JPS63207390A - 含ハロゲンカルボニル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ、産業上の利用分野 本発明は含ハロゲンカルボニル化合物の製造方法に関す
るものである。

口、従来技術 不斉加水分解のためのキラルな触媒としての加水分解酵
素については、長年に亘り研究が行われている〔「エン
ザイミック・アンド・ノンエンザイミンク・キャタリシ
ス」ピー・ダンニル他著（１９８０）　、ｒステレオス
ペシフィシティ・イン・オーガニック・ケミストリ・ア
ンド・エンザイモロジー」ジェイ・リーチイー他著（１
９８２）　）　、　Ｌかし、ハロゲン化化合物の不斉合
成に対する上記の酵素の能力についての研究は、実際的
な見地からみて手つかずのまま残されている。加えて、
種々の多目的でキラルなハロゲン化化合物を高い光学純
度で得るための合成方法も詳細には検討されていない。

ハ０発明の目的 本発明の目的は、特に、光学活性な含ハロゲンカルボニ
ル化合物を穏和な条件下に比較的短時間で高収率、高純
度に製造できる含ハロゲンカルボニル化合物の製造方法
を提供することにある。

二０発明の構成及びその作用効果 本発明は、 一般式Ｉ： ＲＩＣＨ−ＣＨＲ２又はＣＨ２＝Ｃ 〔但し、Ｒ１はハロゲンを含 有するアルキル基；Ｒ２は −ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ４、 −ＣＯＸ又は−ＣＯＮ　（Ｒ’　）Ｒ６（但し、Ｘはハ
ロゲン原子、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，及びＲ６ は水素原子、置換若しくは 未置換のアルキル基、置換 若しくは未置換のシフロア ルキル基又は置換若しくは 未置換のアリール基である。） で表される基である。〕 で表される化合物と、 一般式■： Ｒ”ＹＨ 〔但し、Ｒ′Ｉは水素原子、置 換若しくは未置換のアルキ ル基又は置換若しくは装置 換のアリール基；Ｙは−ＮＲ”％ ！ ・　−８−又は−〇−（但し、 ８日は水素原子、置換若し くは未置換のアルキル基又 は置換若しくは未置換のア リール基である。）で表さ れる基である。〕 で表される化合物とを有機相中で酵素の存在下に付加反
応させることによって、 一般式■： 〔但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及 びＹは前記したものと同じ である。〕 で表される含ハロゲンカルボニル化合物を製造する含ハ
ロゲンカルボニル化合物の製造方法に係るものである。

本発明において、上記の「有機相中」とは、一般・式■
、一般式■で表される化合物（基質）を各種有機溶媒中
に溶解させたり、或いは懸濁、分散させた状態で反応さ
せる場合のほか、有機溶媒を用いずに一般式！、一般式
■で表される化合物の一方又は双方自体を媒体として（
溶媒的に又は分散媒的に）用いるような場合も含む意味
である。

本発明によれば、目的とする含ハロゲンカルボニル化合
物の不斉合成が可能であり、光学活性を有するものが高
収率、高純度に得られる。これは、出発物質である一般
式Ｉの化合物が、分極の大きなカルボニル基（Ｒ２中の
Ｃｏ）と、電子吸引性を有するハロゲン化アルキル基（
Ｒ１）とを互いに近接した位置に有しているために分子
内分極が大きいことに加えて、これらの官能基が触媒と
しての上記酵素の活性サイトに対し選択的に結合するた
めに、上記付加反応が効率良く進行するからであると考
えられる。

但し、従来一般に、酵素は水を媒体としてその機能を発
現するのが特徴とされているが、有用な化合物の有機合
成という見地からは、有機溶媒中でその機能を発現する
ことが有利である０本発明者は、鋭意検討の結果、上記
付加反応を有機溶媒等の有機相中で酵素の存在下に行わ
せても、反応が十分に進行することをつき止め１１本発
明に到達したものである。特にこの反応は、マイケル付
加反応として、有機相中での含ハロゲン化合物の合成に
酵素の使用をはじめて実現した点で、極めて有用なもの
である。

次に、本発明による付加反応を更に詳細に説明すると、
この反応は、下記反応式（１）又は（ＩＩ）によって表
すことができる。

反応式〔Ｉ〕　： 反応式〔■〕　： ＼。Ｈ，ｐＣＨ）Ｒ，＋　　Ｒ’　Ｙ　Ｈ但し、上記に
おいて、Ｃは不斉炭素原子（以下、同様）を表す、上記
反応では、分子内へのＲ？Ｙ−の導入位置が常に選択的
であることが重要である。

こうした位置選択性の発現する機構は明瞭ではないが、
上述した如（、酵素の活性サイトの形状や酵素の活性点
とハロゲン化アルキル基、カルボニル基との相互作用等
が関係しているのではないかと考えられる。

本発明による方法で合成される一般弐■の化合物は、次
のように有用な化合物である０例えば、上記化合物：Ｒ
”　Ｙ　（Ｒ１）ＣＨＣＨ２Ｒ２のうち、Ｒ２が−ＣＯ
ＯＲ３であるものを用いて示すと、次のようになる（他
のＲ２についても同様）。

