JPS6316393B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明はタイロシン（Tylosin）誘導体に関す
るものである。タイロシンは16員環ラクトン部と
３つの構成糖〔マイカロース（mycarose）、マイ
シノース（mycinose）及びマイカミノース
（mycaminose）〕よりなる16員環マクロライド系
抗生物質である。その酸加水分解の研究により、
ラクトン部とマイカミノースの存在が抗菌力の発
現に重要であることが判明し、マイカミノシル
タイロノライドあるいはその23位をヨウ素化した
化合物が知られている（特公昭47−18633号、日
本薬学会第100年会）。特に後者の化合物について
は、タイロシンに比し抗菌活性が著しく増大され
ることが報告されている。
本発明者等はマイカミノシル タイロノライド
の23位にアミノ系の置換基を導入した誘導体がタ
イロシンやマイカミノシル タイロノライド等公
知の類似化合物に比し抗菌力が更に増強されるこ
とを見い出し本発明を完成した。
本発明のタイロシン誘導体は一般式
〔式中、ＡはＯ＝、
The present invention relates to Tylosin derivatives. Tylosin is a 16-membered ring macrolide antibiotic consisting of a 16-membered lactone moiety and three constituent sugars [mycarose, mycinose, and mycaminose]. Through research on its acid hydrolysis,
The presence of lactone moieties and mycaminose was found to be important for the expression of antibacterial activity, and mycaminosil
Tyronolide or a compound iodinated at the 23rd position is known (Special Publication No. 18633/1983, 100th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan). In particular, it has been reported that the latter compound has significantly increased antibacterial activity compared to tylosin. The present inventors have completed the present invention by discovering that a derivative of mycaminosyl tylonolide with an amino substituent introduced at the 23-position has further enhanced antibacterial activity compared to known similar compounds such as tylosin and mycaminosyl tylonolide. The tylosin derivative of the present invention has the general formula [In the formula, A is O=,
【式】または[expression] or
【式】 を、R1は式[Formula], R 1 is the formula
【式】（式中、R5は水素原子ま
たは低級アルキル基を、R6は低級アルキル基、
アラルキル基または炭素数５〜８個のシクロアル
キル基を表わす。）で示される基またはオキソ基、
低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル
基で置換されていてもよい式[Formula] (In the formula, R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 6 is a lower alkyl group,
It represents an aralkyl group or a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms. ) or an oxo group,
Formula optionally substituted with lower alkyl group or hydroxy lower alkyl group
【式】（式
中、Ｙは炭素原子、窒素原子または酸素原子を表
わす。）で示される５〜８員複素環基を、R2は保
護基を有していてもよいアルデヒド基を、R3は
水酸基またはアルカノイルオキシ基を、R4は水
素原子または水酸基を、―――‐‐‐は単結合または二
重結合を表わす。但し、ＡがＯ＝、R3が水酸基、
―――‐‐‐が二重結合でかつR1がモノもしくは低級ア
ルキルアミノ基または未置換の式
[Formula] (wherein, Y represents a carbon atom, nitrogen atom or oxygen atom); R 2 is an aldehyde group which may have a protecting group; 3 represents a hydroxyl group or an alkanoyloxy group, R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and ----- represents a single bond or a double bond. However, A is O=, R 3 is a hydroxyl group,
------- is a double bond and R 1 is a mono- or lower alkylamino group or an unsubstituted formula
【式】（式中、ｎは４〜７の整数を表
わす。）で示される複素環基である場合を除く。〕
で示される新規化合物である。
前記低級アルキル基は炭素数１〜６個の直鎖状
または分枝状の炭素鎖のもので、たとえばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキ
シル基等である。アラルキル基としては、たとえ
ばベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル
基等が、またアルカノイルオキシ基としては、た
とえばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基等が挙げられる。さらに、
式Excluding the case where it is a heterocyclic group represented by the formula: (wherein n represents an integer of 4 to 7). ] This is a new compound represented by The lower alkyl group is a linear or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, a hexyl group, and the like. Examples of the aralkyl group include a benzyl group, phenethyl group, and phenylpropyl group, and examples of the alkanoyloxy group include an acetyloxy group, a propionyloxy group, and a butyryloxy group. moreover,
formula
【式】で示される５〜８員複素環基とし
ては、たとえばピロリジニル基、ピロリル基、イ
ミダゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリ
ミジル基、ピペラジノ基、ピラジニル基、オキサ
ゾリジニル基、オキサゾリル基、モルホリノ基、
オキサジニル基等が挙げられる。保護基の付いた
アルデヒド基とは、アセタールまたはチオアセタ
ールの形態になつているもので、たとえばジメチ
ルアセタール、ジエチルアセタール、ジエチルチ
オアセタール、エチレンアセタール、エチレンチ
オアセタール、プロピレンアセタールおよびこれ
らに低級アルキル基などの置換基を有するもの等
である。
次に本発明化合物（）の抗菌力を示す。Examples of the 5- to 8-membered heterocyclic group represented by the formula include a pyrrolidinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, piperidyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, piperazino group, pyrazinyl group, oxazolidinyl group, oxazolyl group, morpholino group,
Examples include oxazinyl group. Aldehyde groups with protective groups are those in the form of acetals or thioacetals, such as dimethyl acetal, diethylacetal, diethylthioacetal, ethylene acetal, ethylenethioacetal, propylene acetal, and lower alkyl groups in addition to these. These include those having a substituent. Next, the antibacterial activity of the compound () of the present invention will be shown.
【表】
本発明において目的化合物（）は次の方法に
よつて製造することができる。
第１製法
目的化合物（）のうち、一般式
｛式中、R1-aは式[Table] In the present invention, the target compound () can be produced by the following method. First manufacturing method Among the target compounds (), the general formula {In the formula, R 1-a is the formula
【式】（式中、R6-aはア
ラルキル基または炭素数５〜８個のシクロアルキ
ル基を、R5は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる基、またはオキソ基、低級アルキル基もしく
はヒドロキシ低級アルキル基で置換されていても
よい式[Formula] (wherein, R 6-a represents an aralkyl group or a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, and R 5 represents the same meaning as above), or an oxo group, or a lower alkyl group. or a formula that may be substituted with a hydroxy lower alkyl group
【式】（式中、Ｙは炭素原子、窒素
原子または酸素原子を表わす。）で示される５〜
８員複素環基〔但し、[Formula] (wherein, Y represents a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom)
8-membered heterocyclic group [However,
【式】（ｎは４
〜７の整数を表わす。）である場合を除く。〕を、
R4は前記と同じ意味を表わす｝
で示される化合物は一般式
（式中、Ｘはハロゲン原子を、R2-aは保護基の
付いたアルデヒド基を、R4は前記と同じ意味を
表わす。）
で示される化合物と一般式
R1-a−Ｈ （）
（式中、R1-aは前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物を反応させ、次いでアルデヒド基の
保護基を除去することによつて製造することがで
きる。
化合物〔〕と化合物〔）の反応はテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒中で、室温乃至加温下に行うのが好まし
い。
アルデヒド基の保護基の除去は通常水の存在下
に塩酸、硫酸などの鉱酸またはトリフルオロ酢
酸、トリクロル酢酸などの有機酸で処理すること
によつて行うことができる。
化合物（）において、R1-aがピペリドンの
場合には、オキソ基をジメチルケタールなどの形
で保護したものを用いるのが好ましい。
第２製法
目的化合物（）のうち、一般式
（式中、R3-aはアルカノイルオキシ基を、R1と
R4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は一般式
（式中、R1、R2-aおよびR4は前記と同じ意味を
表わす。）
で示される化合物と一般式
R3-a−Ｈ （）
（式中、R3-aは前記と同じ意味を表わす。）で示
されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体
を反応させ、次いでアルコールで処理し、さらに
アルデヒド基の保護基を除去することによつて製
造することができる。
カルボン酸化合物（）の反応性誘導体として
は、通常、酸無水物、酸ハライド、酸アジド等が
用いられる。
化合物（）と化合物（）の反応はピリジ
ン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の
有機溶媒中で室温乃至加温下で行うのが好まし
い。この反応によつて、３位のOHのみならず
2′位（およびR4がOHの場合4′位）も同時にアル
カノイルオキシ基に変換してしまうので、反応生
成物をメタノール、エタノール等のアルコールで
加温して2′位（および4′位）のアルカノイルオキ
シ基を加水分解する。
アルデヒド基の保護基の除去は第１製法におけ
る方法と同様にして行うことができる。
第３製法
目的化合物（）のうち、一般式
（式中、R1とR4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は一般式
（式中、R2-aとR4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を接触還元し、次いでハロゲン
化剤と反応させ、さらに一般式
R1−Ｈ （）
（式中、R1は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を反応させ、最後にアルデヒド基の保
護基を除去することによつて製造することができ
る。
この方法を図式化すると次の通りである。
本方法において、化合物（）の接触還元はメ
タノール、アルコール、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル等の有機溶媒中で、
パラジウム、白金、白金黒等の触媒の存在下に水
素を通じることによつて行うことができる。
化合物（）とハロゲン化剤との反応はピリジ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の有機溶媒中で、室温乃至冷却下に行う
のが好ましい。特に、氷冷下窒素気流中で行うの
がよい。ここで用いられるハロゲン化剤として
は、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、四
塩化炭素、四臭化炭素、四ヨウ化炭素などが挙げ
られる。このハロゲン化工程において、トリフエ
ニルホスフインおよび必要によりピリジンなどの
塩基を添加することにより反応を促進することが
できる。
化合物（）と化合物（）の反応はテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒中で、室温乃至加温下に行うのが好まし
い。
アルデヒド基の保護基の除去は第１製法におけ
る方法と同様にして行うことができる。
第４製法
目的化合物（）のうち、一般式
（式中、R1、R2およびR4は前記と同じ意味を表
わす。）
で示される化合物は第２製法において出発物質と
して用いられる化合物（）を水素化金属錯化合
物を用いて還元し、次いで所望によりアルデヒド
基の保護基を除去することによつて得ることがで
きる。
本方法における還元反応で用いられる水素化金
属錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウム等が好適であり、こ
の還元反応はメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中
で冷却下に行うのが好ましい。
アルデヒド基の保護基の除去は第１製法におけ
る方法と同様にして行うことができる。
目的化合物〔〕は、通常の製剤用担体を用い
て錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に
調製して、経口または非経口的に投与することが
できる。投与量は１回につき10〜1000mgを１日１
〜４回投与するのが適当である。
次に実施例によつて本発明をさらに詳細に説明
する。
実施例 １
23−デオキシ−23−ヨード マイカミノシルタ
イロノライド ジエチルアセタール60.0mgを1.2
mlの無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ−メチルベ
ンジルアミン46.5mgを加え、80℃で３時間加温し
た。反応液を濃縮乾固して得られた残留物をクロ
ロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去してられ
た残留物を1.2mlのアセトニトリルに溶し、3.1ml
の0.1N塩酸を加え、室温で60分間静置した。こ
れに32mgの炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停
止し、さらに１mlの飽和炭酸水素ナトリウムを加
え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム
層を合わせ、飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、展開系クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（15：１：0.1）のシリカゲルカ
