JPS6319515B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な中間体に関するものであり、一
般式 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄は水酸基またはハロゲ
ンを示し、R₁、R₂、R₃、R₄の少なくとも１つが
ハロゲンであるものとする〕にて表わされるメゾ
−テトラ（ｐ−スルフオフエニール）ポルフイン
の誘導体に関するものである。 ポルフイリン類（プロトポルフイリン、ヘマト
ポルフイリン、ウロポルフイリン、コプロポルフ
イリン等）を担癌動物に非経口的に投与すると、
それらの集積により癌組織に特異的に赤色螢光が
検出されるようになることは、ポリカード、A.
〔Plicard，Ａ：Compt.Rend.Soc.Biol.，91，1423
（1924）〕により見出されて以来数人の研究者によ
り更に詳細に検討され報告されている。 本発明者と共同研究者らも、多くのポルフイリ
ン誘導体について癌組織への集積性について研究
し、全合成ポルフイリンであるメゾ−テトラフエ
ニールポルフイン〔TPPと略記する。その合成
法はAdler，C.A.D.etal；J.Org.Chem.32，476
（1967）による〕を原料とし、これより
Srivastava，T.S.およびTsutsui M.の方法〔（J.
Org.Chem.，38 2103（1973）〕よつて合成された
メゾ−テトラ（ｐ−スルフオフエニール）ポルフ
イン〔以下TPPS₄と略記する〕がWalker25カル
チノザルコーマを担癌させたラツトの癌組織に、
ヘマトポルフイリンの50倍以上の濃度に集積され
ることを見出した。 このようにTPPS₄が他のポルフイリン類に比
較して高濃度に癌組織に集積する理由は、如何な
る特性に基づくのか未だ明らかではないが、
TPPS₄が他のポルフイリンより遥かに高い水溶
性を有していることも１因であらうと考えられ
る。 これらの知見をもとに本発明者らは、TPPS₄
の高い癌集積性を利用して、既知の抗癌性物質を
これに結合させ、その抗癌性物質を癌組織に局在
させ、従来より効率の良い抗癌剤を製すべく研究
をおこなつた。 しかしながら、TPPS₄と抗癌性物質を結合さ
せるに際し、TPPS₄は化学反応性に乏しく、そ
のまゝでは抗癌性物質と結合させることが不可能
な物質であつた。そこで、TPPS₄を抗癌性物質
と反応させ、その特性を利用するためには、
TPPS₄に化学反応性に富む活性基を導入すると
同時に、その特性の保存を計る必要があつた。本
発明者らはTPPS₄分子中のスルフオニール基
（−SO₃H基）を活性化すべく種々検討をおこな
つた。すなわち、TPPS₄の癌組織集積性を失う
ことなく、しかも、TPPS₄の化学反応性を高め
るための検討をおこなつた。その結果、TPPS₄
のスルフオニール基の少なくとも１つにハロゲン
を導入することによつて目的物質を提供すること
ができた。 かくして得られた物質は、化学反応性を有し、
しかも、癌組織集積性を有するものであるから、
既知の抗癌性物質と反応させることが可能とな
り、生体内で抗癌性物質の運搬体として働き、効
率的な作用効果を有する抗癌剤を提供する中間体
として利用できる。 本発明は一般式、 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄は水酸基またはハロゲ
ンを示す〕で表わされる、R₁、R₂、R₃、R₄の少
なくとも１つがハロゲンである、メゾ−テトラ
（ｐ−スルフオフエニール）ポルフインの誘導体
からなる。 ハロゲンとしては、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素から選択され、一般的に使用されるのは塩素と
臭素である。ハロゲンによる置換は分子中４基の
スルフオニール基のうち少なくとも１つが置換さ
れる必要がある。 本発明の物質はTPPS₄をハロゲン化すること
によつて得られる。ハロゲン化の条件はピリジン
溶媒中に懸濁したTPPS₄のNa塩に、０〜４℃で
