JPS63139135A - 慢性骨髄性白血病の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に罹患している
患者の治療に関するものである。

慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、原始骨髄幹細胞に生じ
る白血病の慢性の形態であり、白血病細胞は、分化能を
有し骨髄でとってかわる正常な造血細胞の本来の機能を
行ない得る。この様な白血球は更に悪性の腫瘍へと非常
に移行し易い性質を有しており、病気の後期には分化能
の欠如を伴う。

ＣＭＬは通常、その他の骨髄性増殖障害に含められるが
、この白血球は独特の細胞遺伝学上の異常、即ちフィラ
デルフィア（Ｐｈ’）染色体（Ｐｈ　　と６表わされる
）を有しているので、容易に見分（−Ｊられる別個のも
のである。

病因はわかっていない。ＣＭＬに罹患している患者の多
くは電離線（イオン化照射線）または化学的白血病誘発
因子に過剰にさらされた経験をもっていないが、高照射
線量にさらされると発生率は非常に高くなる。

米国および多くの西側諸国にお＋′ＪるＣＭＬの発生率
は、人口１００，０００人当たり１年に約１５人であり
、白血病の全ケースの約１５％を占める。

慢性骨髄性白血病は、造血幹細胞のユニクローナル新生
物性増殖である。約９０％の場合、この白血球は特色あ
るフィラデルフィア（Ｐ　ｈ’）染色体を有している。

このＰｈ’異常は、染色体２２のロンファーム部分が、
別の染色体、通常染色体９のロングアームと相互に転位
することに起因するが、別の染色体との間で転位するこ
ともある。Ｐｈ’の存在を確認するためには、適当な一
部の研究によって第２２番目のロングアームの削除およ
びその他の染色体への転位の双方を証明しなＪｌればな
らな慢性または良性期のＣＭＬの白血球は、更に悪性腫
瘍へ非常に変異し易い性質を有している。平均約３年の
慢性期の変動期の後、病気は加速期に入るか、または最
後に（」芽細胞期に入る。この様な悪性腫瘍への進行は
約８０％の患者に起こり、この病気のその池の併発症ま
たはこの病気に関連のない原因によって死亡しなければ
たぶん、最後には彼等の全てに起こるであろう。移行が
起こる速度は更に変異の程度、および慢性および急性期
の幹細胞の相対的増殖特性に依存する。加速期では、細
胞は一部、分化能力を保有しているが、芽細胞期では、
これらは芽細胞レベルで分化を停止している。慢性期と
同様に、加速期における分化の性質（」変異し易い。移
行の形態は、慢性、加速および芽細胞期の間で起こり得
ろ。

ＣＭＬの診断において最も一貫している試験室でみられ
る異常は、白血球増加症である。白血球の総数（ＷＢＣ
）は、１立法ミリメートル当たり、極く少量の増加から
１００万個以上の白血球の範囲に及ぶ。好酸球および／
または好塩基球の数はしばしば増加し、時々単球増加症
が見られる。骨髄ではしばしば巨核球の増加が見られる
。骨髄における骨髄性赤血球系の比は通常非常に大きく
なる。骨髄および血液中の芽細胞の率は通常、診断時、
慢性期で３パーセント以下であり、治療によってＷＢＣ
が減少した後は１パーセン）・以下である。持続的に１
０パーセント以上増加ケることは通常、変異が切迫して
いることを色味する。約半数の川音は、診断時にある程
度の血小板増加症を呈している。血小板減少症は非常に
希である。

極度の血小板減少症または血小板増加症（、、ｌ、病気
の進行に従って現われ得ろ。患者の中には、白血球およ
び血小板の周期的な変動が観察されるものがあり、これ
は治療に影響されない。、慢性期から加速または芽細胞
期への移行は、１年またはそれ以北かかって徐々に、１
丁たけ突然に起こり得ろ（「芽細胞危期１）。加速およ
び芽細胞期の区別のための標め化さｉｌたＪｌ（準はな
いが、多くの権威音速は、血液および／′または骨髄に
お（ｌろ２０または３０パーセント以」二の芽細胞、ま
たは血液中３０パーセントまたは骨髄中５０％の芽細胞
プラス前骨髄細胞の持続的増加を使用して、芽細胞期を
定義っ（Ｊる。

ＷＢＣが１立法ミリメートル当たり５０，０００以下で
ある慢性期の、症状のない患者は、病気が進行し、症状
が現われるまで、治療せずに観察することができる。臨
床上の症状が現れた時、通常、ブーサルファンの様な細
胞毒性薬物、または急性白血病とは異なって牌臓照射ま
たは牌切除術によってこれらをコントロールすることが
できるが、真の軽減は非常に希であり、骨髄はＰ１〕１
マーカーを含有している白血球で大部分を占められたま
まである。適合する骨髄が入手された時には、異起隙の
移植組織が好適に使用された。