ラムで精製して、23−デオキシ−23−（Ｎ−メチ
ルベンジルアミノ）マイカミノシル タイロノラ
イドを得た。
収量 44.7mg（収率83％）
理化学的性状Except for the case where [Formula] (n represents an integer from 4 to 7). 〕of,
R 4 represents the same meaning as above} Compounds represented by the general formula (In the formula, X represents a halogen atom, R 2-a represents a protected aldehyde group, and R 4 represents the same meaning as above.) Compounds represented by the formula R 1-a −H () (In the formula, R 1-a represents the same meaning as above.) It can be produced by reacting the compound represented by the formula and then removing the protecting group of the aldehyde group. The reaction between compound [] and compound [) is preferably carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. at room temperature or under heating. Removal of the protective group for the aldehyde group can usually be carried out by treatment with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid in the presence of water. In compound (), when R 1-a is piperidone, it is preferable to use one in which the oxo group is protected in the form of dimethyl ketal or the like. Second manufacturing method Among the target compounds (), the general formula (In the formula, R 3-a is an alkanoyloxy group, and R 1 and
R 4 has the same meaning as above. ) Compounds represented by the general formula (In the formula, R 1 , R 2-a and R 4 have the same meanings as above.) A compound represented by the general formula R 3-a -H () (In the formula, R 3-a is the same as above It can be produced by reacting a carboxylic acid compound or a reactive derivative thereof represented by (representing the meaning), followed by treatment with alcohol, and further removing the protecting group of the aldehyde group. As the reactive derivative of the carboxylic acid compound (), acid anhydrides, acid halides, acid azides, etc. are usually used. The reaction between compound () and compound () is preferably carried out in an organic solvent such as pyridine, acetonitrile, acetone, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dioxane, etc. at room temperature or under heating. Through this reaction, not only OH at the 3-position but also
The 2'-position (and the 4'-position if R 4 is OH) is also converted to an alkanoyloxy group at the same time, so the reaction product is heated with alcohol such as methanol or ethanol to convert the 2'-position (and 4'-position) into an alkanoyloxy group. ) to hydrolyze the alkanoyloxy group. The protective group for the aldehyde group can be removed in the same manner as in the first production method. Third manufacturing method Among the target compounds (), the general formula (In the formula, R 1 and R 4 have the same meanings as above.) The compound represented by the general formula (In the formula, R 2-a and R 4 have the same meanings as above.)
A compound represented by is subjected to catalytic reduction, then reacted with a halogenating agent, further reacted with a compound represented by the general formula R 1 -H () (wherein R 1 represents the same meaning as above), and finally It can be produced by removing the protective group of the aldehyde group. This method is illustrated as follows. In this method, the catalytic reduction of compound () is carried out in an organic solvent such as methanol, alcohol, diethyl ether, tetrahydrofuran, or ethyl acetate.
This can be carried out by passing hydrogen through the presence of a catalyst such as palladium, platinum, or platinum black. The reaction between the compound () and the halogenating agent is preferably carried out in an organic solvent such as pyridine, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, etc. at room temperature or under cooling. In particular, it is preferable to carry out the reaction under ice cooling in a nitrogen stream. Examples of the halogenating agent used here include halogen atoms such as chlorine, bromine, and iodine, carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, and carbon tetraiodide. In this halogenation step, the reaction can be promoted by adding triphenylphosphine and, if necessary, a base such as pyridine. The reaction between compound () and compound () is preferably carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. at room temperature or under heating. The protective group for the aldehyde group can be removed in the same manner as in the first production method. 4th manufacturing method Among the target compounds (), the general formula (In the formula, R 1 , R 2 and R 4 have the same meanings as above.) The compound represented by is obtained by reducing the compound ( ) used as a starting material in the second production method using a metal hydride complex compound, It can then be obtained by removing the protecting group for the aldehyde group, if desired. The metal hydride complex used in the reduction reaction in this method includes sodium borohydride,
Lithium aluminum hydride and the like are suitable, and the reduction reaction is preferably carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc. under cooling. The protective group for the aldehyde group can be removed in the same manner as in the first production method. The target compound [] can be prepared into tablets, powders, granules, capsules, injections, etc. using common pharmaceutical carriers, and can be administered orally or parenterally. Dosage: 10-1000mg once a day
~4 doses are appropriate. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 23-deoxy-23-iodo mycaminosyltylonolide diethylacetal 60.0mg to 1.2
ml of anhydrous acetonitrile, 46.5 mg of N-methylbenzylamine was added, and the mixture was heated at 80°C for 3 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the resulting residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Dissolve the residue obtained by distilling off the solvent in 1.2 ml of acetonitrile, and add 3.1 ml.
0.1N hydrochloric acid was added thereto, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 60 minutes. The reaction was stopped by adding 32 mg of sodium hydrogen carbonate, and 1 ml of saturated sodium hydrogen carbonate was further added, followed by extraction three times with chloroform. The chloroform layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium sulfate solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the developing system chloroform-methanol-
Purification with a silica gel column using concentrated aqueous ammonia (15:1:0.1) gave 23-deoxy-23-(N-methylbenzylamino)mycaminosyl tylonolide. Yield 44.7mg (yield 83%) Physical and chemical properties
【表】【table】
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2975 −CH3
2950 −CH2−
1730 −COO、−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ヘキサン）
(iv) 元素分析値（C39H60N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 66.83 8.63 4.00
実験値 68.55 8.61 3.84
(v) 〔α〕25 D−4゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトルλMeOH nax286nｍ（ε＝
25000）
(vii) Rf0.45 ワコーゲル Ｂ−５（商品名）
クロロホルム−メタノール
（６：１）
実施例 ２
23−デオキシ−23−ヨード マイカミノシルタ
イロノライド ジエチルアセタール63.5mgを1.3
mlの無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ−メチルフ
エネチルアミン62.9mgを加え、80℃で一夜加温し
た。反応液を濃縮乾固して得られた残留物をクロ
ロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留
物を1.3mlのアセトニトリルに溶かし、5.4mlの
0.1N塩酸を加え、室温で60分間静置した。これ
に55mgの炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止
し、さらに１mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホ
ルム層を合わせ、飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、展開系クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（15：１：0.1）のシリカゲル
カラムで精製して、23−デオキシ−23−（Ｎ−メ
チルフエネチルアミノ）マイカミノシル タイロ
ノライドを得た。
収量 36.5mg（収率63％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2975 -CH 3 2950 -CH 2 - 1730 -COO, -CHO 1680 >C=O 1595 -C=C-C=C- (iii) Colorless amorphous solid (acetone-hexane) (iv) Elemental analysis value (as C 39 H 60 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 66.83 8.63 4.00 Experimental value 68.55 8.61 3.84 (v) [α] 25 D −4° (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 286 nm (ε=
25000) (vii) Rf0.45 Wakogel B-5 (trade name) Chloroform-methanol (6:1) Example 2 23-deoxy-23-iodo mycaminosyltylonolide diethylacetal 63.5mg to 1.3
ml of anhydrous acetonitrile, 62.9 mg of N-methylphenethylamine was added, and the mixture was heated at 80°C overnight. The reaction solution was concentrated to dryness, and the resulting residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 1.3 ml of acetonitrile, and the residue was dissolved in 5.4 ml of acetonitrile.