但し、矢印は双極子の向きを表す、このような特質（分
子内分極）から、上記化合物は、Ｒ７を選択し、或いは
変換する等の適当な分子修飾を施すことにより、例えば
電圧駆動型の液晶表示装置における強誘電性液晶として
の用途がある。本発明の含ハロゲンカルボニル化合物は
、ハロゲン化アルキル基（Ｒ１）を分子内の所定位置に
有し、カルボニル基の存在も相俟って分極が大きいため
、液晶として好適と考えられる。ハロゲン化アルキル基
（Ｒ１）において、ハロゲンによる水素の置換率が大き
いほど、上記分子内分極の度合は大きくなり、また、ハ
ロゲン相互間では、フッ素を用いた場合が最も分極の度
合が大きく、化合物の安定性も高い、・ また、上記含ハロゲンカルボニル化合物において、ハロ
ゲンとしてフッ素を用いた場合は、フッ素原子の特性及
び光学活性（立体選択性）から生理活性の発現が得られ
、例えば抗炎症剤、向精神薬、降圧利尿薬等の生理活性
物質へと導くことができる。

本発明において、上記一般式中のＲ１としては、ハロゲ
ンを含有するアルキル基が用いられるが、ハロゲンとし
てはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子があり
、また、炭素原子数は６以下であるのが□好ましい。

上記一般式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６としては、分
子の大きさ等の関係から炭素原子数２０個以下のものが
好ましく、炭素原子数が１０個以下であればなお好まし
い。また、アルキル基の置換基がアリール基であっても
良い、また、アリール基である場合には、炭素原手数が
好ましくは１０以下のアルキル基が置換導入されていて
よい。また、Ｒ７、Ｒ８も上記Ｒ３〜Ｒ６と同様であっ
てよい。

本発明に係るハロゲン化カルボニル化合物の製造方法に
おいては、酵素として例えばリパーゼを使用できる。中
でも巨大分子からなる微生物リパーゼが本発明に係わる
有機相中での含ハロゲンカルボニル化合物を製造するの
に特に好ましい。即ち、こうした巨大分子の微生物リパ
ーゼを用いれば、有機反応系において前記反応式（１）
、（ＩＩ）の反応を良好に生起し、逆に水系においては
かかる反応は殆ど生起しないことを発見した。

この様な巨大分子の微生物リパーゼの具体例としては、
例えばアルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉ　ｅｎｅｓ　）属
に属する名’Ｊ＠Ｐ　Ｌ　−２６６（Ａｌｃａｌｉ　ｅ
ｎｅｓ　ｓ　。

ＰＬ−２６６：微工研菌寄第３１８７号）の生産するリ
パーゼ（特公昭５８−３６９５３号公報参照）（以下、
リパーゼＰＬ−２６６と言う）、同じくアルカリゲネス
冗に属する多糖ＰＬ−６７９号（創工ｌユ■旦亜−ＬＰ
Ｌ−６７９：微工研菌寄第３７８３号）の生産するリパ
ーゼ（特公昭６０−１５３１２号公報参照）（以下、リ
パーゼＰＬ−６７９と言う）、更にアクロモバクタ−（
Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ　）属に属する２糖ＡＬ−
８６５号（Ｌ上仔μ功」１Ｊ二肛工ＡＬ−８６５：微工
研菌寄第１２１３号）の生産するリパーゼ（特公昭４９
−３２０８０号公報参照）（以下、リパーゼＡＬと言う
）等が例示できる。

表−１は、本発明で使用可能な巨大分子の微生物リパー
ゼについて、その分子量及び至適ｐＨを比較したもので
ある。

表−１ 表−１に示したように、本発明に使用可能なリパーゼと
しては、分子量が１０万以上の巨大分子からなるアルカ
リ性微生物リパーゼが特に好適である。

この様な巨大分子リパーゼ等がなぜ有機相中で上記の様
な反応を生起するのか明確ではないが、恐らく巨大分子
リパーゼ等はいくつものサブユニットに因って活性基が
保護されるだけでなく、その分子内に反応を生起するに
必要な多くの分子内結合水を保有している為ではないか
と考えられる。

この事が有機溶媒中での前記反応式（１）、（ＩＦ）の
酵素反応を可能にしている事と何等かの関係があるもの
と推測できる。

従って、例示した以外の酵素であっても前記反応を生起
する巨大分子酵素である限り、その微生物起源や種類に
制限はない。

また、本発明に用いる酵素は精製品でも、粗製品でもよ
く、その使用形態としては、酸素粉末単独でも、適当な
結着剤により整形した顆粒状酵素でもよい。

また、必要があれば酵素以外の適当な１剤等を希釈剤と
して加えて固めてもよく、更にまた、各種担体に酵素を
固定化することによって反応の効率化や、酵素の利用性
がより高まるのであれば、担持固定化して使用すること
もできる。この様な固定化担体として、例えばポリプロ
ピレン膜、ＤＥ　Ａ　Ｅ　−Ｔｏｙｏ　ｐｅａｒｌ、セ
パビーズＦＰＤＡ　（三菱化成社製ＤＥＡＥ）　、ＣＭ
−セルロース、ＤＥＡＥ−セルロース、アンバーライト
ＩＲＡ６８、ＩＲＡ９３８　、Ｉ　ＲＡ９３、ＩＲＡ９
４等のイオン交換樹脂や吸着樹脂のごとき各種重合体、
ベントナイト等を用いることが出来、これらに担持固定
化した後、これを乾燥して利用することができる。そし
てこれらの乾燥としては、凍結乾燥、アセトン等の乾燥
溶媒による浸漬、洗浄等の方法によって行うことができ
る。

