JPS6331667A - 生体への移植用物品 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、外科的に生体内に導入するのに好適な生物適
合性物品に関し、そして特に、予想通りに生物適合性お
よび非毒性生成物に分解する生物侵食性物品を指向して
いる。
合性物品に関し、そして特に、予想通りに生物適合性お
よび非毒性生成物に分解する生物侵食性物品を指向して
いる。
本発明の背景
生物侵食性および生物適合性の合成ポリマー組成物は、
最近益々貞要かつ価値が増加してきた。
最近益々貞要かつ価値が増加してきた。
かような組成物の適用の一つは、ヒトおよび動物被検体
のための生体内に外科的に移植できるバイオ物質(bi
omat8rial )または補綴物品である。
のための生体内に外科的に移植できるバイオ物質(bi
omat8rial )または補綴物品である。
従って、かよ5なバイオ物質は、器官の癒合の生長また
は形成または人工器官、生体の失なわれた部分の代りと
して生体組織内に導入される人工的装置とし生体部位に
挿入される移植、実体的な徨目として役立つ物品であジ
、血管移植、生分解性縫合およびベレット、および骨板
などのよ5な整形外科的器具のような物品の例を挙げる
ことができる。移植性または補綴的物品が実際に有用で
あるためには、これは特定の特徴および性質を有する合
成ポリマー物質から成っていなければならない:第一に
、&!77〜組成物は適当な哨乳類細胞の生長が可能か
つ促進させる表面を持つべきである:すなわち被験体の
生体内に導入後にそのマトリックス上または所望ならば
マトリックス内に細胞が生長し維持されなければならな
い。移植物質用としての目的のための一つの目標は、生
体2徂織中に存在するのと同じような非血栓形成性表面
を維持することである。かような皮下細胞表面に始まジ
、かつ持続する破損は、血管の閉鎖のような血栓症事象
を起こし、最終的には移植された、または補綴物品を破
損させる。第二に1 合成組成物は特定の用途によって
変化する予め選定さt′した最小時間に亘って十分な弾
性蛋びに引張強さを有するべきである。第三に、合成組
成物は、生体内で非免疫性、生物適合性、生物分解性で
あり、それ自体が非炎症性、非毒性および非抗原性であ
る分解生成物を生成するものでなければならない。最後
に、理想的な物質は、予想期間内に分解し、重複組織部
位への導入〈好適であジ、それによって外科的に除去す
る必要がないものでなければならない。
は形成または人工器官、生体の失なわれた部分の代りと
して生体組織内に導入される人工的装置とし生体部位に
挿入される移植、実体的な徨目として役立つ物品であジ
、血管移植、生分解性縫合およびベレット、および骨板
などのよ5な整形外科的器具のような物品の例を挙げる
ことができる。移植性または補綴的物品が実際に有用で
あるためには、これは特定の特徴および性質を有する合
成ポリマー物質から成っていなければならない:第一に
、&!77〜組成物は適当な哨乳類細胞の生長が可能か
つ促進させる表面を持つべきである:すなわち被験体の
生体内に導入後にそのマトリックス上または所望ならば
マトリックス内に細胞が生長し維持されなければならな
い。移植物質用としての目的のための一つの目標は、生
体2徂織中に存在するのと同じような非血栓形成性表面
を維持することである。かような皮下細胞表面に始まジ
、かつ持続する破損は、血管の閉鎖のような血栓症事象
を起こし、最終的には移植された、または補綴物品を破
損させる。第二に1 合成組成物は特定の用途によって
変化する予め選定さt′した最小時間に亘って十分な弾
性蛋びに引張強さを有するべきである。第三に、合成組
成物は、生体内で非免疫性、生物適合性、生物分解性で
あり、それ自体が非炎症性、非毒性および非抗原性であ
る分解生成物を生成するものでなければならない。最後
に、理想的な物質は、予想期間内に分解し、重複組織部
位への導入〈好適であジ、それによって外科的に除去す
る必要がないものでなければならない。
連続した研究努力にも拘らず、これら所望の特質のすべ
てを備えている合成ポリマーバイオ物質の部類はまだ開
発されていない。例えば合成移植用物質に関する大部分
の研究は、ダクロン(Dacron)のような組成物を
使用している〔グラハム(Graham )等、Arc
h、 Surg、 115 : 929〜935(19
80);”−リング(Herring )等、Ann、
Surg−190: 84〜90 (1979) )
。
てを備えている合成ポリマーバイオ物質の部類はまだ開
発されていない。例えば合成移植用物質に関する大部分
の研究は、ダクロン(Dacron)のような組成物を
使用している〔グラハム(Graham )等、Arc
h、 Surg、 115 : 929〜935(19
80);”−リング(Herring )等、Ann、
Surg−190: 84〜90 (1979) )
。
しかし、これらの物質は非血栓性表面を維持するため忙
必要な所望の内皮細胞動脈内膜を発胃させない、その結
果として血管の閉塞および体内の器官への血球の補給が
減少する血栓症がしばしば起こる。同様にボリガラクチ
ンメッシュ(mesh )も必要な表面侵食特性を備え
ておらず、従って、分解時間?予想することができない
〔ボワールド(Bowald )等、サージエリ−(S
urgary) 86 ニア22〜729 (1979
))。ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクト
ン、および各種C′)ポリアミドのような現在公知の生
物分解性ポリマーも、すべて、全期間纜亘って浸透性お
よび機械的強度の表示しうる程度の減少を伴い不規則、
かつ予想できないように分解する〔ヘラ−(H8118
r)クチイブ マチアリアルJ (Controlls
d Rsbsassof Bioactivs mat
8rial )中における1゛生物侵食性ポリマーから
の医薬品送出制御の理論および実際J (Th5ory
and Practic8of Control D
rugDslivsry from Bioarodi
bls po17In8rs )、アール。
必要な所望の内皮細胞動脈内膜を発胃させない、その結
果として血管の閉塞および体内の器官への血球の補給が
減少する血栓症がしばしば起こる。同様にボリガラクチ
ンメッシュ(mesh )も必要な表面侵食特性を備え
ておらず、従って、分解時間?予想することができない
〔ボワールド(Bowald )等、サージエリ−(S
urgary) 86 ニア22〜729 (1979
))。ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクト
ン、および各種C′)ポリアミドのような現在公知の生
物分解性ポリマーも、すべて、全期間纜亘って浸透性お
よび機械的強度の表示しうる程度の減少を伴い不規則、
かつ予想できないように分解する〔ヘラ−(H8118
r)クチイブ マチアリアルJ (Controlls
d Rsbsassof Bioactivs mat
8rial )中における1゛生物侵食性ポリマーから
の医薬品送出制御の理論および実際J (Th5ory
and Practic8of Control D
rugDslivsry from Bioarodi
bls po17In8rs )、アール。
ダブリューベー力−(R,W、 Baker )編集者
、アカデミツクブレス社、ニューヨーク、1980年1
〜17頁:ピット(Pirt)等、バイオマテリアルス
(Biomatsrials ) 2 : 215〜2
20(1981年);チュー・シー・シー・(Chu。
、アカデミツクブレス社、ニューヨーク、1980年1
〜17頁:ピット(Pirt)等、バイオマテリアルス
(Biomatsrials ) 2 : 215〜2
20(1981年);チュー・シー・シー・(Chu。
〜1734(1981年)〕。従って、現在知られてい
る限ジでは、生体内での人工器官または移植のための物
品として使用するのに望ましいすべての性質および%徴
を提供する合成ポリマー組成物はない。
る限ジでは、生体内での人工器官または移植のための物
品として使用するのに望ましいすべての性質および%徴
を提供する合成ポリマー組成物はない。
予め選定された寸法、形状に製作された生物コX合性、
疎水性ポリ無水物マトリックスから成る物品であり、生
体内に導入された後予想通pに非拗性残留物に分解され
る、人工器官兼びに移植用として有用な生物侵食性物品
およびその製造方法が提供される。この物品を移植およ
び人工器官として使用する方法は、特定の形状の物品を
被験体の生体内の予め決められた部位に導入する工程か
ら成る。
疎水性ポリ無水物マトリックスから成る物品であり、生
体内に導入された後予想通pに非拗性残留物に分解され
る、人工器官兼びに移植用として有用な生物侵食性物品