撹拌しながチオニールハロゲナイドを滴下し３〜
50時間反応させることによつて完成する。 次にTPPS₄を出発物質として、本目的物質を
得る方法につき製造例をあげて説明する。 〔製造例〕 TPPS₄のナトリウム塩を119℃で真空下に24時
間乾燥して結晶水を放出させたのち、その２ｇを
脱水したピリジン50ml中に加え、氷浴中で冷却
し、撹拌しながらチオニールクロライド20mlを
徐々に滴下した。滴下後も撹拌をつゞけ42時間反
応させた。反応液を別して沈澱をとり、アセト
ン30mlで洗滌したのち、４℃の冷水20mlで素早く
３回洗滌して生じた塩化ナトリウムを除き、その
後アセトン50mlで洗滌し、真空中119℃で５時間
乾燥し目的物約1.8ｇを得た。 このもののジメチルスルフオオキサイド溶液は
Soret帯（425nm）の他可視部516、551、591およ
び649nmに吸収極大を示した。 また、元素分析の結果は、

【表】 表のようであり、生成物の実測値は塩素３置換
体の理論値とよく一致した結果を得た。 なお、塩素ならびに臭素のTPPS₄分子中の４
基のスルフオニール基のうち１基または２基の置
換体は、チオニールクロライドまたはチオニール
ブロマイドの反応時添加量を減量するか、反応時
間を短縮することにより得られる。 かくして得たメゾ−テトラ（ｐ−スルフオフエ
ニール）ポルフインのハロゲン誘導体と結合する
ものとしては、分子中に少なくとも１つのアミノ
基、イミノ基または水酸基を有する抗癌性物質で
あり、例えばアントラマイシン、マイトマイシン
Ｃ、８−アザグアニン、メソトレキセート等があ
る。 作用効果の高い、新規な最終産物の１例として
TPPS₄−アントラマイシン結合物の制癌実験効
果につき説明する。すなわち、上記製造例によつ
て得たTPPS₄の３基塩素置換と既知の抗癌剤で
あるアントラマイシン（米国特許、第3361742号）
との結合体を製した。すなわち、TPPS₄−Cl₃と
アントラマイシンの等モル量をとり、ジメチルス
ルフオオキサイド溶媒中で、ジエタノールアミン
の少量を添加して、脱塩酸縮合を行ない目的物を
得た。このものにつき、マウスのサルコーマＰ−
388腹水型に対する抗腫瘍活性を測定した。結果
は表１に示すようで、比較のため実施したアント
ラマイシン単独の半量以下（アントラマイシン含
量に対して）で同等の効果を示し、TPPS₄と抗
癌剤の結合体が予期した効果を示すことを裏づけ
た。

【表】 なお、本発明に用いるTPPS₄の毒性試験成績
は次の通りであつた。すなわち、Balb／cTex系
マウス１群10匹に50、250mg／KgのTPPS₄の生理
食塩水溶液を腹腔内に注射し、観察を続けたが、
注射直後に運動不活発の症候を呈した以外には異
常は全く認められなかつた。１週間後も全数が生
存し、剖検の結果、病理学的異常所見を全く認め
なかつた。このことはTPPS₄の低毒性を証明す
るものであり、TPPS₄と抗癌性物質を結合させ
た場合も毒性的には問題を提起しないことを示唆
するものである。 本発明化合物の具体例を表２に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄は水酸基またはハロゲ
   ンを示し、R₁、R₂、R₃、R₄の少なくとも１つが
   ハロゲンであるものとする。〕にて表わされるメ
   ゾーテトラ（ｐ−スルフオフエニール）ポルフイ
   ンの誘導体。 ２ ハロゲンが塩素である特許請求の範囲１の誘
   導体。 ３ ハロゲンが臭素である特許請求の範囲１の誘
   導体。 ４ 一般式 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄は水酸基またはハロゲ
   ンを示しR₁、R₂、R₃、R₄の少なくとも１つがハ
   ロゲンであるものとする〕にて表わされるメゾー
   テトラ（ｐ−スルフオフエニール）ポルフインの
   誘導体と抗癌性物質を反応させることからなる抗
   癌剤の製造法。 ５ 抗癌性物質が分子中に少なくとも１つのアミ
   ノ基、イミノ基または水酸基を有することを特徴
   とする特許請求の範囲４の製造法。