なお、本発明で用いられる微生物リパーゼの活性測定法
は下記の方法で行った。リパーゼＰＬ−６７９とＰＬ−
２６６については国生らの方法（八ｇｒｉｃ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、４６（５）、１１５９．１９８２
）　、リパーゼＡＬにっいては国生らの方法（油化学２
３（２１，９８，１９７４）を用いた。上記方法により
求めたリパーゼ活性はリパーゼＰ　Ｌ−６７９粉末（多
糖産業社製）：１０万単位／ｇ、リパーゼＰＬ−２６６
粉末（多糖産業社製）＝１．１刃車位／ｇ、リパーゼＡ
Ｌ粉末（多糖産業社製）：１，５刃車位／ｇであった。

リパーゼの使用量については、特に制限はないが基質１
ｇ当たり１０〜１００．０００単位程度の使用量を例示
する事ができる。また、二種以上のリパーゼを併用する
ことも可能である。

反応温度は５０℃以下に設定する方が、酵素の作用を有
効に発揮させる上で望ましく、また０℃以上とするのが
好ましい。反応を促進するには２５℃以上とすると好ま
しい。また、反応時の圧力は数気圧以下、特に常圧であ
ってよく、反応時間は数日以内であってよい。

本発明に用いる有機溶媒としては、ｎ−へキサン、ベン
ゼン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン等の非極性溶媒や
、トリクロロトリフルオロエタンのような極性の低いハ
ロゲン系溶媒が好適である。

次に、本発明に基づき、種々の基質を用いて行った不斉
マイケル付加反応の結果を述べる。

まず、前記のリパーゼＰＬ−６７９粉末を用い、上記反
応式（ｎ）に示す反応を行った。結果は表−２及び表−
３に示す通りである。但し、表−２には反応例１〜７に
夫々用いた基質Ｒｉ　ＣＨ”＝ＣＨＲ２及び基質Ｒ７Ｙ
Ｈの構造を示し、表−３には各反応例の結果を示しであ
る。

表　　−２ 表　　−３ 上記表中、Ｃは濃度を表す（以後、表−４、表−６、表
−８においても同じ）上記表中、各生成物の構造は、後
記の実施例の項で述べるように、ＮＭＲ，ＩＲ１質量ス
ペクトル分析によって決定した。これは、後述の表−４
〜表−１１の各酸物でも同様である。

また、前記のリパーゼＰ　Ｌ−６７９粉末を用い、上記
反応式（１）に示す反応を行った。結果は、表−４及び
表−５に示す通りである。但し、表−・４には反応例８
〜１６に夫々用いた基質ＣＨｚ＝Ｃ（Ｒ１）Ｒ２及び基
質Ｒ７ＹＨの構造を示し、表−５には各反応例の結果を
示しである。

表　　−４ 表　　−５ また、前記のリパーゼＰ　Ｌ−２６６粉末を用い、上記
反応式（Ｉｆ）に示す反応を行った。結果は表−６及び
表−７に示す通りである。ただし、表−６には反応例１
７〜２２に夫々用いた木質ＣＨＲ１”ＣＨＲ２及び基質
Ｒ？　ＹＨの構造を示し、表−７には各反応例の結果を
示しである。

また、前記のリパーゼＰ　Ｌ−２６６粉末を用い、上記
反応式（１）に示す反応を行った。結果は表−８及び表
−９に示す通りである。但し、表−８には反応例２３〜
２Ｂに夫々用いた基質ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）Ｒ２及び基質
Ｒ７ＹＨの構造を示し、表−９には各反応例の結果を示
しである。

表　　−８ （２）下余白、次頁に続く。） 表　　−９ 次に、リパーゼＡ　Ｌ−８６５粉末又は酵素リパーゼＮ
Ｌ−０４（幻ｃａｌユ■工邦工扛工）（多糖産業■製）
を用い、前記反応式（ＩＩ）、（１）に示す反応を行っ
た。結果は表−１０及び表−１１に示す通りである。但
し、表−１０には反応例２９〜３４に夫々用いた基質の
構造を示し、表−１１には各反応例に用いた溶媒、酵素
及び各反応結果を示しである。

（以下余白、次頁に続く。） 上記の結果から明らかなように、本発明に基づき、酵素
を用い、有機相中で反応を行うことにより、実施例の項
で後記するような比較的穏やかな条件の下で短時間に、
高収率高純度で、前述のような有用性を有する光学活性
含ハロゲンカルボニル化合物を広範囲に合成することが
可能となる。