およびその製造方法が提供される。この物品を移植およ
び人工器官として使用する方法は、特定の形状の物品を
被験体の生体内の予め決められた部位に導入する工程か
ら成る。
添付の図面とを関連させて見ると、本発明をさらに完全
に、かつ容易に理解できる。
に、かつ容易に理解できる。
111i1、ポリ〔ビス(p−カルボキシフェノキシ)
プロパン無水物〕マトリックスおよびそのセバシン酸コ
ポリマーマトリックスの67℃での分解速度を示すグラ
フである: 第2図は、加圧成形されたポリ〔ビス(p−カルボキシ
フェノキシ)プロパン無水物〕の7.4〜10.0の異
なる…水準での分解速度を示すグラフである; 第6図は、ウサギに角膜移植した導入1週間後の本発明
の生体内での生物適合性を示す一組の2枚の写真である
。
プロパン無水物〕マトリックスおよびそのセバシン酸コ
ポリマーマトリックスの67℃での分解速度を示すグラ
フである: 第2図は、加圧成形されたポリ〔ビス(p−カルボキシ
フェノキシ)プロパン無水物〕の7.4〜10.0の異
なる…水準での分解速度を示すグラフである; 第6図は、ウサギに角膜移植した導入1週間後の本発明
の生体内での生物適合性を示す一組の2枚の写真である
。
第4図は第6図のウサギの角膜の横断面の拡大図である
。
。
第5図は、本発明の皮下移植の6個月後のラットの皮清
組城の横断面の拡大写真である。
組城の横断面の拡大写真である。
第6図は生体内で培養された固定されたポリマー−細胞
複合体の拡大写真である。
複合体の拡大写真である。
本発明には、移植または人工器官として有用な物品およ
びそれらの製造並びに使用が含まれる。
びそれらの製造並びに使用が含まれる。
これらの物品は、一般式:
(式中、Rは疎水性有機基であり、nは1よシ大きい)
を有する合成ポリ無水物組成物の生物適合性、生物侵食
性、疎水性部類から成る。この部類のポリマー組成物は
、予め選定された寸法および形状に形成できる。特定の
用途の如何に拘らず、これらの組成物は、生体内に導入
された後、予想される期間内に非毒性、非炎症性、非免
疫性残留物に分解する。
を有する合成ポリ無水物組成物の生物適合性、生物侵食
性、疎水性部類から成る。この部類のポリマー組成物は
、予め選定された寸法および形状に形成できる。特定の
用途の如何に拘らず、これらの組成物は、生体内に導入
された後、予想される期間内に非毒性、非炎症性、非免
疫性残留物に分解する。
前記の一般式内のR基の好ましい態様は下記の第1表に
示すが、これに限定または拘束はされない。
示すが、これに限定または拘束はされない。
R基
fa) −(CH2)2− (式中X≧2およ
び〉16である)(式中16>x〉2である) (式中X≧1であるン (式中x ) 1およびy>1である)(式中R′およ
びR“は有機基である)。
び〉16である)(式中16>x〉2である) (式中X≧1であるン (式中x ) 1およびy>1である)(式中R′およ
びR“は有機基である)。
ポリ無水物の全部類は、蟲業界において現在公知の重合
の別法を使用して合成できる:塊状重合〔コニツクス、
ニー 、 (Conix、 A、) Macro Sg
nth。
の別法を使用して合成できる:塊状重合〔コニツクス、
ニー 、 (Conix、 A、) Macro Sg
nth。
2 :9598(1966年)〕;溶液重合〔ヨダ(Y
oda )等: Bull、 Chem、 Soc、
Japan 32 :1120〜1129(1959年
):および界面重合〔マツダ(Matsuda )等、
日本国特許第10.944号(1962年)〕。これら
の任意の方法を使用して広範囲の機械的、化学的および
侵食性を有する各種の異なる合成ポリマーが得られ;そ
の性質および特徴の相異は、反応温度、反応体濃度、溶
剤の種類および反応時間のパラメーターを変えること罠
よって制御される。上記の一般式内の只のすべての潜在
的態様蛋びに第1表忙挙げた実体および本明細簀の実施
例に示した特定の態様についても上記のことがあてはま
る。
oda )等: Bull、 Chem、 Soc、
Japan 32 :1120〜1129(1959年
):および界面重合〔マツダ(Matsuda )等、
日本国特許第10.944号(1962年)〕。これら
の任意の方法を使用して広範囲の機械的、化学的および
侵食性を有する各種の異なる合成ポリマーが得られ;そ
の性質および特徴の相異は、反応温度、反応体濃度、溶
剤の種類および反応時間のパラメーターを変えること罠
よって制御される。上記の一般式内の只のすべての潜在
的態様蛋びに第1表忙挙げた実体および本明細簀の実施
例に示した特定の態様についても上記のことがあてはま
る。
人工器具または移植体として有用なすべての物品は、次
のように説明することができる共通の品質を有する合成
ポリ無水物ポリマー組成物である:1、各物品は、被験
体の生体内に導入されたとき、予想しうる分解速度を示
す。正確な組成、寸法および形状に関係なく、これらの
物品は、マトリックスの中心には同等影響を及ぼすこと
なくそれらの外部表面だけが侵食される。表面が漸進的
に侵食が続行されるに伴い、その物品は次第に5すぐ、
かつ小さくなジ、結局組織から完全に消失する。
のように説明することができる共通の品質を有する合成
ポリ無水物ポリマー組成物である:1、各物品は、被験
体の生体内に導入されたとき、予想しうる分解速度を示
す。正確な組成、寸法および形状に関係なく、これらの
物品は、マトリックスの中心には同等影響を及ぼすこと
なくそれらの外部表面だけが侵食される。表面が漸進的
に侵食が続行されるに伴い、その物品は次第に5すぐ、
かつ小さくなジ、結局組織から完全に消失する。
分解の予想時間は、全体(または均質)侵食よジむしろ
表面(または不均質)侵食によって侵食されるバイオ物
貧の結果である。表面侵食は組成物の外部表面にのみ生
ずる分解であり、該組成物が時間の経過と共にうすぐさ
れる分解である。従って、特定の組成物の慎重な選択お
よび物品の物理的寸法の調節によって、使用者は完全分
解に要する予想時間を予め選定することができる。
表面(または不均質)侵食によって侵食されるバイオ物
貧の結果である。表面侵食は組成物の外部表面にのみ生
ずる分解であり、該組成物が時間の経過と共にうすぐさ
れる分解である。従って、特定の組成物の慎重な選択お
よび物品の物理的寸法の調節によって、使用者は完全分
解に要する予想時間を予め選定することができる。
U、 ポリ無水物ポリマー組成物の部類のすべての実体
の分解速度は、全体として予想できるのみならず、ポリ
マーの疎水性を変化させることによって制御することが
できる。予想しつる分解の機構には、ポリ無水物ポリマ
ーが疎水性でちゃ、それによって、如何なる程度におい
てもマトリックスの内部に水が入ることを防止すること
が必要である。このためKは一般式中の1種の七ツマ−
(R基)を他の基と置換するか2個のモノマー単位を;
ポリマーとして組合せ、該コポリマーを組成物中の機能
的R基として使用するかのいずれかの方法によって達成
できる。この例は、モノマーポリ(カルボキシフェノキ
シ)fロパン単独およびコポリマーとしてのセバシン酸
との組合せの使用および特性を挙げることができる。こ
れら組成物の各々は個々の疎水的特性を含有するが、こ
れらのポリ無水物ポリマー組成物の各々は、被験体に導
入された後、被験体の組織または任意の生体流体のいず
れかと反応し、または加水分解されるそのモノマー(ま
たはコポリマー)R単位間に水に不安定な結合を含有す
る。
の分解速度は、全体として予想できるのみならず、ポリ
マーの疎水性を変化させることによって制御することが
できる。予想しつる分解の機構には、ポリ無水物ポリマ
ーが疎水性でちゃ、それによって、如何なる程度におい
てもマトリックスの内部に水が入ることを防止すること
が必要である。このためKは一般式中の1種の七ツマ−
(R基)を他の基と置換するか2個のモノマー単位を;
ポリマーとして組合せ、該コポリマーを組成物中の機能
的R基として使用するかのいずれかの方法によって達成
できる。この例は、モノマーポリ(カルボキシフェノキ
シ)fロパン単独およびコポリマーとしてのセバシン酸
との組合せの使用および特性を挙げることができる。こ
れら組成物の各々は個々の疎水的特性を含有するが、こ
れらのポリ無水物ポリマー組成物の各々は、被験体に導
入された後、被験体の組織または任意の生体流体のいず
れかと反応し、または加水分解されるそのモノマー(ま
たはコポリマー)R単位間に水に不安定な結合を含有す
る。
ill、 ポリ無水物ポリマーの全般的部類内の各何
個のポリマー組成物の分解速度は、予想することができ
、かつ、単一一では一定であり、そして−の小さい変化
でも異なる明瞭な分解速度を示す。
個のポリマー組成物の分解速度は、予想することができ
、かつ、単一一では一定であり、そして−の小さい変化
でも異なる明瞭な分解速度を示す。