0.1N hydrochloric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 60 minutes. The reaction was stopped by adding 55 mg of sodium hydrogen carbonate, and 1 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction three times with chloroform. The chloroform layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium sulfate solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off and the product was purified using a silica gel column using a developing system of chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (15:1:0.1) to obtain 23-deoxy-23-(N-methylphenethylamino)mycaminosyl tylonolide. . Yield 36.5mg (yield 63%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2980 −CH3
2950 −CH2−
1730 −COO−、−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体
(iv) 元素分析値（C40H62N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 67.20 8.74 3.92
実験値 66.98 8.57 3.71
(v) 〔α〕25 D＋30゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトルλMeOH nax285nｍ（ε＝
24000）
(vii) Rf0.56 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
（６：１）
実施例 ３
23−デオキシ−23−ヨード マイカミノシルタ
イロノライド ジエチルアセタール60.0mgを1.2
mlの無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ−メチルシ
クロヘキシルアミン43.4mgを加え、80℃で４時間
加温した。反応液を濃縮乾固して得られた残留物
をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリム
ウ水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残留物を1.2mlのアセトニトリルに溶
かし、3.1mlの0.1N塩酸を加え、室温で60分間静
置した。これに32mgの炭酸水素ナトリウムを加え
て反応を停止し、さらに１mlの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し
た。クロロホルム層を合わせ、飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、展開系クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（15：１：0.1）
のシリカゲルカラムで精製して、23−デオキシ−
23−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）マイカ
ミノシル タイロノライドを得た。
収量 45.7mg（収率86％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2980 -CH 3 2950 -CH 2 - 1730 -COO-, -CHO 1680 >C=O 1595 -C=C-C=C - (iii) Colorless amorphous solid (iv) Elemental analysis value (as C 40 H 62 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 67.20 8.74 3.92 Experimental value 66.98 8.57 3.71 (v) [α] 25 D +30° (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 285nm (ε=
24000) (vii) Rf0.56 Wakogel B-5 Chloroform-methanol (6:1) Example 3 23-deoxy-23-iodo mycaminosyltylonolide diethylacetal 60.0mg to 1.2
ml of anhydrous acetonitrile, 43.4 mg of N-methylcyclohexylamine was added, and the mixture was heated at 80°C for 4 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the resulting residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 1.2 ml of acetonitrile, 3.1 ml of 0.1N hydrochloric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 60 minutes. The reaction was stopped by adding 32 mg of sodium hydrogen carbonate, and 1 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction three times with chloroform. The chloroform layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium sulfate solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the developing system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (15:1:0.1)
23-deoxy-
23-(N-methylcyclohexylamino)mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield: 45.7mg (yield: 86%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
1720 −COO−、−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ヘキサン）
(iv) 元素分析値（C38H65N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 65.77 9.44 4.04
実験値 65.40 9.09 3.61
(v) 〔α〕25 D＋20゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトルλMeOH nax284.5nｍ（ε＝
25000）
(vii) Rf0.39 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
（６：１）
実施例 ４
23，4′−ジデオキシ−23−ヨード マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール74.5
mgを1.5mlの無水アセトニトリルに溶かし、４−
ピペリドン ジメチルケタール70.6mgを加え、80
℃で４時間加温した。反応液を減圧濃縮した後、
４mlのクロロホルムに溶かし、1.5mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で１回、1.5mlの飽和硫酸
ナトリウム水溶液で３回洗浄後減圧濃縮した。残
留物を1.5mlのアセトニトリルに溶かし、2.9mlの
0.1N塩酸を加え、60℃で１晩放置した。これに
33mgの炭酸水素ナトリウム次いで２mlの飽和炭酸
ナトリウム水溶液を加え、2.5mlのクロロホルム
で３回抽出した。クロロホルム層を合わせ、2.5
mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、７ｇのシリカゲルカラム上、展開系クロロ
ホルム−メタノール−濃アンモニア水（18：１：
0.1）で精製して、23，4′−ジデオキシ−23−Ｎ
−（４−ピペリドン）マイカミノシル タイロノ
ライドを得た。
収量 49.1mg（収率76％）
クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 -CH 3 2940 -CH 2 - 1720 -COO-, -CHO 1680 >C=O 1595 -C=C-C=C - (iii) Colorless amorphous solid (acetone-hexane) (iv) Elemental analysis value (as C 38 H 65 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 65.77 9.44 4.04 Experimental value 65.40 9.09 3.61 (v) [α] 25 D +20° (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 284.5 nm (ε=
25000) (vii) Rf0.39 Wakogel B-5 Chloroform-methanol (6:1) Example 4 23,4'-dideoxy-23-iodo mycaminosyl tylonolide diethyl acetal 74.5
Dissolve mg in 1.5 ml of anhydrous acetonitrile and
Add 70.6 mg of piperidone dimethyl ketal to 80
It was heated at ℃ for 4 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure,
It was dissolved in 4 ml of chloroform, washed once with 1.5 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and three times with 1.5 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution, and then concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 1.5 ml of acetonitrile and add 2.9 ml of
0.1N hydrochloric acid was added and the mixture was left at 60°C overnight. to this
33 mg of sodium bicarbonate and then 2 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution were added, and the mixture was extracted three times with 2.5 ml of chloroform. Combine the chloroform layers, 2.5
ml of saturated aqueous sodium sulfate solution once, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the developing system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (18:1:
0.1) to produce 23,4'-dideoxy-23-N
-(4-piperidone)mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield: 49.1 mg (yield 76%) Recrystallized from chloroform-n-hexane Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
1740
[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 −CH 3 2940 −CH 2 − 1740
【式】 1720【formula】 1720
【式】
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
(iv) 融点 120〜123℃
(v) 元素分析値（C36H58N2O9・CHCl3・H2Oと
して）
Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%)
計算値 55.39 7.92 3.49 13.26
実験値 55.47 7.96 3.58 14.26
(vi) 〔α〕23 D＋39゜（c1.0、CHCl3）
(vii) 紫外線吸収スペクトルλMeOH nax284.5nｍ（ε＝
22000）
(viii) Rf0.33 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（18：１：
0.1）
実施例 ５
23，4′−ジデオキシ−23−ヨード マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール69.6
mgを1.4mlの無水アセトニトリルに溶かし、0.039
mlのモルホリンを加え、80℃で150分間加温した。
反応液を減圧濃縮して得られた残留物を４mlのク
ロロホルムに溶かし、１mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で１回、飽和硫酸ナトリウム水溶液で
２回洗浄後減圧濃縮した。
残留物を1.4mlのアセトニトリルに溶かし、2.7
mlの0.1N塩酸を加え、室温で60分間反応させた。
これに炭酸水素ナトリウム30.6mg次いで飽和炭酸
ナトリウム水溶液１mlを加え、1.5mlのクロロホ
ルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わせ、
1.5mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物を７ｇのシリカゲル（Kieselgel60、230−400
メツシユ）カラム上、溶媒系クロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水（18：１：0.1）でクロ
マト処理を施し、23，4′−ジデオキシ−23−モル
ホリノ マイカミノシル タイロノライドを得
た。
収量 512mg（収率87％）
理化学的性状[Formula] 1680 >C=O 1595 -C=C-C=C- (iii) Colorless needle crystals (chloroform-hexane) (iv) Melting point 120-123℃ (v) Elemental analysis value (C 36 H 58 N 2 O 9・CHCl 3・H 2 O) C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculated value 55.39 7.92 3.49 13.26 Experimental value 55.47 7.96 3.58 14.26 (vi) [α] 23 D +39° (c1.0, CHCl 3 ) (vii) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 284.5 nm (ε=
22000) (viii) Rf0.33 Wakogel B-5 Chloroform-methanol-
Concentrated ammonia water (18:1:
0.1) Example 5 23,4'-dideoxy-23-iodo mycaminosyl tylonolide diethylacetal69.6
Dissolve mg in 1.4 ml of anhydrous acetonitrile, 0.039
ml of morpholine was added and heated at 80°C for 150 minutes.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 4 ml of chloroform, washed once with 1 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and twice with saturated aqueous sodium sulfate solution, and then concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 1.4 ml of acetonitrile and add 2.7
ml of 0.1N hydrochloric acid was added and reacted at room temperature for 60 minutes.