また、上記において、使用した酵素は有機相中で選択的
に機能を発現するものであり、ＣＦ３化されたα、β−
不飽和エステル類を基質としても目的とする不斉マイケ
ル付加反応が可能となったのである。使用する有機溶媒
は非極性溶媒、特にベンゼンが好適であることが分かる
。

ホ、実施例 以下、本発明を実施例について更に詳細に説明するが、
以下の実施例は本発明を例示するものであって、本発明
の技術的思想に基づいて種々変更が可能である。

・１　ｌ　Ｉ・　　・　２ リパーゼＰＬ−６７９粉末（Ｉｇ）、３−（トリフルオ
ロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、　１０ｍｍｏ
ｌ）及びチオフェノール（１，６５ｇ　、　１５ｍｍｏ
　ｌ　）のベンゼン懸濁液（又は混合液）　　（５０ｍ
　ｌ　）を４０〜４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフに
よりヘキサン−酢酸エチル（１０：１）混合液を用いて
精製し、収率４７％で（−）−３−フェニルチオ−４゜
４．４−）リフルオロブタン酸エチル データは次の通りであった。

（αｌｏ　　−０，５８（ｃ　　１，１４．　ＭｅＯＨ
）　、２１％ｅｅ”Ｆ　　ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）：δ
−６，４（ｄ。

ｆＣＦ　３−ＣＨ＝８．５　Ｈｚ）　ｐｐｍ　　（外部
標準：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）・・・・・・・・・裂連全工皿
旦’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ３．３０〜３．４５ｍ　（３Ｘ　Ｈ，ＣＨＳＣＨ２）、
１．３５ｔ　　（ＣＨ３、丁ＣＨ３ＣＨ２＝７．ＯＨ２
）（内部標準：　　（ＣＨ３）　４Ｓｉ）・・・・・・
・・・嵐後丘ス」１以 Ｉ　Ｒ：　１７５０ｃｍ−’　　（ＣＯ２Ｅ　ｔ）−′
　　２　　　　・　　１ リパーゼＰ　Ｌ−６７９粉末（Ｉｇ）、３−（トリフル
オロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、　１０ｍｍ
ｏｌ）及びチオフェノール（１，６５ｇ　１１５ｍｍｏ
　１　）のヘキサン懸濁液（５０ｍ　ｌ　）を４０〜４
１℃で２４時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物を
シリカクロマトグラフにより精製し、収率３８％で付加
物〔α）ｏ　　−０，３７（ｃ　　１．２５．　ＭｅＯ
Ｈ）　、１３％ｅｅ生成物の　Ｆ　　ＮＭＲ，ＨＮＭＲ
，ＩＲの分析データは、実施例１の性成物の分析データ
と一致した。以下、実施例３〜８の分析データも夫々同
様に、実施例１のデータと一致した。

３　　　店　３ 実施例２において使用した溶媒（ｎ−ヘキサン）をＣＦ
２Ｃｌ’ＣＦＣｌ２に変え、それ以外は実施例２と同様
の実験を行い、収率５２％で付加物［α］Ｄ　　−１，
０５（ｃ　　１．０４．　ＭｅＯＨ）　、３８％ｅｅ４
　　・　Ｉ７ リパーゼＰＬ−２６６粉末（Ｉｇ）、３−（）リフルオ
ロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、１０ｍｍｏｂ
）及びチオフェノール（１，６５ｇ　１１５ｍｍｏ　ｌ
　）のヘキサン溶液（５０ｍ　ｌ　）を４０〜４１℃で
２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフにより精製し、収率２６％で付加物
（（ｌｒ）ｐ　　−０，７８（ｃ　　１．４５．　、Ｍ
ｅ　ＯＨ）　、２８％ｅｅ−５，６・　１８．１９ 実施例４において使用した溶媒（ｎ−ヘキサン）を、ベ
ンゼン（実施例５）及びＣＦ２ＣｆｆＣＦ（，２ｚ（実
施例６）に変え、それ以外は実施例４と同様の実験を行
い、夫々収率３９％（実施例５）、収率４６％（実施例
６）で付加物 実施例５：　〔α）ｐ　　−０，９４（ｃ、　１．７８
．　ＭｓＯＨ）、３４％ｅｅ 実施例６　：　　（（ｒ）、　　−０，８７（Ｃ，，１
，０５，Ｍ　ｅ　ＯＨ）、３１％ｅｅ −・；＋７７”２９ リパーゼＡＬ−８６５粉末（Ｉｇ）、３−（）リフルオ
ロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、　１０ｍｍｏ
ｆ）及びチオフェノール（１，６５ｇ　、　１５ｍｍｏ
　１！　）のベンゼン懸濁液（５０ｍ　Ａ　）を４０〜
４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフにより精製し、収率４５％
で付加物 〔α）ｏ　　　１．７６　（ｃ　　１．４１）　６４％
ｅｅ８　　　　・１３０ 実施例７において使用した酵素Ａ　Ｌ−８６５を酵素リ
パーゼＮＬＯ４（Ａｌｃａｌｉ　ｅｎｅｓ　ｓ　、　）
　　（名糖産業■製）に変え、それ以外は実施例７と同
様の実験を行い、収率４９％で付加物 〔α）ｏ　　−１，１３（ｃ、　１．２４．　Ｍｅ　Ｏ
Ｈ）　、４１％ｅｅリパーゼＰＬ−２６６粉末（Ｉｇ）
　、３−　（ｔ−リフルオロメチル）プロペン酸エチル
（１，８ｇ、　Ｉｏｎｍｏ／）及びジエチルアミン（１
，５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のベンゼン懸濁液（５０ｍ　ｌ
　）を４０〜４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにより
ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）混合液を用いて精製
し、収率５１％で（−）−３−ジエチルアミノ−４，４
，４−トリフルオロブタン酸エチル データは次の通りであった。