このことによって被験体の各種の組織部位に導入すべき
物品が可能になジ、このことによって、異なるしかも特
定の用途に合致した広範囲の物品および装置を特定の要
求、寸法および形状に合致するように構成し、形状にす
ることができ、それらの各々が個々のしかも異なる、予
想しうる分解時間を有するものが得られる点で特に価1
直がある。
物品が可能になジ、このことによって、異なるしかも特
定の用途に合致した広範囲の物品および装置を特定の要
求、寸法および形状に合致するように構成し、形状にす
ることができ、それらの各々が個々のしかも異なる、予
想しうる分解時間を有するものが得られる点で特に価1
直がある。
Iv、 ポリ無水物ポリマーの全部類は、生物適合性
、かつ生物侵食性である。被験体の生体内へ導入すべき
移植体または人工器具としてのそれらの機能に鑑みて、
これらの組成物が非炎症性、非毒性および非免疫性であ
う、凡ゆる観点から被験体組織および生体流体と生物適
合性であることが絶対的に要求される。
、かつ生物侵食性である。被験体の生体内へ導入すべき
移植体または人工器具としてのそれらの機能に鑑みて、
これらの組成物が非炎症性、非毒性および非免疫性であ
う、凡ゆる観点から被験体組織および生体流体と生物適
合性であることが絶対的に要求される。
■、ポリ無水物ポリマーから形成された移植可能な物品
および人工器官は、如何なる程度においても生体細胞ま
たは組織に測定できるほどの影響を及ぼしてはならない
。各種のポリ無水物組成物は、細胞の生長を抑制または
影qIを及ぼすことなく大導管皮内細胞および(または
)平滑筋細胞と組合せることができる。試験管内研究に
よって、内皮または筋肉細胞は、2週間の試験期間を通
じて、非重複、接触を制御された生体細胞の単一層を維
持することを示す。その後に行ったこれらの培養試料の
組織学的研究で、ポリマーマトリックスの外部表面上に
生体内の動脈内膜内皮単一層に酷似しているうすい内皮
単一層が発見された。
および人工器官は、如何なる程度においても生体細胞ま
たは組織に測定できるほどの影響を及ぼしてはならない
。各種のポリ無水物組成物は、細胞の生長を抑制または
影qIを及ぼすことなく大導管皮内細胞および(または
)平滑筋細胞と組合せることができる。試験管内研究に
よって、内皮または筋肉細胞は、2週間の試験期間を通
じて、非重複、接触を制御された生体細胞の単一層を維
持することを示す。その後に行ったこれらの培養試料の
組織学的研究で、ポリマーマトリックスの外部表面上に
生体内の動脈内膜内皮単一層に酷似しているうすい内皮
単一層が発見された。
vl、 本発明から成る物品は、それ自体が生物適合
性かつ非毒性である残留物または実体に分解(侵食)さ
れた。使用された特定のポリ無水物配合物に関係なく、
少しも炎症を起こすことなくウサギの角膜中に移植され
た物品の各々の実施例で実証されるように、かような角
膜m織に少なぐとも多少の炎症を示す現在公知の組成物
(ポリ乳酸マトリックス)とは非常に大きい相異である
。さらにポリ無水物組成物から成る物品は、かような物
品のラットの皮下移植を含む研究において説明するよう
に明らかに生物適合性である。数週間の生体m城内での
存在にも拘らず、移植に隣接する組織中には炎症性細胞
浸潤(多型核白血球、大食細胞およびリンパ球)は見ら
れなかった。同様に重要なことは、この物品は予想通り
に分解する力\分解生成物は明らかに非変異誘発素性、
非細胞毒性および非胚子奇形発生性である。
性かつ非毒性である残留物または実体に分解(侵食)さ
れた。使用された特定のポリ無水物配合物に関係なく、
少しも炎症を起こすことなくウサギの角膜中に移植され
た物品の各々の実施例で実証されるように、かような角
膜m織に少なぐとも多少の炎症を示す現在公知の組成物
(ポリ乳酸マトリックス)とは非常に大きい相異である
。さらにポリ無水物組成物から成る物品は、かような物
品のラットの皮下移植を含む研究において説明するよう
に明らかに生物適合性である。数週間の生体m城内での
存在にも拘らず、移植に隣接する組織中には炎症性細胞
浸潤(多型核白血球、大食細胞およびリンパ球)は見ら
れなかった。同様に重要なことは、この物品は予想通り
に分解する力\分解生成物は明らかに非変異誘発素性、
非細胞毒性および非胚子奇形発生性である。
これらの性質および特徴差びに機械的および化学的特質
は、かような物品が移植体および人工器官として非常に
好適であることを証明し、かつ特徴づけていることが認
識できるであろう。次に示す実施例は、全部類を全体と
して代表している上記の特徴の1種またはそれ以上を説
明するに過ぎない。
は、かような物品が移植体および人工器官として非常に
好適であることを証明し、かつ特徴づけていることが認
識できるであろう。次に示す実施例は、全部類を全体と
して代表している上記の特徴の1種またはそれ以上を説
明するに過ぎない。
実施例1
製造および試験した物品は、ポリ〔ビス(p−カルボキ
シフェノキシ)プロパン無水物〕(本明細書で以後「P
CPP Jで示す)およびそれとセバシン酸とのコポリ
マー(以後「PPCP−3A Jで示す)から形成した
。これらのポリ〔ビス(p−カルざキシフェノキシ)ア
ルカン無水物〕は、;ニツクス(Con1x )(Ma
cro 鉦■巨、2 : 95−98(196,5年)
〕の方法による溶融N縮合によって合成された。要約す
ると、ジカルボン酸モノマー(またはコポリマー)を無
水酢酸中で全還流させることKよって混合無水物に転化
させた。精製が困難な非常に不溶性プレポリマーが生成
される過度の反応を避ける注意が必要であり、60分間
で十分であると思われる。単離されたプレポリマーは、
無水酢酸とジメチルホルムアミh9との5D: 50
(v/v)混合溶剤中でさらに再結晶させた。
シフェノキシ)プロパン無水物〕(本明細書で以後「P
CPP Jで示す)およびそれとセバシン酸とのコポリ
マー(以後「PPCP−3A Jで示す)から形成した
。これらのポリ〔ビス(p−カルざキシフェノキシ)ア
ルカン無水物〕は、;ニツクス(Con1x )(Ma
cro 鉦■巨、2 : 95−98(196,5年)
〕の方法による溶融N縮合によって合成された。要約す
ると、ジカルボン酸モノマー(またはコポリマー)を無
水酢酸中で全還流させることKよって混合無水物に転化
させた。精製が困難な非常に不溶性プレポリマーが生成
される過度の反応を避ける注意が必要であり、60分間
で十分であると思われる。単離されたプレポリマーは、
無水酢酸とジメチルホルムアミh9との5D: 50
(v/v)混合溶剤中でさらに再結晶させた。
合理的収率(30%)を得るために時々数週間の再結晶
化期間を要した。次いで、プレポリマーを窒素吹込下真
空で溶融重縮合を行った。プレポリマーは、モノマー:
無水酢酸の異なる比で反応させることによって製造した
。個々KIJ造したプレポリマーの混合物を重縮合させ
ることKよって;ポリマーを得ることも行った。最終組
成物の調節および生成物の純度の点からは、後者の方法
がすぐれていることが見出されたが、無水セバシン酸ル
ボリマーの単離が困難なため、前者の方法の方がはるか
に便利のようである。使用した方法の如何に拘らず、組
成物を70℃で一晩IMNaOH中で分解後に、コポリ
マーの組成を紫外線分光測定およびif分析によって測
定した。
化期間を要した。次いで、プレポリマーを窒素吹込下真
空で溶融重縮合を行った。プレポリマーは、モノマー:
無水酢酸の異なる比で反応させることによって製造した
。個々KIJ造したプレポリマーの混合物を重縮合させ
ることKよって;ポリマーを得ることも行った。最終組
成物の調節および生成物の純度の点からは、後者の方法
がすぐれていることが見出されたが、無水セバシン酸ル
ボリマーの単離が困難なため、前者の方法の方がはるか
に便利のようである。使用した方法の如何に拘らず、組
成物を70℃で一晩IMNaOH中で分解後に、コポリ
マーの組成を紫外線分光測定およびif分析によって測
定した。
得られたポリマーをソックスレーE抽出器中で数時間無
水エーテルで抽出することによって精製し、塩化カルシ
ウム上のデシケータ−中に貯えた。
水エーテルで抽出することによって精製し、塩化カルシ
ウム上のデシケータ−中に貯えた。
結晶性固体として得られた精製ポリマーを、次いで、ミ
クロミルグラインダー(Micro MillGrin
der )中で粉砕し、90〜150ミクロン(以後「
刺」で示す)の範囲の粒度に篩った。次いで、ポリマー
粒子をカルバ−テストシリンダーアウトフィツト(Ca
rver Te5t Cylindsr 0utfit
)を使用し、ポリマーのガラス転位温度T()より5℃
高い温度で50 KPSIで10分間加圧して円形ディ
スクにした。60°Cよジ低いガラス転位温度を有する
これらのポリマー組成物は、室温で成形した。円形ディ
スクの寸法は、直径14ミリメーター(以後rmmJ)
厚さ0.9〜1.1趨そして重量140〜160ミリグ