To this was added 30.6 mg of sodium hydrogen carbonate, then 1 ml of a saturated aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was extracted three times with 1.5 ml of chloroform. Combine the chloroform layers,
Wash twice with 1.5 ml of saturated sodium sulfate solution,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 7 g of silica gel (Kieselgel60, 230-400
Chromatography was performed on a mesh column using a solvent system of chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (18:1:0.1) to obtain 23,4'-dideoxy-23-morpholino mycaminosyl tylonolide. Yield 512mg (yield 87%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 元素分析値（C35H58N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 64.59 8.98 4.30
実験値 64.33 8.86 4.07
(iii) 〔α〕22 D＋32℃（c1.0、CHCl3）
実施例 ６
23，4′−ジデオキシ−23−ヨード マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール62.5
mgとイミダゾール27.8mgを1.3mlの無水アセトニ
トリルに溶かし、80℃で20時間加温した。反応液
を減圧濃縮して得られた残留物を４mlのクロロホ
ルムに溶かし、１mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液
で１回、飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後
減圧濃縮した。残留物を1.3mlのアセトニトリル
に溶かし、2.5mlの0.1N塩酸を加えた。これに炭
酸水素ナトリウム27.5mg次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液１mlを加え、1.5mlのクロロホルム
で３回抽出した。クロロホルム層を合わせ、1.5
mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
を７ｇのシリカゲル（Kieselgel60、商品名、230
−400メツシユ）カラム上、溶媒系、クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（12：１：0.1）
でクロマト処理を施し、23，4′−ジデオキシ−23
−Ｎ−イミダゾリルマイカミノシル タイロノラ
イドを得た。
収量 24.5mg（収率48％）
理化学的性状[Table] (ii) Elemental analysis values (as C 35 H 58 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 64.59 8.98 4.30 Experimental value 64.33 8.86 4.07 (iii) [α] 22 D +32℃ (c1.0, CHCl 3 ) Example 6 23,4'-dideoxy-23-iodo mycaminosyl tylonolide diethyl acetal62.5
mg and 27.8 mg of imidazole were dissolved in 1.3 ml of anhydrous acetonitrile and heated at 80°C for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 4 ml of chloroform, washed once with 1 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution and twice with saturated aqueous sodium sulfate solution, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1.3 ml of acetonitrile and 2.5 ml of 0.1N hydrochloric acid was added. To this was added 27.5 mg of sodium hydrogen carbonate, then 1 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted three times with 1.5 ml of chloroform. Combine the chloroform layers, 1.5
The mixture was washed twice with 1 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 7 g of silica gel (Kieselgel60, trade name, 230
-400 mesh) on column, solvent system, chloroform-methanol-concentrated ammonia water (12:1:0.1)
23,4′-dideoxy-23
-N-imidazolyl mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield 24.5mg (yield 48%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 元素分析値（C34H53N3O8として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 64.64 8.46 6.65
実験値 64.76 8.54 6.55
(iii) 〔α〕22 D＋88゜（c1.0、CHCl3）
実施例 ７
23，4′−ジデオキシ−23−ヨード マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール50.0
mgを1.0mlの無水アセトニトリルに溶かし、２−
（ヒドロキシメチル）ピペリジン37.6mgを加え、
80℃で12時間加温した。反応液を減圧濃縮して得
られた残留物を2.5mlのクロロホルムに溶かし、
１mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１ml
の飽和硫酸ナトリウム水溶液で各１回洗浄後減圧
濃縮した。残留物を1.0mlのアセトニトリルに溶
かし、0.1N塩酸２mlを加え、室温で60分間反応
させた。反応液に炭酸水素ナトリウム22mgを加え
て反応を停止し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１mlを加え、1.5mlのクロロホルムで３回
抽出した。クロロホルム層を合わせ、1.5mlの飽
和硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を５ｇ
のシリカゲル（Kieselgel60、230−400メツシユ）
カラム上、溶媒系クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（18：１：0.1）でクロマト処理を
施し、23，4′−ジデオキシ−23−〔２−（ヒドロキ
シメチル）ピペリジノ〕マイカミノシル タイロ
ノライドを得た。
収量 27.9mg（収率65％）
理化学的性状[Table] (ii) Elemental analysis values (as C 34 H 53 N 3 O 8 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 64.64 8.46 6.65 Experimental value 64.76 8.54 6.55 (iii) [α] 22 D +88° (c1.0, CHCl 3 ) Example 7 23,4'-dideoxy-23-iodo mycaminosyl tylonolide diethyl acetal50.0
Dissolve mg in 1.0 ml of anhydrous acetonitrile and
Add 37.6 mg of (hydroxymethyl)piperidine,
It was heated at 80°C for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 2.5 ml of chloroform.
1 ml saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 1 ml
After washing once each with a saturated aqueous solution of sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1.0 ml of acetonitrile, 2 ml of 0.1N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for 60 minutes. 22 mg of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to stop the reaction, and 1 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction three times with 1.5 ml of chloroform. The chloroform layers were combined, washed once with 1.5 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 5g of residue
Silica gel (Kieselgel60, 230-400 mesh)
Chromatography was performed on a column using a solvent system of chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (18:1:0.1) to obtain 23,4'-dideoxy-23-[2-(hydroxymethyl)piperidino]mycaminosyl tylonolide. Yield 27.9mg (yield 65%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2940 −CH2−
1720 −COO−、−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1590 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ヘキサン）
(iv) 元素分析値（C36H62N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 64.84 9.37 4.20
実験値 64.62 9.08 3.92
(v) 〔α〕23 D＋40゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトル
λMeOH nax285nｍ（ε＝26000）
(vii) Rf0.22 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
（10：１）
実施例 ８
23，4′−ジデオキシ−23−ヨード マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール66.0
mgを1.5mlの無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ−
メチルピペラジン0.048mlを加え、80℃で90分間
加温した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物
を４mlのクロロホルムに溶かし、１mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で１回、飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮した。残留物を1.5mlのアセトニト
リルに溶かし、3.5mlの0.1N塩酸を加え、室温で
60分間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム
36mg次いで１mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液を加
え、1.5mlのクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム層を合わせ、飽和硫酸ナトリウム水溶液
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
した。残留物を７ｇのシリカゲル（Kieselgel60、
230−400メツシユ）カラム上、溶媒系クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（18：１：0.1）
でクロマト処理を施し、23，4′−ジデオキシ−23
−（１−メチル−４−ピペラジノ）マイカミノシ
ル タイロノライドを得た。
収量 44.6mg（収率76％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2940 -CH 2 - 1720 -COO-, -CHO 1680 >C=O 1590 -C=C-C=C- (iii) Colorless amorphous solid (acetone-hexane) (iv) Elemental analysis value (as C 36 H 62 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 64.84 9.37 4.20 Experimental value 64.62 9.08 3.92 (v ) [α] 23 D +40゜ (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 285nm (ε=26000) (vii) Rf0.22 Wakogel B-5 Chloroform-methanol (10:1) Implementation Example 8 23,4'-dideoxy-23-iodo mycaminosyl tylonolide diethylacetal66.0
Dissolve mg in 1.5 ml of anhydrous acetonitrile and
0.048 ml of methylpiperazine was added and heated at 80°C for 90 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 4 ml of chloroform, washed once with 1 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and twice with saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 1.5 ml of acetonitrile, add 3.5 ml of 0.1N hydrochloric acid, and stir at room temperature.
The reaction was allowed to proceed for 60 minutes. Sodium hydrogen carbonate in the reaction solution
36 mg, then 1 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution was added, and the mixture was extracted three times with 1.5 ml of chloroform. The chloroform layers were combined, washed twice with a saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 7 g of silica gel (Kieselgel60,
230-400 mesh) on the column, solvent system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (18:1:0.1)
23,4′-dideoxy-23
-(1-methyl-4-piperazino)mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield 44.6mg (yield 76%) Physical and chemical properties
【表】【table】
【表】
(ii) 元素分析値（C36H61N3O8として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 65.13 9.26 6.33
実験値 65.35 9.04 6.11
(iii) 〔α〕22 D＋42゜（c0.5、CHCl3）
実施例 ９
23−デオキシ−23−ジメチルアミノ マイカミ
ノシル タイロノライド ジエチルアセタール
55.4mgを1.1mlの無水ピリジンに溶かし、無水酢
酸0.14mlを加え、60℃で36時間加温した。少量の
水で反応を停止し、溶媒を留去した後、クロロホ
ルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和硫酸ナトリウム水飽液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
残留物を2.8mlのメタノールに溶かし、50℃で
６時間加温した。溶媒を留去して得られた残留物
をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去した。残留物を1.1mlのアセトニトリルに溶
かし、2.5mlの塩酸を加え、室温で60分間静置し
た。これに炭酸水素ナトリウム28mgを加えて反応
を停止し、クロロホルムで３回抽出した。クロロ
ホルム層を合わせ、飽和硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶媒を留去し、残留物を展開系クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（18：１：0.1）の
シリカゲル カラムにて精製し、３−Ｏ−アセチ
ル−23−デオキシ−23−ジメチルアミノ マイカ
ミノシル タイロノライドを得た。
収量 36.4mg（収率66％）
理化学的性状[Table] (ii) Elemental analysis values (as C 36 H 61 N 3 O 8 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 65.13 9.26 6.33 Experimental value 65.35 9.04 6.11 (iii) [α] 22 D +42゜(c0.5, CHCl 3 ) Example 9 23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide diethyl acetal
55.4 mg was dissolved in 1.1 ml of anhydrous pyridine, 0.14 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was heated at 60°C for 36 hours. After the reaction was stopped with a small amount of water and the solvent was distilled off, chloroform was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 2.8 ml of methanol and heated at 50°C for 6 hours. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in 1.1 ml of acetonitrile, 2.5 ml of hydrochloric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 60 minutes. The reaction was stopped by adding 28 mg of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted three times with chloroform. The chloroform layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium sulfate solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was developed with chloroform.