ｂ　　　ｅ　　　　ｄ ＣＦ３ＣＨ（ＮＣＨ’２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２−ＣＨ２
ＣＨ３ 〔α）ｏ　　　２．５２　（ｃ　　１．６３．　ＭｅＯ
Ｈ）　、５７％ｅｅｌｑＦ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　３
）：δ−８，０（ｄ。

ＪＣＦ　３−ＣＨ＝８．５　Ｈｚ）　ｌ）Ｇ１ｍ’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ＃３）： ２．５０〜２．８３ｍ　（ＣＨ）　、２．６０ｑ　（Ｃ
Ｈｚ　）、１．１４ｔ　（ＣＨ３、’ＩＣＨｓ　−ＣＨ
２＝６．５　Ｈｚ）１．３３ｔ　　（ＣＨ３、’：Ｊ’
ＣＨ３−ＣＨ２＝７．０　Ｈｚ）ニーｆ１０．１１（応
１２０．２２ 実施例９において使用した溶媒（ベンゼン）を、１’ｌ
−ヘキサン（実施例１０）及びＣＦｚＣｊＩＣＦＣｊ！
２（実施例１１）に変え、それ以外は実施例９と同様の
実験を行い、夫々収率４４％（実施例１０）、収率４Ｔ
％（実施例１１）で付加物 実施例１０：〔α〕ｏ　　−１，３５（ｃ、　０．７Ｂ
、　Ｍｅ　ＯＨ）、２８％ｅｅ 実施例１１：（α）１）　　−２，５８（ｃ、　１．３
７．　ＭｅＯＨ）、５０％ｅｅ 実施例１０．１１の生成物の　ＦＮＭＲ，ｉＨＮＭＲＳ
　ＴＲの分析データは、夫々実施例９の生成物の分析デ
ータと一致した。以下、実施例１２〜１６の分析データ
も、夫々同様に実施例９の分析データと一致した。

ｒ１１２　　　・　５ リパーゼＰＬ−６７９粉末（１，０ｇ）　、３−　（）
リフルオロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、１０
ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１，５ｇ　、　２０ｍ
ｍｏ　Ｉ！　）のベンゼン懸濁液（５０ｍｊりを４０〜
４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフによりネｒｉ製し、
収率５８％で付加物 〔α〕ｏ　　　１．７０　（ｃ、　１．２７．　ＭｅＯ
Ｈ）　、３５％ｅｅ・　　１３．１４　　　４．６ 実施例１２において使用した溶媒（ベンゼン）を、ｎ−
へキサン（実施例１３）及びＣＦ２０ＩＣＦＣＩ１２（
実施例１４）に変え、それ以外は実施例１２と同様の実
験を行い、夫々収率４６％（実施例１３）、収率５４％
（実施例１４）で付加物 実施例１３：　　（α）ｐ　　−１，１７（ｃ、　１．
２４．　ＭｓＯＨ）、２４％ｅｅ 実施例１４：　　（α）ｐ　　−１，９９（ｃ、　１．
４５．　ＭｅＯＨ）、４１％ｅｅ １５　　　・１３１ リパーゼＡＬ−８６５粉末（Ｉｇ）　、３−　（１−リ
フルオロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、　１０
ｍｎＩｏｌ）及びジエチルアミン（１，５ｇ　、　２０
ｍｍｏ　Ｉ！　）のベンゼン溶液（５０ｍ　ｌ　）を４
０〜４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残
留物をカラムで精製し、収率４２％で上記と同じ付加物
を得た。

〔α）ｐ　　　１．９６　（ｃ　　１．１６）　３８％
ｅｅ１６　　　・　３２ 実施例１５において使用した酵素ＡＬ−８６５を酵素リ
パーゼＮ　Ｌ　−０４（Ａｌｅ旦月」旦凹１」」工）（
多糖産業■製）に変え、それ以外は実施例１５と同様の
実験を行い、収率５２％で上記と同じ付加物を得た。