ラム(以後「〜」)であった。
クロミルグラインダー(Micro MillGrin
der )中で粉砕し、90〜150ミクロン(以後「
刺」で示す)の範囲の粒度に篩った。次いで、ポリマー
粒子をカルバ−テストシリンダーアウトフィツト(Ca
rver Te5t Cylindsr 0utfit
)を使用し、ポリマーのガラス転位温度T()より5℃
高い温度で50 KPSIで10分間加圧して円形ディ
スクにした。60°Cよジ低いガラス転位温度を有する
これらのポリマー組成物は、室温で成形した。円形ディ
スクの寸法は、直径14ミリメーター(以後rmmJ)
厚さ0.9〜1.1趨そして重量140〜160ミリグ
ラム(以後「〜」)であった。
かような合成ポリ無水物の分解特性は、PCPP;85
:15比のPCPPとPCPP−8A ; 85 :
15比のPCPP−8A ; 45 : 55比のPC
PP−8A ;および21 : 79比のPC’PP−
8Aから成る疎水性ディスクによって証明される。これ
らの各組成物から成る円形ディスクを0.1M燐酸塩緩
衝液中にpH7−4,67°Cで14週間まで置いた。
:15比のPCPPとPCPP−8A ; 85 :
15比のPCPP−8A ; 45 : 55比のPC
PP−8A ;および21 : 79比のPC’PP−
8Aから成る疎水性ディスクによって証明される。これ
らの各組成物から成る円形ディスクを0.1M燐酸塩緩
衝液中にpH7−4,67°Cで14週間まで置いた。
この結果を、パーキン−エルマー (Perkin−E
lmsr )UVスペクトロホトメーターモデル553
を使用し、侵食速度を周期的に変更した緩衝溶液の25
0ナノメーター(以後rf1mJ)での紫外線吸光度を
測定することによって追跡した分解線図を第1図に示し
た。容易に分かるよ5に、比較的疎水性の大きいポリマ
ー、PCPPおよびPCPP−8A (85: 15
)は、数個月に亘って一定の侵食速度を示した。さらに
、ポリマー組成物中のセバシン酸含量が増加するに伴い
、ポリマーはさらに観水注になり、侵食速度の増加を示
すOポリマー中のセバシン酸含量が80%に通ずると組
成物の侵食速度は実際に80口倍に増加する。さらKf
i水性のコポリマー組成物である判明した。
lmsr )UVスペクトロホトメーターモデル553
を使用し、侵食速度を周期的に変更した緩衝溶液の25
0ナノメーター(以後rf1mJ)での紫外線吸光度を
測定することによって追跡した分解線図を第1図に示し
た。容易に分かるよ5に、比較的疎水性の大きいポリマ
ー、PCPPおよびPCPP−8A (85: 15
)は、数個月に亘って一定の侵食速度を示した。さらに
、ポリマー組成物中のセバシン酸含量が増加するに伴い
、ポリマーはさらに観水注になり、侵食速度の増加を示
すOポリマー中のセバシン酸含量が80%に通ずると組
成物の侵食速度は実際に80口倍に増加する。さらKf
i水性のコポリマー組成物である判明した。
別の研究において、アルカンモノマーの寸法の増加の影
響および同族体ポリ〔ビス(p−カルボキシフェノキシ
)アルカン〕系列における分解速度に及ばずそれの影響
を研死し之。R基土鎖中のメチレン単位の数が増加する
と、ポリマー組成物はさらに疎水性になり、分解速度は
数オーダーも減少することが見出された。特別には、メ
チレン単位が組成物中において1個から6個に増加する
と、分解速度は6オーダーも減少する。第1図のデータ
の外挿によって、PCPPポリマーは約6年間より少し
長い時間で完全に分解することが予想され、従って、ま
た分解のための予想時間は、アルカンの寸法を増加させ
るか減少させるととKよって意のままに数オーダーで増
加または減少させうることが明らかである。
響および同族体ポリ〔ビス(p−カルボキシフェノキシ
)アルカン〕系列における分解速度に及ばずそれの影響
を研死し之。R基土鎖中のメチレン単位の数が増加する
と、ポリマー組成物はさらに疎水性になり、分解速度は
数オーダーも減少することが見出された。特別には、メ
チレン単位が組成物中において1個から6個に増加する
と、分解速度は6オーダーも減少する。第1図のデータ
の外挿によって、PCPPポリマーは約6年間より少し
長い時間で完全に分解することが予想され、従って、ま
た分解のための予想時間は、アルカンの寸法を増加させ
るか減少させるととKよって意のままに数オーダーで増
加または減少させうることが明らかである。
実施例2
7.4〜10.0の範囲の各他の一水準でPCPPの分
解速度を測定した。PCPPは実施例1に記載したよう
に製造、精製および円形ディスクに加圧成形した。各デ
ィスクを特定の…水準に調製された燐酸塩緩−r#液1
0〜50ミリリットル(以後(mlJ )中67℃に保
持した。デスクの侵食を、この場合も650時間の試験
期間ぺ亘って250 QmでUV吸光度を追跡した。こ
の結果を第2図に示すが、−が7.4から10.0に増
加すると分解速度は20倍増加することが示されている
。2週間の全試験期間の間分解速度は安定かつ一定に維
持されたことも注目すべきことである。
解速度を測定した。PCPPは実施例1に記載したよう
に製造、精製および円形ディスクに加圧成形した。各デ
ィスクを特定の…水準に調製された燐酸塩緩−r#液1
0〜50ミリリットル(以後(mlJ )中67℃に保
持した。デスクの侵食を、この場合も650時間の試験
期間ぺ亘って250 QmでUV吸光度を追跡した。こ
の結果を第2図に示すが、−が7.4から10.0に増
加すると分解速度は20倍増加することが示されている
。2週間の全試験期間の間分解速度は安定かつ一定に維
持されたことも注目すべきことである。
実施列6
代表的ポリ無水物ポリマーであるPCPP、 PCPP
−3A(45:55)、以後「PTA」で示すポリ(無
水テレフタル酸、および以後「PTA−3A Jで示す
50:50此のポリ(無水テレフタル酸−セバシン酸)
を使用して生物適合性および毒物学的影響を研究した。
−3A(45:55)、以後「PTA」で示すポリ(無
水テレフタル酸、および以後「PTA−3A Jで示す
50:50此のポリ(無水テレフタル酸−セバシン酸)
を使用して生物適合性および毒物学的影響を研究した。
ポリマーPCPPおよびPCPP−8A(45:55)
は、実施例1に記載の方法によって製造した。PTAお
よびPTA−8A (50: 50 )は、ヨダ(Yo
aa)およびマツダ(Matsuda )(Bull。
は、実施例1に記載の方法によって製造した。PTAお
よびPTA−8A (50: 50 )は、ヨダ(Yo
aa)およびマツダ(Matsuda )(Bull。
Cbem、 Soc、 Japan 62 : 112
0〜1129(1959年);日本国特許第10944
号〕を適用することによって溶液中で製造した。溶液重
合のこの方法は、アシルクロライドとカルボキシル基と
の間の脱水カップリング反応を利用してポリマーを得る
。PTAポリポリマー融点(372°C)訃よびこの温
度での七にノ不安定性(炭化)のため溶融−重縮合法が
不適邑であるためこの重合方法は好廿しい。好ましくは
、0.02モルのテレフタル酸(または0.02モルの
セバシン酸)t−10,04モルのトリエチルアミンの
存在下で400 mlのクロロホルム中に溶解させる。
0〜1129(1959年);日本国特許第10944
号〕を適用することによって溶液中で製造した。溶液重
合のこの方法は、アシルクロライドとカルボキシル基と
の間の脱水カップリング反応を利用してポリマーを得る
。PTAポリポリマー融点(372°C)訃よびこの温
度での七にノ不安定性(炭化)のため溶融−重縮合法が
不適邑であるためこの重合方法は好廿しい。好ましくは
、0.02モルのテレフタル酸(または0.02モルの
セバシン酸)t−10,04モルのトリエチルアミンの
存在下で400 mlのクロロホルム中に溶解させる。
予めベンゼン中に溶解させたテレフタロイルクロライド
(0,02モル)を、はげしいかく押下で滴下漏斗によ
って60分間に添加した。この混合物を、室温で6時間
反応させ、全期間中窒素吹込下で行った。次いでPTA
またはprA−sA(50: 50 )の得られたポリ
マーをソックスレー抽出器中無水エーテルで2〜6時間
抽出することによって精製し、次いでデシケータ−中塩
化カルシウム上に貯えた。
(0,02モル)を、はげしいかく押下で滴下漏斗によ
って60分間に添加した。この混合物を、室温で6時間
反応させ、全期間中窒素吹込下で行った。次いでPTA
またはprA−sA(50: 50 )の得られたポリ
マーをソックスレー抽出器中無水エーテルで2〜6時間
抽出することによって精製し、次いでデシケータ−中塩
化カルシウム上に貯えた。
毒物学的研究用の全試料は、各ポリマーを−7,4の0
.1M燐酸塩緩衝液中に数日間置き、ポリポリマーPC
PP−8A (50二50)のそれぞれの分解生成物の
細胞毒性および突然変異誘発性は、スコペツク(5ko