Purification was performed using a silica gel column using methanol-concentrated aqueous ammonia (18:1:0.1) to obtain 3-O-acetyl-23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide. Yield 36.4mg (yield 66%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
〜1740 −COO−、−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ヘキサン）
(iv) 元素分析値（C35H58N2O10として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 63.04 8.77 4.20
実験値 62.89 8.82 4.27
(v) 〔α〕25 D＋43℃（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトル
λMeOH nax283nｍ（ε＝23000）
(vii) Rf0.38 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
（９：１）
実施例 10
23，4′−ジデオキシ−23−ジメチルアミノ マ
イカミノシル タイロノライド ジエチルアセタ
ール44.8mgを0.9mlの無水ピリジンに溶かし、0.11
mlの無水酢酸を加え、60℃で36時間加温した。少
量の水で反応を停止し、溶媒を留去した後、クロ
ロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物
を2.2mlのメタノールに溶かし、50℃で６時間放
置した。溶媒を留去して得られた残留物をクロロ
ホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物
を0.9mlのアセトニトリルに溶かし、2.0mlの0.1N
塩酸を加え、室温で60分間静置した。これに炭酸
水素ナトリウム22mgを加えて反応を停止し、クロ
ロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わ
せ、飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、展開系ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（20：
１：0.1）のシリカゲルカラムで精製し、３−０
−アセチル−23，4′−ジデオキシ−23−ジメチル
アミノ マイカミノシル タイロノライドを得
た。
収量 25.6mg（収率60％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 −CH 3 2940 −CH 2 − ~1740 −COO−, −CHO 1680 >C=O 1595 −C=C−C= C- (iii) Colorless amorphous solid (acetone-hexane) (iv) Elemental analysis value (as C 35 H 58 N 2 O 10 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 63.04 8.77 4.20 Experimental value 62.89 8.82 4.27 (v) [α] 25 D +43℃ (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 283nm (ε=23000) (vii) Rf0.38 Wakogel B-5 Chloroform-methanol ( 9:1) Example 10 Dissolve 44.8 mg of 23,4'-dideoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide diethyl acetal in 0.9 ml of anhydrous pyridine and dissolve 0.11
ml of acetic anhydride was added and heated at 60°C for 36 hours. After the reaction was stopped with a small amount of water and the solvent was distilled off, chloroform was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 2.2 ml of methanol and left at 50°C for 6 hours. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated. Dissolve the residue in 0.9ml of acetonitrile and add 2.0ml of 0.1N
Hydrochloric acid was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 60 minutes. The reaction was stopped by adding 22 mg of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted three times with chloroform. The chloroform layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium sulfate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the developing system chloroform-methanol-concentrated ammonia water (20:
Purified with a silica gel column (1:0.1), 3-0
-Acetyl-23,4'-dideoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield 25.6mg (yield 60%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
〜1740 −COO−
−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ヘキサン）
(iv) 元素分析値（C35H58N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 64.59 8.98 4.30
実験値 64.26 8.77 4.25
(v) 〔α〕25 D＋47゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトルλMeOH nax283.5nｍ（ε＝
24000）
(vii) Rf0.31 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
（10：１）
実施例 11
(イ) 23−デオキシ−23−ピロリジン マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール
49.9mgを１mlの無水ピリジンに溶かし、無水酢
酸0.13mlを加え、よく窒素置換を施した後、60
℃で20時間反応させた。次に無水酢酸を分解さ
せる為、水を１滴加えて室温で30分間撹拌し、
濃縮してトルエンで３回共沸した。次いで10ml
のクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で１回、飽和硫酸ナトリウム水溶液
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮乾固して、23−デオキシ−23−ピロリジ
ノ−３，2′，4′−トリ−０−アセチル マイカ
ミノシル タイロノライド ジエチルアセター
ルを得た。
(ロ) 上記で得られた生成物58.6mg（理論量）を
2.5mlのメタノールに溶かし、50℃で一晩加温
した。反応液を濃縮して得られた残留物を５ml
のクロロホルムに溶かし、１mlの飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で１回、飽和硫酸ナトリウム
水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮乾固して、23−デオキシ−３−０
−アセチル−23−ピロリジノ マイカミノシル
タイロノライド ジエチルアセタールを得
た。
(ハ) 上記で得られた生成物52.8mg（理論量）を
1.1mlのアセトニトリルに溶かし、0.1N塩酸2.1
mlを加えて室温で90分間反応させた。これに炭
酸水素ナトリウム23mgと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液0.8mlを加えて中和し、1.2mlのクロロ
ホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わ
せ、飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残
留物を、６ｇのシリカゲル（Kieselgel60、230
−400メツシユ）をクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（30：１：0.1）で充填した
カラムに同溶媒でチヤージし、溶媒系クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（15：１：
0.1）にてクロマト処理を施し、23−デオキシ
−３−０−アセチル−23−ピロリジノ マイカ
ミノシル タイロノライドを得た。
収量：28.9mg（収率：60.5％）
次にｎ−ヘキサン−アセトンより再沈殿を行な
つた。
再沈殿収量：24.5mg（再沈殿率：84.8％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 −CH 3 2940 −CH 2 − ~1740 −COO− −CHO 1680 >C=O 1595 −C=C−C=C - (iii) Colorless amorphous solid (acetone-hexane) (iv) Elemental analysis value (as C 35 H 58 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 64.59 8.98 4.30 Experimental value 64.26 8.77 4.25 (v) [α] 25 D +47° (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 283.5 nm (ε=
24000) (vii) Rf0.31 Wakogel B-5 Chloroform-methanol (10:1) Example 11 (a) 23-deoxy-23-pyrrolidine mycaminosyl tylonolide diethyl acetal
Dissolve 49.9 mg in 1 ml of anhydrous pyridine, add 0.13 ml of acetic anhydride, and after thoroughly purging with nitrogen,
The reaction was carried out at ℃ for 20 hours. Next, to decompose acetic anhydride, add one drop of water and stir at room temperature for 30 minutes.
It was concentrated and azeotroped three times with toluene. then 10ml
was dissolved in chloroform, washed once with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and twice with a saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 23-deoxy-23-pyrrolidino-3,2', 4'-tri-0-acetyl mycaminosyl tylonolide diethyl acetal was obtained. (b) 58.6 mg (theoretical amount) of the product obtained above
It was dissolved in 2.5 ml of methanol and heated at 50°C overnight. 5 ml of the residue obtained by concentrating the reaction solution
of 23-deoxy-3-0.
-Acetyl-23-pyrrolidino mycaminosyl tylonolide diethyl acetal was obtained. (c) 52.8 mg (theoretical amount) of the product obtained above.
Dissolved in 1.1ml acetonitrile, 0.1N hydrochloric acid 2.1
ml was added and allowed to react at room temperature for 90 minutes. This was neutralized by adding 23 mg of sodium hydrogen carbonate and 0.8 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted three times with 1.2 ml of chloroform. The chloroform layers were combined and washed twice with saturated aqueous sodium sulfate solution.
After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 6 g of silica gel (Kieselgel60, 230
-400 mesh) was charged with the same solvent to a column packed with chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (30:1:0.1), and the solvent system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (15:1:
0.1) to obtain 23-deoxy-3-0-acetyl-23-pyrrolidino mycaminosyl tylonolide. Yield: 28.9 mg (yield: 60.5%) Next, reprecipitation was performed from n-hexane-acetone. Reprecipitation yield: 24.5mg (Reprecipitation rate: 84.8%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
1740 −COO−、−CHO
1680 ＞Ｃ＝Ｏ
1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色無定形固体（ｎ−ヘキサン−アセトンよ
り再沈殿）
(iv) 元素分析値
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 64.14 8.73 4.04
実験値 63.98 8.65 4.32
(v) 〔α〕22.5 D＋42゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトルλMeOH nax281nｍ（ε＝
22000）
(vii) Rf0.45 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（12：１：
0.1）
実施例 12
(イ) マイカミノシル タイロノライド ジエチル
アセタール499mgを10mlのエタノールに溶かし、
よく窒素置換を施した後、白金黒を加えて３時
間水素を吹き込みつつ反応させた。反応液を
過して白金黒を除去し、液を減圧濃縮した。
残留物を、60ｇのシリカゲル（Kieselgel、60、
230−400メツシユ）をクロロホルム−メタノー
ル（50：１）で充填したカラムに同溶媒でチヤ
ージし、溶媒系クロロホルム−メタノール
（６：１）でクロマト処理を施して、10，11，
12，13−テトラヒドロ マイカミノシル タイ
ロノライド ジエチルアセタールを得た。
収量：499.7mg（収率：99.5％）
(ロ) 上記で得られた生成物499.7mgを25mlの無水
ピリジンに溶かし、トリフエニルホスフイン
493.2mgを加えて完全に溶解した。次に氷冷し、
窒素気流中撹拌下四ヨウ化炭素459.3mgを加え
て30分間反応させた後、室温に戻し、さらに60
分間反応を続けた。反応を停止する為、5.5ml
のメタノールを氷冷下に加え、すぐに減圧濃縮
し、トルエンで十分共沸した。これを25mlの酢
酸エチルに溶かし、グラスフイルターで過後
液を８mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和
硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物を、５ｇのシリカゲル（Kieselgel60、
230−400メツシユ）をクロロホルム−メタノー
ル（50：１）で充填したカラムに同溶媒でチヤ
ージし、溶媒系クロロホルム−メタノール
（６：１）でクロマト処理を施し、23−デオキ
シ−23−ヨード−10，11，12，13−テトラヒド
ロ マイカミノシル タイロノライド ジエチ
ルアセタールを得た。
収量：436.9mg（収率：75.2％）
(ハ) 上記で得られた生成物112.7mgを2.25mlの無
水アセトニトリルに溶かし、4.9Mジメチルア
ミン0.3mlを加え、80℃で30分間加温し、再び
4.9Mジメチルアミン0.3mlを加え、さらに90分
間加温した。反応液を濃縮してアセトニトリル
をとばし、クロロホルムで共沸した。
次に10mlのクロロホルムに溶かし、１mlの飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和硫酸
ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物（23−デ
オキシ−23−ジメチルアミノ−10，11，12，13
ーテトラヒドロ マイカミノシル タイロノラ
イド ジエチルアセタール）100.8mg（理論量）
を２mlのアセトニトリルに溶かし、0.1M塩酸
5.8mlを加えて90分間反応させた。反応液に炭
酸水素ナトリウム62.1mgと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液0.8mlを加えて中和し、２mlのクロ
ロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合
わせ、２mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
した。残留物を、12ｇのシリカゲル
（Kieselgel60、230−400メツシユ）をクロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（30：１：
0.1）で充填したカラムに同溶媒でチヤージし、
溶媒系クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（12：１：0.1）でクロマト処理を施して、
23−デオキシ−23−ジメチルアミノ−10，11，
12，13−テトラヒドロ マイカミノシル タイ
ロノライドを得た。
収量：73.3mg（収率：81.3％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 -CH 3 2940 -CH 2 - 1740 -COO-, -CHO 1680 >C=O 1595 -C=C-C=C - (iii) Colorless amorphous solid (re-precipitated from n-hexane-acetone) (iv) Elemental analysis values C (%) H (%) N (%) Calculated value 64.14 8.73 4.04 Experimental value 63.98 8.65 4.32 (v) [ α〕 22.5 D +42゜ (c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 281nm (ε=
22000) (vii) Rf0.45 Wakogel B-5 Chloroform-methanol-
Concentrated ammonia water (12:1:
0.1) Example 12 (a) Dissolve 499 mg of mycaminocil tylonolide diethyl acetal in 10 ml of ethanol,
After thorough nitrogen substitution, platinum black was added and the mixture was reacted for 3 hours while blowing hydrogen. The reaction solution was filtered to remove platinum black, and the solution was concentrated under reduced pressure.