〔α）ｃ＋　　　２．２４　（ｃ、　１．０９．　Ｍｅ
ＯＨ）　、４３％ｅ８リパーゼＰ　Ｌ−６７９粉末（Ｉ
ｇ）、２−（）リフルオロメチル）プロペン酸エチル（
１，８ｇ、　１０ｍＩＩＩｏＩり及びチオフェノール（
２，２ｇ、２０ｍｍｏＩりのベンゼン懸濁液（５０ｍ　
ｌ　）を４０〜４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフによ
りヘキサン−酢酸エチル（５：　１）混合液を用いて精
製し、収率８６％で（＋）−３−フェニルチオ−２−（
トリフルオロメチル）プロパン酸エチル 析データは次の通りであった。

ｂ　　　　　ｃ ０６Ｈ５ＳＧＨｚＣＨ（ＣＦ３）ＣＯｚ−ｅ Ｈ２ＣＨ３ （α）ｐ　　＋２．９０　（ｃ　　１．３Ｂ、　ＭｅＯ
Ｈ）　、６７％ｅｅ”Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）：
δ−１１，７（ｄ。

、ＴＣＦ　３−ＣＨ＝７．５　Ｈｚ）　ｐｐｍ’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）ニ ア、２０〜７．５１　（Ｃａ　Ｈｓ） ３．４１〜３．７１ｍ　（ＣＨ） １．３５ｔ　　（ＣＨ３、″”Ｊ’ＣＨｓ−ＣＨ２＝７
．１　Ｈｚ）Ｉ　Ｒ：　１７４５０−ｉ　　（ＣＯ２Ｅ
ｔ）″　　１８．９　　「　８．１０ 実施例１７において使用した溶媒（ベンゼン）を、ｎ−
へキサン（実施例１８）及びＣＦ２０ＩＣＦＣＩ１２（
実施例１９）に変え、それ以外は実施例１７と同様の実
験を行い、夫々収率７４％（実施例１８）、収率８３％
（実施例１９）で実施例１７と同じ付加物を得た。

実施例１８：　　Ｃ（Ｘ〕ｏ　　＋１．６９　（ｃ、　
１．２４．　ＭｅＯＨ）、３９％ｅｅ 実施例１９：〔α）、　　＋２．７７　（ｃ、１．１６
．　Ｍ　ｅ　ＯＨ）、６４％ｅｅ 実施例１８．１９の生成物の”Ｆ　　ＮＭＲｌＩＨＮＭ
Ｒ，ＩＲの分析データは、夫々実施例１７の生成物の分
析データと一致した。以下、実施例２０〜２３の分析デ
ータも、夫々同様に実施例１７の分析データと一致した
。

２０〜２２２３．２４．２５： 実施例１７において使用した酵素リパーゼＰＬ−６７９
を酵素リパーゼＰ　Ｌ−２６６に変え（実施例２０〜２
２）、更に、実施例１７において使用した溶媒（ベンゼ
ン）を、夫々ｎ−へキサン（実施例２０）、ベンゼン（
実施例２１）及びＣＦ　２ＣＡ’ＣＦＣＩ　２（実施例
２２）に変え、それ以外は実施例１７と同様の実験を行
い、夫々収率５７％（実施例２０）、収率７９％（実施
例２１）及び収率５８％（実施例２２）で、実施例１７
と同じ付加物を得た。

実施例２０：〔α）ｐ　　＋１．９６　（ｃ、１．３５
．　Ｍ　ｅ　ＯＨ）、４５％ｅｅ 実施例２１　：　　（α）ｐ　　＋２．４７　（ｃ、１
．４７．　Ｍ　ｅ　ＯＨ）、５７％ｅｅ 実施例２２：〔α）ｐ　　”２−１０　（ｃ　１１−５
７２Ｍ　ｅ　ＯＨ）、４９％ｅｅ −２３・　３３ リパーゼＡ　Ｌ−８６５粉末（Ｉｇ）、２−（）リフル
オロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、Ｉｏｍｍｏ
ｌ）及びチオフェノール（１，６５ｇ、１５ｍｍｏ　Ｉ
ｌ　）のベンゼン溶液（５０ｍ　ｌ　）を４０〜４１℃
で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物をカラ
ムで精製し、収率５４％で付加物 〔α）ｏ　　＋２．３１　（ｃ　　１．０６）　５３％
ｅｅ１１　　（＋）　−３−ジエチルアミノ−２−（ト
リフルリパーゼＰＬ−２６６粉末（１ｇ）　、２−　（
）リフルオロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、　
１０ｍｍｏｊり及びジエチルアミン（１，５ｇ、　２０
ｍｍｏｊりのベンゼン懸濁液（５０ｍ　ｌ　）を４０〜
４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフによりヘキサン−酢
酸エチル（５：　１）混合液を用いて精製し、収率７６
％で（＋”）−３〜ジエチルアミノ−２−（トリフルオ
ロメチル）プロペン酸エチル 析データは次の通りであった。

ＣＨ２ＣＨ３ （α）ｐ　　＋４．３９　（ｃ　　１．４２．　ＭｅＯ
Ｈ）　、４４％ｅｅ”Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：δ
−１２，５（ｄ。