psc )等、旦二匹よΣ先す2.に工・旦U、S、A
、 75 : 410〜414(1978年)に記載さ
れているように遺伝学的マーカーとして8−アゾグアニ
ン耐性を使用しサルモネラ ティフィムリウム(5al
nnonslla typhimurium )におけ
る前進突然変異検定によって測定した。この突然変異誘
発性検定には、劣性の試験も含まれており、存在する場
合突然変異訪発性を生存細胞1個当シの突然変異体の数
として定量的に表わすことができるOこの方法では、こ
の細菌種に対する毒性の独立した測定値が得られる。P
TA−8A (50: 50)の試料は、唾乳類代謝酵
素の添加の有りおよび無しの両者で1〜/Mで試験した
。この検定の結果は、このポリマーの分解生成物は踊乳
類代謝系の添加の有無ともに非突然変異性であることが
立証された。金側において、誘発された突然変異体分周
は本質的KOであり、自発の背景対照から区別ができな
い。同様に、代謝酵素を添加しないすべての試料では毒
性がなく、そして、代謝系を使用した試料では僅か但し
、有意でない毒性があった。
.1M燐酸塩緩衝液中に数日間置き、ポリポリマーPC
PP−8A (50二50)のそれぞれの分解生成物の
細胞毒性および突然変異誘発性は、スコペツク(5ko
psc )等、旦二匹よΣ先す2.に工・旦U、S、A
、 75 : 410〜414(1978年)に記載さ
れているように遺伝学的マーカーとして8−アゾグアニ
ン耐性を使用しサルモネラ ティフィムリウム(5al
nnonslla typhimurium )におけ
る前進突然変異検定によって測定した。この突然変異誘
発性検定には、劣性の試験も含まれており、存在する場
合突然変異訪発性を生存細胞1個当シの突然変異体の数
として定量的に表わすことができるOこの方法では、こ
の細菌種に対する毒性の独立した測定値が得られる。P
TA−8A (50: 50)の試料は、唾乳類代謝酵
素の添加の有りおよび無しの両者で1〜/Mで試験した
。この検定の結果は、このポリマーの分解生成物は踊乳
類代謝系の添加の有無ともに非突然変異性であることが
立証された。金側において、誘発された突然変異体分周
は本質的KOであり、自発の背景対照から区別ができな
い。同様に、代謝酵素を添加しないすべての試料では毒
性がなく、そして、代謝系を使用した試料では僅か但し
、有意でない毒性があった。
胚子奇形発生性の潜在性は新しく開発された試験管内検
定で測定した、この方法は禁欲させたマウスの卵巣胛瘍
細胞をコンカナバリンA″lr塗被したプラスチック表
面に対する付着効率を測定する方法である〔ブラウン(
Braun )等、Proc、Natl。
定で測定した、この方法は禁欲させたマウスの卵巣胛瘍
細胞をコンカナバリンA″lr塗被したプラスチック表
面に対する付着効率を測定する方法である〔ブラウン(
Braun )等、Proc、Natl。
(1982年)〕。一般にこの検定では、非−奇形生成
因子はl14j瘍細胞がプラスチック表面への付着を抑
11i1J Lない。この付着は酸性…水準に対して敏
感であるから・燐酸塩緩(#液中の各それぞれのポリマ
ーの分解生成物を試験を行う前にNaOHで滴定してp
)17.4にした。分解生成物と腫瘍細胞との反応混合
物を室温で2時間反応させ、そして2時間の培養の間5
0 mM 17)HEPES緩宵剤で細胞サスペンショ
ンを緩衝した。各試料の好ましい濃度は、0.0351
n9/m/であった。奇形生成性試験結果は、35±5
%の付着効率の平均低下を示した。
因子はl14j瘍細胞がプラスチック表面への付着を抑
11i1J Lない。この付着は酸性…水準に対して敏
感であるから・燐酸塩緩(#液中の各それぞれのポリマ
ーの分解生成物を試験を行う前にNaOHで滴定してp
)17.4にした。分解生成物と腫瘍細胞との反応混合
物を室温で2時間反応させ、そして2時間の培養の間5
0 mM 17)HEPES緩宵剤で細胞サスペンショ
ンを緩衝した。各試料の好ましい濃度は、0.0351
n9/m/であった。奇形生成性試験結果は、35±5
%の付着効率の平均低下を示した。
潜在的奇形生成性に対する判断基準は50%より大きい
細胞付着の抑制として与えらnているから、これらポリ
無水物組成物の分解生成物は非奇形生成性と見做される
。
細胞付着の抑制として与えらnているから、これらポリ
無水物組成物の分解生成物は非奇形生成性と見做される
。
ポリマーに対する局在性組織の反応のための生体内試験
をウサギの角膜への移植およびラットの皮下への導入で
測定した。この一連の試験のためにPCPPおよびPT
A−8A (50: 50 )を、liixlwxQ、
5u+の寸法のペレツ)K形成し、ランが267〜27
7(1981年)K記載の方法に従ってウサギの角膜間
質内の角膜内窩に外科的に移植した。ウサギの角膜は、
立体顕微鏡によって週2回、浮腫、細胞浸潤および新血
管新生によって顕われる炎症の敵候を6週間に亘って検
査した。
をウサギの角膜への移植およびラットの皮下への導入で
測定した。この一連の試験のためにPCPPおよびPT
A−8A (50: 50 )を、liixlwxQ、
5u+の寸法のペレツ)K形成し、ランが267〜27
7(1981年)K記載の方法に従ってウサギの角膜間
質内の角膜内窩に外科的に移植した。ウサギの角膜は、
立体顕微鏡によって週2回、浮腫、細胞浸潤および新血
管新生によって顕われる炎症の敵候を6週間に亘って検
査した。
ウサギの角膜内に移植したポリマーペレツ)K対する宿
主の反応を第6a図および第3b図に示す。
主の反応を第6a図および第3b図に示す。
第6a図は移植1週間後の角膜の立体顕微鏡観察である
。第6b図は6週間後にポリマーベレットが完全に分解
された後の同じ角膜を示す。全6週間の移植並びく分解
期間を通じて如何なる時期にも炎症反応またはt!R徴
は観察されなかった:さらに角膜の透明性は維持され、
金側において新しい血管の増殖も不存在であった。さら
に6週間の試験期間後に、各角膜を外科的に取出し、立
体顕微鏡のデータの正確性を確uMびに立証するために
組織学的切片を行った。ウサギの角膜の代表的横断面を
第4図に示す、同図は上皮細胞/dEP、角膜間實ST
、および内皮細胞層ENが高倍率写真で示されている。
。第6b図は6週間後にポリマーベレットが完全に分解
された後の同じ角膜を示す。全6週間の移植並びく分解
期間を通じて如何なる時期にも炎症反応またはt!R徴
は観察されなかった:さらに角膜の透明性は維持され、
金側において新しい血管の増殖も不存在であった。さら
に6週間の試験期間後に、各角膜を外科的に取出し、立
体顕微鏡のデータの正確性を確uMびに立証するために
組織学的切片を行った。ウサギの角膜の代表的横断面を
第4図に示す、同図は上皮細胞/dEP、角膜間實ST
、および内皮細胞層ENが高倍率写真で示されている。
写真で明らかなように角膜全体を通じて炎症は不存在で
あり、この組織は凡ゆる点から正常と思われる。
あり、この組織は凡ゆる点から正常と思われる。
生体内組織反応を、ブラウン(Brown)等、J。
年)に記載の方法に従って、スプラウグーダウリ−(S
prauga−Daw18y )ラットの腹部内にPC
PPペレットを皮下移植することによ′つて測定した。
prauga−Daw18y )ラットの腹部内にPC
PPペレットを皮下移植することによ′つて測定した。
ラット中へのポリマーペレットの外科的導入後に、動物
は特別に注意することなく6箇月間正常に維持された。
は特別に注意することなく6箇月間正常に維持された。
次いで、ラットを犠牲にし、移植部位を取囲む腹部組織
の組織学的切片を作り、検討した。この結果を第5aお
よび5b図に示す。第5a図は骨格筋および道管が示さ
れてい腹筋壁の横断面の拡大横断面図であり:第5b図
は倍率を上げた同一組織である。各側から明らかなよう
に、移植部位に隣接する組織内には炎症細胞浸潤はない
、すなわち、多形核白血球、大食細胞およびリンパ球の
出現はないことは明らη・である。同、ffl K肉眼
による死後検査でも移植部位に何等かの異常も見られな
かった。
の組織学的切片を作り、検討した。この結果を第5aお
よび5b図に示す。第5a図は骨格筋および道管が示さ
れてい腹筋壁の横断面の拡大横断面図であり:第5b図
は倍率を上げた同一組織である。各側から明らかなよう
に、移植部位に隣接する組織内には炎症細胞浸潤はない
、すなわち、多形核白血球、大食細胞およびリンパ球の
出現はないことは明らη・である。同、ffl K肉眼
による死後検査でも移植部位に何等かの異常も見られな
かった。
実施例4
ポリ無水物ポリマー組成物全般の生物適合性および非毒
性を証明するために1前記の方法で製造したPCPP−
8A (45: 55 )、PTA−8A (50:5
0)およびPTAを使用して追加の試験管内組織培養研
究を行った。この組織培養では内皮細胞および平滑筋細