The residue was dissolved in 60 g of silica gel (Kieselgel, 60,
230-400 mesh) was charged to a column packed with chloroform-methanol (50:1) with the same solvent, and chromatographed using the solvent system chloroform-methanol (6:1).
12,13-tetrahydro mycaminosyl tylonolide diethyl acetal was obtained. Yield: 499.7 mg (yield: 99.5%) (b) Dissolve 499.7 mg of the product obtained above in 25 ml of anhydrous pyridine, and add triphenylphosphine.
493.2 mg was added and completely dissolved. Then cool on ice,
After adding 459.3 mg of carbon tetraiodide with stirring in a nitrogen stream and reacting for 30 minutes, the temperature was returned to room temperature and the
The reaction continued for minutes. 5.5ml to stop the reaction
of methanol was added under ice-cooling, immediately concentrated under reduced pressure, and thoroughly azeotroped with toluene. Dissolve this in 25 ml of ethyl acetate and filter through a glass filter.
The mixture was washed with a 0.1M aqueous sodium thiosulfate solution and then with a saturated aqueous sodium sulfate solution, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 5 g of silica gel (Kieselgel 60,
230-400 mesh) was charged to a column packed with chloroform-methanol (50:1) using the same solvent, and chromatographed using the solvent system chloroform-methanol (6:1) to obtain 23-deoxy-23-iodo-10. , 11,12,13-tetrahydro mycaminosyl tylonolide diethylacetal was obtained. Yield: 436.9 mg (Yield: 75.2%) (c) Dissolve 112.7 mg of the product obtained above in 2.25 ml of anhydrous acetonitrile, add 0.3 ml of 4.9M dimethylamine, and heat at 80°C for 30 minutes. again
0.3 ml of 4.9M dimethylamine was added, and the mixture was further heated for 90 minutes. The reaction solution was concentrated to remove acetonitrile, and azeotroped with chloroform. Next, it was dissolved in 10 ml of chloroform, washed once with 1 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and twice with saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Residue (23-deoxy-23-dimethylamino-10, 11, 12, 13
-Tetrahydro mycaminocil tylonolide diethyl acetal) 100.8mg (theoretical amount)
Dissolve in 2ml of acetonitrile and add 0.1M hydrochloric acid.
5.8 ml was added and reacted for 90 minutes. The reaction solution was neutralized by adding 62.1 mg of sodium hydrogen carbonate and 0.8 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted three times with 2 ml of chloroform. The chloroform layers were combined, washed twice with 2 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with 12 g of silica gel (Kieselgel 60, 230-400 mesh) in chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (30:1:
Charge a column packed with 0.1) with the same solvent,
Chromatography was performed using the solvent system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (12:1:0.1).
23-deoxy-23-dimethylamino-10, 11,
12,13-tetrahydro mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield: 73.3mg (yield: 81.3%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
1720 −CHO
1710 ＞CO
実施例 13
23−デオキシ−23−ジメチルアミノ マイカミ
ノシル タイロノライド ジエチルアセタール
80.9mgを0.81mlのメタノールに溶かし、氷冷後水
素化ホウ素ナトリウム13.2mgを加え、氷冷下で反
応させた。３時間30分反応させた時点で、再び水
素化ホウ素ナトリウム4.5mgを加えて反応を続け
た。次に過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解す
る為、1.5mlのアセトンを加えて減圧濃縮し、ク
ロロホルムに溶かしてGF3で過後再び減圧濃縮
した。残留物を10mlのクロロホルムに溶かし、２
mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。
次にこれを８ｇのシリカゲル（Kieselgel60、230
−400メツシユ）をクロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（30：１：0.1）で充填したカラ
ムに同溶媒でチヤージし、溶媒系クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（15：１：0.1）で
クロマト処理を施して、９−デオキソ−（9R）−
ヒドロキシ−23−デオキシ−23−ジメチルアミノ
マイカミノシル タイロノライド ジエチルア
セタール（化合物Ａ）および９−デオキソ−
（9S）−ヒドロキシ−23−デオキシ−23−ジメチ
ルアミノマイカミノシル タイロノライド ジエ
チルアセタール（化合物Ｂ）を得た。
化合物Ａはアセトンで熱時過し、ｎ−ヘキサ
ンを加えて再結晶し、化合物Ｂはアセトン−ｎ−
ヘキサンより再沈殿を行なつた。
収量：化合物Ａ 29.2mg
化合物Ｂ 30.7mg
（収率：化合物ＡとＢを合わせて76.7％）
理化学的性状
(1) 化合物Ａ[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 −CH 3 2940 −CH 2 − 1720 −CHO 1710 ＞CO Example 13 23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide diethyl acetal
80.9 mg was dissolved in 0.81 ml of methanol, and after ice-cooling, 13.2 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was reacted under ice-cooling. After reacting for 3 hours and 30 minutes, 4.5 mg of sodium borohydride was added again to continue the reaction. Next, in order to decompose excess sodium borohydride, 1.5 ml of acetone was added and concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform, filtered with GF3, and concentrated again under reduced pressure. Dissolve the residue in 10 ml of chloroform and add 2
ml of saturated aqueous sodium sulfate solution twice.
Next, add 8g of silica gel (Kieselgel60, 230
-400 mesh) in chloroform-methanol-
A column packed with concentrated ammonia water (30:1:0.1) was charged with the same solvent, and the solvent system chloroform-
Chromatography was performed with methanol-concentrated aqueous ammonia (15:1:0.1) to obtain 9-deoxo-(9R)-
Hydroxy-23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide diethylacetal (compound A) and 9-deoxo-
(9S)-Hydroxy-23-deoxy-23-dimethylaminomycaminosyl tylonolide diethyl acetal (Compound B) was obtained. Compound A was heated in acetone and recrystallized by adding n-hexane, and compound B was heated in acetone-n-hexane.
Reprecipitation was performed from hexane. Yield: Compound A 29.2mg Compound B 30.7mg (Yield: 76.7% of compounds A and B combined) Physical and chemical properties (1) Compound A
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
3520 ９−OH
2970 −CH3
2940 −CH2−
1960 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−
(iii) 無色プリズム晶（アセトン−ｎ−ヘキサ
ン）
(iv) 元素分析値（C37H68N2O10として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 63.40 9.78 4.00
実験値 63.16 9.53 3.94
(v) 〔α〕23.5 D＋54゜（c0.93、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトル
λMeOH nax237nｍ（ε＝25000）
(vii) 融点 201〜206℃
(viii) Rf0.47 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（12：１：
0.1）
(2) 化合物Ｂ[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 3520 9-OH 2970 -CH 3 2940 -CH 2 - 1960 -C=C-C=C- (iii) Colorless prismatic crystal ( Acetone-n-hexane) (iv) Elemental analysis value (as C 37 H 68 N 2 O 10 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 63.40 9.78 4.00 Experimental value 63.16 9.53 3.94 (v) [α ] 23.5 D +54゜ (c0.93, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 237nm (ε=25000) (vii) Melting point 201-206℃ (viii) Rf0.47 Wakogel B-5 Chloroform-methanol- Concentrated ammonia water (12:1:
0.1) (2) Compound B
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰属
2980 −CH3
2950 −CH2−
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサン
より再沈殿）
(iv) 元素分析値（C37H68N2O10として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 63.40 9.78 4.00
実験値 62.99 9.43 4.23
(v) 〔α〕23.5 D＋59゜（c0.92、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトル
λMeOH nax237nｍ（ε＝24000）
(vii) Rf0.38 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（12：１：
0.1）
実施例 14
９−デオキソ−（9R）−ヒドロキシ−23−ジオ
キシ−23−ジメチルアミノ マイカミノシル タ
イロノライド ジエチルアセタール29.9mgを0.59
mlのアセトニトリルに溶かし、室温で0.1N塩酸
1.25mlを加えて90分間反応させた。反応液に炭酸
水素ナトリウム16.6mgと飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液0.5mlを加えて中和し、２mlのクロロホル
ムで３回抽出した。クロロホルム層を合わせ、２
mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
を、３ｇのシリカゲル（Kieselgel60、230−400
メツシユ）をクロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（30：１：0.1）で充填したカラムに同
溶媒でチヤージし、溶媒系クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（12：１：0.1）でクロマ
ト処理を施して、９−デオキソ−（9R）−ヒドロ
キシ−23−デオキシ−23−ジメチルアミノ マイ
カミノシル タイロノライドを得た。
収量：24.8mg（収率94.9％）
次いでアセトン−ｎ−ヘキサンより再沈殿を行
つた。
再沈殿収量：23.0mg
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2980 −CH 3 2950 −CH 2 − (iii) Colorless amorphous solid (reprecipitated from acetone-n-hexane) (iv) Elemental analysis Value (as C 37 H 68 N 2 O 10 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 63.40 9.78 4.00 Experimental value 62.99 9.43 4.23 (v) [α] 23.5 D +59° (c0.92, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 237nm (ε=24000) (vii) Rf0.38 Wakogel B-5 Chloroform-methanol-concentrated ammonia water (12:1:
0.1) Example 14 9-deoxo-(9R)-hydroxy-23-dioxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide diethylacetal 29.9mg to 0.59
ml of acetonitrile and 0.1N hydrochloric acid at room temperature.