：Ｊ′ＣＦ３−ＣＨ＝８．５　Ｈｚ）　ａｐＨ’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１ｓ）　　： １．１３ｔ　　（ＣＨ３、：１ＪＣＨ３−ＣＨ２＝６．
７　Ｈｚ）３．２９〜３．６４ｍ　　（ＣＨ） ４．２６ｑ　　（ＣＨ；２） １．３３ｔ　　（ＣＨ３、ＪＣＨ３−ＣＨ２＝７．１　
Ｈｚ）ＩＲ：１７５０ｃｍ−’　　（ＣＯｚＥｔ）２５
．２６　　　　・　　２６２８ 実施例２４において使用した溶媒（ベンゼン）を、ｆｉ
−へキサン（実施例２５）及びＣＦ２０ＩＣＦＣ１ｚ（
実施例２６）に変え、それ以外は実施例２４と同様の実
験を行い、夫々収率５８％（実施例２５）、収率５９％
（実施例２６）で実施例２４と同じ付加物を得た。

実施例２５：〔α）ｐ　　＋３．２６　（ｃ、１．６７
、　ＭｅＯＨ）、３３％ｅｅ 実施例２６：　　（α）ｐ　　＋４．０９　（ｃ、１．
６８．　Ｍ　ｅ　ＯＨ）、４Ｉ％ｅｅ 実施例２５．２６の生成物の埼Ｆ　　ＮＭＲｌｌＨＮＭ
Ｒ，ＩＨの分析データは、夫々実施例２４の生成物の分
析データと一致した。以下、実施例２７〜３０の分析デ
ータも、夫々同様に実施例２４の分析データと一致した
。

２７〜２１１．１２．１３ 実施例２４において使用した酵素リパーゼＰＬ−２６６
を酵素リパーゼＰ　Ｌ−６７９に変え（実施例２７〜２
９）、更に、実施例２４において使用した溶媒（ベンゼ
ン）を、夫々ｎ−ヘキサン（実施例２７）、ベンゼン（
実施例２８）及びＣＦ２０ＩＣＦＣＩｌｚ（実施例２９
）に変え、それ以外は実施例２４と同様の実験を行い、
夫々収率７６％（実施例２７）、収率８２％（実施例２
８）及び収率６９％（実施例２９）で、実施例２４と同
じ付加物を得た。

実施例２７：　　（α）ｓ）　　＋２．０９　（ｃ、１
．８？、　Ｍ　ｅ　ＯＨ）、２１％ｅｅ 実施例２８：（α）、　　＋３．４８　（ｃ、　２．４
８．　ＭｅＯＨ）、３５％ｅｅ 実施例２９：　　（α）、　　＋４．８９　（ｃ、　１
．３５．　ＭｅＯＨ）、４９％ｅｅ ：　む　１３０　　　・　　３４ リパーゼＡ　Ｌ−８６５粉末（Ｉｇ）、２−（）リフル
オロメチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、　１０ｍｍ
ｏｊ２）及びジエチルアミン（１，５ｇ　、　２０ｍｍ
ｏ　ｌ　）のベンゼン溶液（５０ｍβ）を４０〜４１℃
で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物をカラ
ムによりｌ１ｉｌＬ、収率６１％で付加物 〔α）ｐ　　＋３．７８（ｃ　　１．０２．　ＭｅＯＨ
）、３８％ｅｅリパーゼＰＬ−６７９粉末（Ｉｇ）、２
−（）リフルオロメチル）プロペン酸フェニル（２，１
６ｇ、　１０ｍ１Ｉｌｏｌ）及びチオフェノール（１，
６５ｇ　、　１５ｍｍｏ　ｌ　）のベンゼン液（５０ｍ
β）を４０〜４１℃で２４時間攪拌した後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにより
精製し、収率５６％で（＋）−３−フェニルチオ−２−
トリフルオロメチルプロパン酸フェニル この分析データは次の通りであった。

〔α）Ｄ　　＋１．２７　（Ｃ１，２Ｌ　ＭｅＯＨ）　
、３９％ｅ８”Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）：δ−１０
，６（ｄ。

ＪＣＦ　３−ＣＨ＝７．６　Ｈｚ）　ｐｐｍ’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）： Ｉ　Ｒ：　１７４５ｃｍ−’　　（ＣＯｚ　ｐ　ｈ）リ
パーゼＰＬ−８７９粉末（Ｉｇ）、２−（）リフルオロ
メチル）プロペン酸エチル（１，８ｇ、１０ｍｍｏｌ）
及びエチルアミン（０，９ｇ１２０ｍｍｏＪ）のベンゼ
ン液（５０ｍ　ｌ　）を４０〜４１℃で２４時間攪拌し
た後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフにより精製し、収率５７％で（＋）−３−エ
チルアミノ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エ
チル この分析データは次の通りであった。

ａ　　　　　ｂ　　　　　ｃｄ　　　　　ｅＣＨ３ＣＨ
２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＯ２−（α）ｐ　　＋２
１．０　（ｃ　　１．４１．　　ＭｅＯＨ）　　、５１
％ｅｅ”Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）：δ−１１，６
（ｄ。