胞が培養内のこれらポリマー表面上に生長し、かつ維持
されることを期待した。内皮細胞は、ヤツフエ(Jaf
fs )等、工、 C11n、 工nvest。
性を証明するために1前記の方法で製造したPCPP−
8A (45: 55 )、PTA−8A (50:5
0)およびPTAを使用して追加の試験管内組織培養研
究を行った。この組織培養では内皮細胞および平滑筋細
胞が培養内のこれらポリマー表面上に生長し、かつ維持
されることを期待した。内皮細胞は、ヤツフエ(Jaf
fs )等、工、 C11n、 工nvest。
52:2745〜2756(1973年)に記載されて
いる方法によって牛の大動脈からコラーデナーセ″消化
によって単離し、試験管内で培養した。
いる方法によって牛の大動脈からコラーデナーセ″消化
によって単離し、試験管内で培養した。
これらの内皮細胞の同定は、第■因子抗原の存在の染色
によって確認した〔ヤツフエ(Jaffs)等、J、C
11n、 Invest、 52 : 2757〜27
64(1973年)〕。平滑筋細胞は、ロス、アール(
Ross 、 R,) J、姐巨・肛吐・i旦:172
〜1B6(1971年)の方法に従って、子犬動脈内側
m峨の外部移植によって得た。合流させると各細胞型は
、特徴ある「丘と谷」形態に生長した。
によって確認した〔ヤツフエ(Jaffs)等、J、C
11n、 Invest、 52 : 2757〜27
64(1973年)〕。平滑筋細胞は、ロス、アール(
Ross 、 R,) J、姐巨・肛吐・i旦:172
〜1B6(1971年)の方法に従って、子犬動脈内側
m峨の外部移植によって得た。合流させると各細胞型は
、特徴ある「丘と谷」形態に生長した。
予め4〜15回培養を経た約1.[] X 10’/(
至)7の細胞を、0.25滴の培養基中のポリマーの円
形片(約i 、5 cIn”x l vrmの寸法を有
する)上で直接平板培養し、室温で1時間反応させた。
至)7の細胞を、0.25滴の培養基中のポリマーの円
形片(約i 、5 cIn”x l vrmの寸法を有
する)上で直接平板培養し、室温で1時間反応させた。
ポリマーディスクを、次いで70Q朋容器中70%の分
生血清を含有するダルベシオの変性イーグル培地(Du
lbaccio’s Modified Eagle’
s medium ) i 5 mlを潅注した。酸性
のポリマー分解生成物の蓄積を避けるために培養基は毎
日取り代えた。室温で2週間培養後、ポリマーディスク
および付着している細胞を燐酸塩緩衝の塩水、p)17
.2ですすぎ洗h11%の緩膏され之グルタルアルデヒ
ド溶液で1時間固定した。
生血清を含有するダルベシオの変性イーグル培地(Du
lbaccio’s Modified Eagle’
s medium ) i 5 mlを潅注した。酸性
のポリマー分解生成物の蓄積を避けるために培養基は毎
日取り代えた。室温で2週間培養後、ポリマーディスク
および付着している細胞を燐酸塩緩衝の塩水、p)17
.2ですすぎ洗h11%の緩膏され之グルタルアルデヒ
ド溶液で1時間固定した。
培養された細胞およびポリマーの観察によって次のこと
が明らかになった:子犬腸内皮細胞はポリマー表面上お
よび培養基とポリマーの分解生成物の両者を含有するペ
トリ皿中の両者において正常に生長した。両側において
細胞は、内皮細胞の典型である単一層形状の多角形細胞
の正常の形態を示した。これらの細胞に及ぼす何等の毒
性の影響も見られなかった。同様に、平滑筋細胞もポリ
マー表面および分解生成物の存在下でも正常に生育した
。これらの平滑筋細胞を、典型的な細胞形態を基礎にし
て異常性またはそれらの増殖に対するそれらの能力の阻
止も検量した。有害な影響は不存在であった、そして試
験した全試料で生長は正常であった。
が明らかになった:子犬腸内皮細胞はポリマー表面上お
よび培養基とポリマーの分解生成物の両者を含有するペ
トリ皿中の両者において正常に生長した。両側において
細胞は、内皮細胞の典型である単一層形状の多角形細胞
の正常の形態を示した。これらの細胞に及ぼす何等の毒
性の影響も見られなかった。同様に、平滑筋細胞もポリ
マー表面および分解生成物の存在下でも正常に生育した
。これらの平滑筋細胞を、典型的な細胞形態を基礎にし
て異常性またはそれらの増殖に対するそれらの能力の阻
止も検量した。有害な影響は不存在であった、そして試
験した全試料で生長は正常であった。
さらに、内皮細胞および平滑筋細胞の両者は、ポリスチ
レン組織培養プラスチックおよびポリ無水物ポリマー物
質を使用する対照試料中においてほぼ同じ倍率で生長か
つ再生されることが見出された。内皮細胞が2倍になる
時間は、ポリスチレンプラスチック中とポリ無水物ポリ
マー中とではそれぞれ16土2.5時間および1st3
時間であった、同様に平滑筋細胞では、ポリスチレンプ
ラスチック中、およびポリ無水物ポリマー中では、それ
ぞれ8−tl、5時間および8±2.0時間であった。
レン組織培養プラスチックおよびポリ無水物ポリマー物
質を使用する対照試料中においてほぼ同じ倍率で生長か
つ再生されることが見出された。内皮細胞が2倍になる
時間は、ポリスチレンプラスチック中とポリ無水物ポリ
マー中とではそれぞれ16土2.5時間および1st3
時間であった、同様に平滑筋細胞では、ポリスチレンプ
ラスチック中、およびポリ無水物ポリマー中では、それ
ぞれ8−tl、5時間および8±2.0時間であった。
両種の細胞のポリ無水物ポリマーに対する付着の肉眼観
察は、ポリマーが不透明なため必ずしも小川能ではない
が困難であった。この理由のため、組城字的切片を調製
し、染色して各型Q祐1胞の正常の外観および生長を確
認した。固定したポリ無水物ポリマーー複合体の慣断面
全第6aおよび6b図に示すがこれらから、生体内の血
管の動脈内膜層のような内皮細胞に似た特徴および外観
の平らな単一層としての生長している内皮細胞の存在が
児える。拡大細胞または空胞もなく、そして細胞生長が
ポリ無水物試験試料およびそれらの分解生成物によって
圧縮−抑制されているとしたら見られるであろう正常生
長状、嘘を逸した状態もなかった。
察は、ポリマーが不透明なため必ずしも小川能ではない
が困難であった。この理由のため、組城字的切片を調製
し、染色して各型Q祐1胞の正常の外観および生長を確
認した。固定したポリ無水物ポリマーー複合体の慣断面
全第6aおよび6b図に示すがこれらから、生体内の血
管の動脈内膜層のような内皮細胞に似た特徴および外観
の平らな単一層としての生長している内皮細胞の存在が
児える。拡大細胞または空胞もなく、そして細胞生長が
ポリ無水物試験試料およびそれらの分解生成物によって
圧縮−抑制されているとしたら見られるであろう正常生
長状、嘘を逸した状態もなかった。
生物侵食性および生物適合性ポリ無水物ポリマー組成物
は、広範囲の特定の配合に製造でき、そして移植並びに
人工器官としての予め選定された寸法および所望の形状
洸形成できる。物品を特定の用途〈合致するように所望
の寸法および形状に形成するのに任意の現在公知の加圧
成型、注型または他の方法を使用できる。かような物品
の用途の多種類および多様性は、脈管の移植動員、生物
侵食性縫合人工表皮、および骨板などのような歪形外科
装置全般を例として挙げられる。特定の応用としては、
この物品は、体の組織および器官の治癒および回復を促
進させるコラーゲン、エラスチン、蛋白およびポリペブ
チにを含有させることができる。
は、広範囲の特定の配合に製造でき、そして移植並びに
人工器官としての予め選定された寸法および所望の形状
洸形成できる。物品を特定の用途〈合致するように所望
の寸法および形状に形成するのに任意の現在公知の加圧
成型、注型または他の方法を使用できる。かような物品
の用途の多種類および多様性は、脈管の移植動員、生物
侵食性縫合人工表皮、および骨板などのような歪形外科
装置全般を例として挙げられる。特定の応用としては、
この物品は、体の組織および器官の治癒および回復を促
進させるコラーゲン、エラスチン、蛋白およびポリペブ
チにを含有させることができる。
物品が所望の寸法および形状に形成された後、これを被
験体の予め決められた生体内に導入する。
験体の予め決められた生体内に導入する。
現在公知の外科的方法が目下のところ最も有効、かつ信
頼しうる方法であるから、これらの方法を前記の物品の
導入に使用する。ある種の例では、別の導入方法も有用
であろう。物品尋人の特定の部位は、使用さの必要性お
よび選択事項であり、そして皮下表面または必要に応じ
て被験体の組織または器官中に深く埋込まれるかのいず
れでもよい。導入の正確な方法および移植の特定の部位
は、重要なことではなく、使用に好適な多くの方法差び
に応用から意のままに選べばよいことである。
頼しうる方法であるから、これらの方法を前記の物品の
導入に使用する。ある種の例では、別の導入方法も有用
であろう。物品尋人の特定の部位は、使用さの必要性お