1.25 ml was added and reacted for 90 minutes. The reaction solution was neutralized by adding 16.6 mg of sodium hydrogen carbonate and 0.5 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted three times with 2 ml of chloroform. Combine the chloroform layers, 2
The mixture was washed twice with 1 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 3 g of silica gel (Kieselgel 60, 230-400
A column packed with chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (30:1:0.1) was charged with the same solvent, and chromatography was performed using the solvent system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (12:1:0.1). , 9-deoxo-(9R)-hydroxy-23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield: 24.8 mg (yield 94.9%) Next, reprecipitation was performed from acetone-n-hexane. Reprecipitation yield: 23.0mg Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
1720 −CHO
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサンよ
り再沈殿）
(iv) 元素分析値（C33H58N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 63.23 9.33 4.47
実験値 63.93 9.25 4.61
(v) 〔α〕22.6 D＋56゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトル
λMeOH nax237.5nｍ（ε＝25000）
(vii) Rf0.18 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール
（６：１）
実施例 15
９−デオキソ−（9S）−ヒドロキシ−23−デオ
キシ−23−ジメチルアミノ マイカミノシル タ
イロノライド ジエチルアセタール30.7mgを0.62
mlのアセトニトリルに溶かし、室温で1.3mlの
0.1N塩酸を加えて90分間反応させた。反応液を
炭酸水素ナトリウム15.8mgと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液0.5mlを加えて中和し、1.5mlのクロロ
ホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わ
せ、飽和硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
を、3.5ｇのシリカゲル（Kieselgel60、230−400
メツシユ）をクロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（30：１：0.1）で充填したカラムに同
溶媒でチヤージし、溶媒系クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（12：１：0.1）でクロマ
ト処理を施して、９−デオキソ−（9S）−ヒドロ
キシ−23−デオキシ−23−ジメチルアミノ マイ
カミノシル タイロノライドを得た。
収量：27.4mg（収率99.6％）
理化学的性状[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 −CH 3 2940 −CH 2 − 1720 −CHO (iii) Colorless amorphous solid (reprecipitated from acetone-n-hexane) ( iv) Elemental analysis value (as C 33 H 58 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 63.23 9.33 4.47 Experimental value 63.93 9.25 4.61 (v) [α] 22.6 D +56° (c1 .0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 237.5 nm (ε=25000) (vii) Rf0.18 Wakogel B-5 Chloroform-methanol (6:1) Example 15 9-deoxo-(9S)-hydroxy-23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide diethylacetal 30.7mg to 0.62
Dissolve in 1.3 ml of acetonitrile at room temperature.
0.1N hydrochloric acid was added and reacted for 90 minutes. The reaction solution was neutralized by adding 15.8 mg of sodium hydrogen carbonate and 0.5 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted three times with 1.5 ml of chloroform. The chloroform layers were combined, washed twice with a saturated aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 3.5 g of silica gel (Kieselgel60, 230−400
A column packed with chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (30:1:0.1) was charged with the same solvent, and chromatography was performed using the solvent system chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (12:1:0.1). , 9-deoxo-(9S)-hydroxy-23-deoxy-23-dimethylamino mycaminosyl tylonolide was obtained. Yield: 27.4 mg (yield 99.6%) Physical and chemical properties
【表】
(ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）
WN（cm-1） 帰 属
2970 −CH3
2940 −CH2−
1720 −COO−、−CHO
(iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサンよ
り再沈殿）
(iv) 元素分析値（C33H58N2O9として）
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値 63.23 9.33 4.47
実験値 63.10 9.41 4.52
(v) 〔α〕23 D＋60゜（c1.0、CHCl3）
(vi) 紫外線吸収スペクトル
λMeOH nax237nｍ（ε＝25000）
(vii) Rf0.48 ワコーゲル Ｂ−５
クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（10：１：
0.1）
実施例 16
23，4′−ジデオキシ−23−ヨード マイカミノ
シル タイロノライド ジエチルアセタール2.0
ｇをアセトニトリル50mlに溶かし、Ｎ−メチルシ
クロヘキシルアミン1.77ｇを加えて７時間加熱還
流した。反応液を冷却後アセトニトリルを減圧留
去し、残留物にクロロホルム200mlと炭酸水素ナ
トリウム水溶液100mlを加えて振り混ぜてから静
置した。クロロホルム層を分取し、飽和塩酸ナト
リウム水溶液100mlで洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残留
物を0.1N塩酸78mlとアセトニトリル38mlの混液
に溶かして室温で3.5時間放置した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした
後、クロロホルム各100ml、50ml、30mlで抽出し
た。抽出液を合せて飽和塩化ナトリウム水溶液
100mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
クロロホルムを減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル200ml、
溶離液：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（15：１：0.1）〕によつて精製し、帯黄色非
晶性粉末の23，4′−ジデオキシ−23−（Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）マイカミノシル タイ
ロノライド1.2ｇを得た。
理化学的性状
(i) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）：1.80（3H、ｓ、H22）
2.20（3H、ｓ、[Table] (ii) Infrared absorption spectrum (KBr) WN (cm -1 ) Attribution 2970 -CH 3 2940 -CH 2 - 1720 -COO-, -CHO (iii) Colorless amorphous solid (from acetone-n-hexane) (reprecipitation) (iv) Elemental analysis value (as C 33 H 58 N 2 O 9 ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 63.23 9.33 4.47 Experimental value 63.10 9.41 4.52 (v) [α] 23 D +60゜(c1.0, CHCl 3 ) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ MeOH nax 237nm (ε=25000) (vii) Rf0.48 Wakogel B-5 Chloroform-methanol-
Concentrated ammonia water (10:1:
0.1) Example 16 23,4'-dideoxy-23-iodo mycaminosyl tylonolide diethyl acetal 2.0
g was dissolved in 50 ml of acetonitrile, 1.77 g of N-methylcyclohexylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. After cooling the reaction solution, acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and 200 ml of chloroform and 100 ml of an aqueous sodium bicarbonate solution were added to the residue, which was shaken and allowed to stand. The chloroform layer was separated, washed with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrochloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Chloroform was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in a mixture of 78 ml of 0.1N hydrochloric acid and 38 ml of acetonitrile and left at room temperature for 3.5 hours. After making the mixture alkaline by adding a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extraction was performed with 100 ml, 50 ml, and 30 ml of chloroform, respectively. Combine the extracts and add saturated aqueous sodium chloride solution.