′Ｊ″ＣＦ　３−ＣＨ＝７．５　ＨＺ）　ｐＩ）Ｉ１１
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）　　： ＩＲ：１７４５ｃｍ−’　　（ＣＯｚＥｔ）リパーゼＰ
　Ｌ−６７９粉末（Ｉｇ）、３−（）リフルオロメチル
）プロペン酸フェニル（２，１６ｇ　、　１０ｍｍｏｊ
）及びチオフェノール（１，６５ｇ　、　１５ｍｍｏ　
ｌ　）のベンゼン液（５０ｍ　４１　）を４０〜４１℃
で２４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を精製
し、収率４６％で（−）−３−フェニルチオ−４，４，
４−トリフルオロブタン酸フェニルを得た。

この分析データは次の通りであった。

〔α）ｐ　　−２，１６（ｃ　　１．１０．　ＭｅＯＨ
）　、４１％ｅｅ”Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）：δ
−５，６（ｄ。

ｊｃＦ　３−ＣＨ−８，５Ｈｚ）　ｐｐｍ１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｊ１３）： （Ｒ：１７４５ｃｍ−’　　（ＣＯｚＥｔ）リパーゼＰ
　Ｌ−６７９粉末（１ｇ）、（−）−２−（トリフルオ
ロメチル）プロペン酸メンチル（１０ｍ請ｏｊ！、　　
（α）ｐ　　−７２，２（ｃ　　　１．５２．　　Ｍｅ
ＯＨ）　　。

〉９９％ｅｅ）及びチオフェノール（２，２ｇ　、　２
０ｍｍｏ　１　）のベンゼン懸濁液（３０ｍ　ｌ　）を
４０〜４１℃で５′Ｖｆ間攪拌した後、溶媒を留去した
。残留物をシリカカラムクロマトグラフを用い、ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶媒（１０：１）にて精製し、収率
９４％で（−）−３−フェニルチオ−２−（トリフルオ
ロメチル）プロペン酸メンチル データは次の通りであった。

（αｉｐ　　−４７，７（ｃ　　２．１０．　ＭｅＯＨ
）　、９８％ｅｅ’Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＣｊ！＋）：δ−
１０，２（ｄ。

ｒｃＦ　ａ−ＣＨ−６，６Ｈｚ）　ｐｐｎ＋”ＨＮＭＲ
（ＣＣＪ４）ニ ア、３３　（Ｃｓ　Ｈｓ） ０．６０〜２．１３　（１８Ｈ，Ｈ） 実施例１において、ベンゼンを水に変えた以外は同様に
して、リパーゼＰＬ−６７９粉末を用いて反応を試みた
ところ、反応は生起せず、原料である３−（トリフルオ
ロメチル）プロペン酸エチルを回収した。

止較皿ｌ 実施例４において、ヘキサンを水に変えた以外は同様に
して、リパーゼＰＬ−２６６粉末を用いて反応を試みた
ところ、反応は生起せず、原料である３−（）リフルオ
ロメチル）プロペン酸エチルを回収した。

比較皿ｌ 実施例７において、ベンゼンを水に変えた以外は同様に
して、リパーゼＡ　Ｌ−８６５粉末を用いて反応を試み
たところ、反応は生起せず、原料である３−（トリフル
オロメチル）プロペン酸エチルを回収した。

止較皿工 実施例８において、ベンゼンを水に変えた以外は同様に
して、リパーゼＮ　Ｌ　−０４（Ａｔｓ１ユ戯旦邦−ｋ
）（２糖産業特製）を用いて反応を試みたところ、反応
は生起せず、原料である３−（トリフルオロメチル）プ
ロペン酸エチルを回収した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 一般式 I ： Ｒ＾１ＣＨ＝ＣＨＲ＾２又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 〔但し、Ｒ＾１はハロゲンを含 有するアルキル基；Ｒ＾２は −ＣＯＯＲ＾３、−ＣＯＲ＾４、 −ＣＯＸ又は−ＣＯＮ（Ｒ＾５）Ｒ＾３ （但し、Ｘはハロゲン原子、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６ は水素原子、置換若しくは 未置換のアルキル基、置換 若しくは未置換のシクロア ルキル基又は置換若しくは 未置換のアリール基である。） で表される基である。〕 で表される化合物と、 一般式II： Ｒ＾７ＹＨ 〔但し、Ｒ＾７は水素原子、置 換若しくは未置換のアルキ ル基又は置換若しくは未置 換のアリール基；Ｙは▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 −Ｓ−又は−Ｏ−（但し、 Ｒ＾８は水素原子、置換若し くは未置換のアルキル基又 は置換若しくは未置換のア リール基である。）で表さ れる基である。〕 で表される化合物とを有機相中で酵素の存在下に付加反
   応させることによって、 一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾７及 びＹは前記したものと同じ である。〕 で表される含ハロゲンカルボニル化合物を製造する含ハ
   ロゲンカルボニル化合物の製造方法。