よび選択事項であり、そして皮下表面または必要に応じ
て被験体の組織または器官中に深く埋込まれるかのいず
れでもよい。導入の正確な方法および移植の特定の部位
は、重要なことではなく、使用に好適な多くの方法差び
に応用から意のままに選べばよいことである。
本発明は、添付の特許請求の範囲以外の形MK制約され
ないしまた限定されない。
ないしまた限定されない。
第1図は、ポリ〔ビス(p−カルボキシフェノキシ)プ
ロパン無水物〕マトリックスおよびそのセバシン識コポ
リマーマトリックスの67°Cでの分解速rK?示すグ
ラフである。 第2図は、7.4〜10.0の範囲の異なる一水準での
加圧成形したポリ(ビス(p−カルボキシフェノキシ)
プロパン無水物〕の分解速度を示すグラフである。 第6a図はウサギの生体内角膜に移植された本発明のポ
リマーペレットの1週間後の状態を示す立体顕微鏡写真
である。即ち、生物の形態を示す写真である。 第6b図は移植6週間後にポリマー(レットが完全に分
解された後の同じ角膜の立体写真である。 即ち、生物の形態を示す写真である。 第4図は、第3図のウサギの角膜の横断面写真であり、
上皮細胞層EP、角膜間實STおよび内皮細胞層ENの
高倍率写真である。測」ち、生物の形態を示す写真であ
る。 第5a図社、本発明の皮下移植から6力月後のラットの
骨格筋および血管を示すラットの腹筋壁の横断面拡大写
真である。 第5b図は拡大率を上げた同一写真である。即ち第5図
は両図とも生物の形態を示す写真である。 第6af?よび第6b図は、試′laf円で培養した同
定ポリマー−細胞複合体の横断面拡大写真である。即ち
生物の形態を示す写真である。
ロパン無水物〕マトリックスおよびそのセバシン識コポ
リマーマトリックスの67°Cでの分解速rK?示すグ
ラフである。 第2図は、7.4〜10.0の範囲の異なる一水準での
加圧成形したポリ(ビス(p−カルボキシフェノキシ)
プロパン無水物〕の分解速度を示すグラフである。 第6a図はウサギの生体内角膜に移植された本発明のポ
リマーペレットの1週間後の状態を示す立体顕微鏡写真
である。即ち、生物の形態を示す写真である。 第6b図は移植6週間後にポリマー(レットが完全に分
解された後の同じ角膜の立体写真である。 即ち、生物の形態を示す写真である。 第4図は、第3図のウサギの角膜の横断面写真であり、
上皮細胞層EP、角膜間實STおよび内皮細胞層ENの
高倍率写真である。測」ち、生物の形態を示す写真であ
る。 第5a図社、本発明の皮下移植から6力月後のラットの
骨格筋および血管を示すラットの腹筋壁の横断面拡大写
真である。 第5b図は拡大率を上げた同一写真である。即ち第5図
は両図とも生物の形態を示す写真である。 第6af?よび第6b図は、試′laf円で培養した同
定ポリマー−細胞複合体の横断面拡大写真である。即ち
生物の形態を示す写真である。
Claims (15)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは有機基であり、そしてnは少なくとも2で
ある)の生物適合性、生物侵食性、疎水性ポリ無水物組
成物から成る物品であり、該物品が生体内に導入された
後に予想しうる速度で非毒性残留物に分解されるもので
あることを特徴とする、生体への移植または生体内もし
くは生体上に置くために有用な物品。 - (2)前記のR基が、炭素原子2〜16個から成る炭化
水素である特許請求の範囲第1項に記載の物品。 - (3)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第1項に記載の物品。
- (4)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、xは2より小さくなく、16より大きくはない
)である特許請求の範囲第1項に記載の物品。 - (5)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、xは少なくとも1である)である特許請求の範
囲第1項に記載の物品。 - (6)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、xは少なくとも1であり、そしてyは少なくと
も1である)である特許請求の範囲第1項に記載の物品
。 - (7)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ (式中、R′およびR″は有機基である)から成る群か
ら選ばれる特許請求の範囲第1項に記載の物品。 - (8)化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは有機基であり、そして、nは少なくとも2
である)を有する生物適合性、生物侵食性、疎水性ポリ
無水物組成物の製造工程が含まれる移植用として有用な
物品の製造方法であつて、前記のポリ無水物組成物が、
予め定められた寸法および形状に形成されており、そし
て生体内に導入された後に、予想しうる速度で非毒性残
留物に分解するものであることを特徴とする前記の物品
の製造方法。 - (9)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは有機基であり、そしてnは少なくとも2で
ある)の生物通合性、生物侵食性、疎水性ポリ無水物組
成物から成る予め定められた寸法および形状の物品であ
り、生体内に入れられた後には予想される速度で非毒性
残留物に分解する該物品を製造し;そして 該物品を予め選定された部位で被験体の組織中に導入す
る 諸工程から成ることを特徴とする生体内への移植方法。 - (10)前記のR基が、炭素原子2〜16個から成る炭
化水素である特許請求の範囲第8項または第9項に記載
の方法。 - (11)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第8項または第9項に記載の方法
。 - (12)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、xは少なくとも2であり、そして16より大き
くない)である特許請求の範囲第8項または第9項に記
載の方法。 - (13)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、xは少なくとも1である)である特許請求の範
囲第8項または第9項に記載の方法。 - (14)前記のR基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1で
ある)である特許請求の範囲第8項または第9項に記載
の方法。 - (15)前記のR基を、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ (式中、R′およびR″は有機基である)から成る群か
ら選ぶ特許請求の範囲第8項または第9項に記載の方法
。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP86106813A EP0246341B1 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6331667A true JPS6331667A (ja) | 1988-02-10 |
JPH0796025B2 JPH0796025B2 (ja) | 1995-10-18 |
Family
ID=8195134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61171464A Expired - Lifetime JPH0796025B2 (ja) | 1986-05-20 | 1986-07-21 | 生体への移植用物品 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0246341B1 (ja) |
JP (1) | JPH0796025B2 (ja) |
DE (2) | DE246341T1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001510078A (ja) * | 1997-07-17 | 2001-07-31 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 半相互浸透性重合体ネットワーク |
JP2008150367A (ja) * | 1997-09-10 | 2008-07-03 | Rutgers The State Univ Of New Jersey | 治療的に有用な分解産物を有するポリアンヒドリド |