After washing with 100 ml and drying over anhydrous magnesium sulfate, chloroform was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [silica gel 200ml,
Eluent: chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (15:1:0.1)] to give 23,4'-dideoxy-23-(N-methylcyclohexylamino)mycaminosyl tylonolide 1.2 as a yellowish amorphous powder. I got g. Physical and chemical properties (i) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.80 (3H, s, H 22 ) 2.20 (3H, s,
【式】）
4.23（1H、ｄ、H1′）
4.74（1H、ｍ、H15）
5.76（1H、ｄ、H13）
6.27（1H、ｄ、H10）
7.36（1H、ｄ、H11）
9.74（1H、ｄ、−CHO）
(ii) マススペクトル（ｍ／ｚ）
676（M+）、564（M+−112）、548（M+−128）、
502（M+−174）
(iii) 赤外線吸収スペクトル（cm-1）
3400、2920、2840、1710、1670、1620、1580
実施例 17
23−デオキシ−23−ヘキサメチレンイミノ マ
イカミノシル タイロノライド ジエチルアセタ
ール２ｇをピリジン50mlに溶かし、無水酢酸16.3
ｇを加えて60℃で20時間加温した。溶媒を減圧下
に留去後得られた残留物をクロロホルム50mlに溶
かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後クロロホルムを減圧下に留
去した。得られた残留物をメタノール200mlに溶
かし、室温で30時間放置した。メタノールを減圧
下の留去後得られた残留物をクロロホルム100ml
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後クロロホルムを減圧
下に留去した。得られた残留物を0.1N塩酸80ml
とアセトニトリル40mlの混液に溶かし、室温で２
時間放置後粉末の炭酸水素ナトリウムを加えて塩
基性とし、クロロホルム各50mlで３回抽出した。
クロロホルム抽出液を合せ、飽和塩化ナトリウム
水溶液50mlで洗つた後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを減圧下に留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
〔シリカゲル100ml、溶離液はクロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水（20：１：0.1）〕によつ
て精製し、３−０−アセチル−23−デオキシ−23
−ヘキサメチレンイミノ マイカミノシル タイ
ロノライド685mgを得た。
理化学的性状
(i) マススペクトル（ｍ／ｚ）
720（M+）、660（M+−60）、609（M+−111）、
576（M+−144）、547（M+−173）、530（M+−
190）
(ii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）：1.82（3H、ｓ、H22）2.12（3H、ｓ、
OCOCH3）2.49（6H、ｓ、NMe2）4.22（1H、
ｄ、H1′）4.68（1H、ｍ、H15）5.18（1H、ｍ、
H3）5.88（1H、ｄ、H13）6.25（1H、ｄ、
H10）7.44（1H、ｄ、H11）9.64（1H、ｓ、
CHO）
(iii) 赤外線吸収スペクトル（KBr）（cm-1）
3420、2960、2920、1730、1670、1620、1585
実施例 18
(1) 23−デオキシ−23−ヘキサメチレンイミノ
マイカミノシル タイロノライド ジメチルア
セタール４ｇを無水ピリジン40mlに溶解し、こ
れにジメチルアミノピリジン0.68ｇを加えた。
反応液を氷水にて冷却した後、これに無水プロ
ピオン酸7.2mlを加えた。反応液を徐々に室温
に戻し、そのまま２時間30分放置した。TLC
（Merck F254 展開溶媒シクロヘキサン−ア
セトン＝７：４）において原点の出発物質のス
ポツトが消失しRf0.31に主生成物のスポツトが
みられた。
反応液を再び氷水にて冷却した後、水を２ml
を加えて過剰の試薬をつぶし、30分後、これを
減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン200ml
で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液100mlで３回、飽和硫酸ナトリウム水溶液
100mlで２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮して、23−デオキシ−
23−ヘキサメチレンイミノ−３，2′，4′−トリ
−０−プロピオニル マイカミノシル タイロ
ノライド ジメチルアセタール５ｇを得た。
(2) つづいてこの化合物をメタノール100mlに溶
解し、60℃で一昼夜反応させた。TLC（Merck
F254、展開溶媒クロロホルム−メタノール−
28％アンモニア水＝10：１：0.1）において
Rf0.35に主生成物が表われこの工程の原料のス
ポツトが消失した。反応液を減圧濃縮したのち
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコー
ゲルＣ−200 250ｇ、展開系 クロロホルム−
メタノール−28％アンモニア水＝40：１：0.1
〜30：１：0.1〜25：１：0.1）を行ない、23−
デオキシ−23−ヘキサメチレンイミノ−３−０
−プロピオニル マイカミノシル タイロノラ
イド ジメチルアセタール2.77ｇを得た。
(3) つづいて、この化合物をアセトニトリル55ml
および0.1N塩酸水142mlの混液に溶解させ、そ
のまま６時間室温にて放置した。
TLC（Merck F254、展開系クロロホルム−
メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）
においてRf0.30にスポツトが表われ、原料のス
ポツトは消失した。反応液に炭酸水素ナトリウ
ム1.2ｇを加えてPH７に調節し、さらに飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液40mlを加え、PH８とし
た後、クロロホルム150mlにて抽出を行なつた。
クロロホルム層を飽和硫酸ナトリウム水溶液
150mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行ない（キーゼルゲル−60 30ｇ、展開溶媒
クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水
＝25：１：0.1）23−デオキシ−23−ヘキサメ
チレンイミノ マイカミノシル タイロノライ
ド ジメチルアセタール2.5ｇを得た。このも
のは、つぎの理化学的性状を示す。
(i) 〔α〕21 D＋53゜（C1クロロホルム）[Formula]) 4.23 (1H, d, H 1 ′) 4.74 (1H, m, H 15 ) 5.76 (1H, d, H 13 ) 6.27 (1H, d, H 10 ) 7.36 (1H, d, H 11 ) 9.74 (1H, d, -CHO) (ii) Mass spectrum (m/z) 676 (M + ), 564 (M + -112), 548 (M + -128),
502 (M + −174) (iii) Infrared absorption spectrum (cm -1 ) 3400, 2920, 2840, 1710, 1670, 1620, 1580 Example 17 23-deoxy-23-hexamethyleneimino mycaminosyl tylonolide Dissolve 2 g of diethyl acetal in 50 ml of pyridine and add 16.3 g of acetic anhydride.
g was added and heated at 60°C for 20 hours. The residue obtained after evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 50 ml of chloroform, washed with 50 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then 50 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then chloroform was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 200 ml of methanol and left at room temperature for 30 hours. After methanol was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in 100 ml of chloroform.
Dissolve in 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution,
Then, the mixture was washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then chloroform was distilled off under reduced pressure. Pour the resulting residue into 80ml of 0.1N hydrochloric acid.
and acetonitrile (40 ml) at room temperature.
After standing for a period of time, powdered sodium bicarbonate was added to make it basic, and the mixture was extracted three times with 50 ml of chloroform each.
The chloroform extracts were combined, washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and chloroform was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography [100 ml of silica gel, eluent: chloroform:methanol:concentrated aqueous ammonia (20:1:0.1)] to obtain 3-0-acetyl-23-deoxy-23.
-Hexamethyleneimino mycaminosyl tylonolide 685mg was obtained. Physical and chemical properties (i) Mass spectrum (m/z) 720 (M + ), 660 (M + -60), 609 (M + -111),
576 (M + −144), 547 (M + −173), 530 (M + −
190) (ii) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.82 (3H, s, H 22 ) 2.12 (3H, s,
OCOCH 3 ) 2.49 (6H, s, NMe 2 ) 4.22 (1H,
d, H 1 ′) 4.68 (1H, m, H 15 ) 5.18 (1H, m,
H 3 ) 5.88 (1H, d, H 13 ) 6.25 (1H, d,
H 10 ) 7.44 (1H, d, H 11 ) 9.64 (1H, s,
CHO) (iii) Infrared absorption spectrum (KBr) (cm -1 ) 3420, 2960, 2920, 1730, 1670, 1620, 1585 Example 18 (1) 23-deoxy-23-hexamethyleneimino
4 g of mycaminosyl tylonolide dimethyl acetal was dissolved in 40 ml of anhydrous pyridine, and 0.68 g of dimethylaminopyridine was added thereto.
After the reaction solution was cooled with ice water, 7.2 ml of propionic anhydride was added thereto. The reaction solution was gradually warmed to room temperature and left as it was for 2 hours and 30 minutes. TLC
(Merck F254 developing solvent cyclohexane-acetone = 7:4), the starting material spot at the origin disappeared and a main product spot was found at Rf0.31. After cooling the reaction solution again with ice water, add 2 ml of water.
was added to destroy excess reagent, and after 30 minutes, this was concentrated under reduced pressure. Add 200ml of toluene to the resulting residue.
The organic layer was extracted with 100 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution three times, and the organic layer was extracted with a saturated aqueous sodium sulfate solution three times.
Washed twice with 100 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 23-deoxy-
5 g of 23-hexamethyleneimino-3,2',4'-tri-0-propionyl mycaminosyl tylonolide dimethyl acetal was obtained. (2) Subsequently, this compound was dissolved in 100 ml of methanol and reacted at 60°C overnight. TLC (Merck
F254, developing solvent chloroform-methanol-
28% ammonia water = 10:1:0.1)
The main product appeared at Rf0.35 and the raw material spot for this process disappeared. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, silica gel column chromatography (Wakogel C-200 250g, developing system chloroform)
Methanol - 28% ammonia water = 40:1:0.1
~30:1:0.1~25:1:0.1), 23-
Deoxy-23-hexamethyleneimino-3-0
-Propionyl mycaminosyl tylonolide dimethyl acetal 2.77 g was obtained. (3) Next, add this compound to 55ml of acetonitrile.
The solution was dissolved in a mixture of 142 ml of 0.1N hydrochloric acid and allowed to stand at room temperature for 6 hours. TLC (Merck F254, developing system chloroform-
Methanol - 28% ammonia water = 10:1:0.1)
A spot appeared at Rf0.30, and the spot of the raw material disappeared. 1.2 g of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to 7, and 40 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 8, followed by extraction with 150 ml of chloroform.
The chloroform layer is saturated with aqueous sodium sulfate solution.
After washing with 150 ml, it was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was subjected to silica gel column chromatography (30 g of Kieselgel-60, developing solvent chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 25:1:0.1) to obtain 2.5 g of 23-deoxy-23-hexamethyleneimino mycaminosyl tylonolide dimethyl acetal. . This material exhibits the following physical and chemical properties. (i) [α] 21 D +53° (C1 chloroform)
Claims (1)
アラルキル基または炭素数５〜８個のシクロアル
キル基を表わす。）で示される基またはオキソ基、
低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル
基で置換されていてもよい式【式】（式 中、Ｙは炭素原子、窒素原子または酸素原子を表
わす。）で示される５〜８員複素環基を、R2は保
護基を有していてもよいアルデヒド基を、R3は
水酸基またはアルカノイルオキシ基を、R4は水
素原子または水酸基を、―――‐‐‐は単結合または二
重結合を表わす。但し、ＡがＯ＝、R3が水酸基、
―――‐‐‐が二重結合でかつR1がモノもしくは低級ア
ルキルアミノ基または未置換の式
【式】（式中、ｎは４〜７の整数を表 わす。）で示される複素環基である場合を除く。〕 で示されるタイロシン誘導体。[Claims] 1. General formula [In the formula, A is O=, [Formula] or [Formula], R 1 is the formula [Formula] (wherein, R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 6 is a lower alkyl group,
It represents an aralkyl group or a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms. ) or an oxo group,
A 5- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group represented by the formula 2 represents an aldehyde group which may have a protecting group, R 3 represents a hydroxyl group or an alkanoyloxy group, R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, ---- represents a single bond or a double bond. However, A is O=, R 3 is a hydroxyl group,
----- is a double bond and R 1 is a mono- or lower alkylamino group or an unsubstituted heterocyclic group represented by the formula [Formula] (wherein n represents an integer from 4 to 7) except when ] Tylosin derivative represented by.
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