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US4997904A (en) * | 1989-08-25 | 1991-03-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Aromatic polyanhydride compositions |
US5610753A (en) | 1991-12-12 | 1997-03-11 | Eastman Kodak Company | Optical design of laser scanner to reduce thermal sensitivity |
US6689608B1 (en) | 1993-02-01 | 2004-02-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation |
WO1994025079A1 (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation |
GB9612581D0 (en) * | 1996-06-15 | 1996-08-21 | Smith & Nephew | Polymeric materials |
US6468519B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-10-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with biologically active degradation products |
US7122615B1 (en) | 1998-09-10 | 2006-10-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products |
US6486214B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby |
US8287483B2 (en) | 1998-01-08 | 2012-10-16 | Echo Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
US20040171980A1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-02 | Sontra Medical, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
US6685928B2 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions and methods |
WO2002009768A2 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University | Therapeutic polyesters and polyamides |
WO2002009769A2 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic azo-compounds for drug delivery |
US7722894B2 (en) | 2001-10-22 | 2010-05-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymer |
ES2282521T3 (es) * | 2001-10-22 | 2007-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Olimero biodegradable. |
US20060094945A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Sontra Medical Corporation | System and method for analyte sampling and analysis |
WO2007082305A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable elastomers |
US7722665B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-05-25 | Graft Technologies, Inc. | System and method for providing a graft in a vascular environment |
WO2008034019A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Polymerix Corporation | Active agents and their oligomers and polymers |
RU2444980C2 (ru) | 2007-03-07 | 2012-03-20 | Эко Терапьютикс, Инк. | Трансдермальная система мониторинга аналита и способы детекции аналита |
EP2152358B1 (en) | 2007-04-27 | 2011-03-02 | Echo Therapeutics, Inc. | Skin permeation device for analyte sensing or transdermal drug delivery |
WO2008144514A2 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyol-based polymers |
US8741317B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-06-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery |
US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
US9862672B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-01-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
WO2015191742A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
JP6930918B6 (ja) | 2015-04-10 | 2021-12-15 | ラトガーズ, ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー | コウジ酸ポリマー |
-
1986
- 1986-05-20 DE DE1986106813 patent/DE246341T1/de active Pending
- 1986-05-20 DE DE8686106813T patent/DE3670206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-20 EP EP86106813A patent/EP0246341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 JP JP61171464A patent/JPH0796025B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001510078A (ja) * | 1997-07-17 | 2001-07-31 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 半相互浸透性重合体ネットワーク |
JP2008150367A (ja) * | 1997-09-10 | 2008-07-03 | Rutgers The State Univ Of New Jersey | 治療的に有用な分解産物を有するポリアンヒドリド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0246341A1 (en) | 1987-11-25 |
JPH0796025B2 (ja) | 1995-10-18 |
EP0246341B1 (en) | 1990-04-11 |
DE246341T1 (de) | 1989-03-30 |
DE3670206D1 (de) | 1990-05-17 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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