ＣＭＬが加速期に入ると、以前には効果的てあった治療
に対重だんだん抵抗力を有する。Ｊ、うになる。ＷＢＣ
および牌臓サイズ、およびある場合には進行性血小板増
加症をコントロール４゛ろため１．六ブ・−ザルファン
またはヒドロギソウレアの投１−Ｊ量を増加することが
必要とされる。病気が原因であるかまたは薬物の毒性の
結果、重い貧血および血小板減少症が現れることがある
。

ＣＭＬを治療するために臨床試験でアルファインターフ
ェロンが使用され［タルパラ等（Ｍ、Ｔａ１ｐａｚ　ｅ
ｔ　ａｌ、）、“Ｂｌｏｏｄ”　６２：６８９−６９２
（１９８３）］、有毛細胞白血病の治療のために食品薬
品局（Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔ
ｒａｔｉｏｎ）から認可された。

ガンマインターフェロン、即ちアルファインターフェロ
ンのレセプタ一部位と異なるレセプタ一部位を有するこ
とが知られている構造的に異なる分子［アゲエツト等（
Ｍ、Ａｇｕｅｔ　ｅｔ　ａｌ、　）。

”Ｖ　ｉｒｏｌｏｇｙ″　１１７：５４．１（１９８２
）］は、悪性腫瘍の治療に使用することが提案された。

例えば、シルバー等（Ｒ，Ｓ　１ｌｖｅｒ　ｅｔ　ａｌ
、　）の°’Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”　８０　：Ｉ　Ｉ　３７
（１９８６年６月）を参照されたい。本明細書に記載し
た結果の第一次の報告は、クルツロック等（Ｒ，Ｋｕｒ
ｚｒｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、　）の“Ｂｌｏｏｄ″　６６
（Ｓｕｐ。

１）２９１ａ（１９８５年１１月）によって公開された
。

ガンマインターフェロンは、イン・ビボ細胞培養におけ
る白血球の増殖および分化に影響を及ぼすことが知られ
ている［ポソイ等（Ｔ、Ｈｏ５ｏｉ　ｅｔ　ａｌ、）、
　”Ｅｘｐ、Ｈｅｍａｔｏｌ”　１３：５９７（１９８
５）；リグビー等（Ｗ、Ｒｉｇｂｙ　ｅｔ　ａｌ、　）
、　”Ｂｌｏｏｄ”　６５：８５８（１９８５年４月）
：およびビューソー等（Ｓ、Ｂｕｅｓｓｏｗ　ｅｔ　ａ
ｌ、）、Ｊ、Ｂｉｏ１．Ｒｅｓ、Ｍｏｄ、　”３：６５
３（１９８４）］。

従って、より効果的であり、この病気の従来の治療にあ
りがちなひどい副作用を特徴としない、ＣＭＬの治療お
よびコントロールのための方法が求められている。

発明の要約 驚くべきことに、アルファインターフェロンを使用する
前述の臨床試験の間に、病気がぶり返す　・かまたはＣ
ＭＬの治療に対して抵抗を示すようになった患者でも、
ガンマインターフェロン投与療法を使用する治療には臨
床的に応答するということがわかった。従って、本発明
の目的は、ＣＭＬに罹患している患者に治療有効用量の
、ガンマインターフェロンを投与することによって達成
される。

発明の詳細な記述 ガンマインターフェロンは、組換えまたは天然の供給源
から均質な投与剤型で得ることができるよく調べられて
いるリンホカインである。インターフェロンが生理学的
に許容し得る賦形薬または補形薬中に含まれていて、適
合する種類ならいずれの供給源のガンマインターフェロ
ンでも許容し得、例えばヒトの治療にはヒトガンマイン
ターフェロンを使用するべきである。ガンマインターフ
ェロンの生物学的活性を示すなら、ガンマインターフェ
ロンのアミノ酸配列変異体を使用することもできる。

ガンマインターフェロンは通常、均質なデスＣｙｓＴｙ
ｒＣｙｓヒト、ガンマインターフェロンを含有している
バイアルから無菌的に再生した後、静脈内または筋肉的
投与する。このインターフェロンは、注射用滅菌水また
は滅菌５％（ｗ／ｖｏｌ）デキス）・ロ一スで再生され
るが、例えば徐放性製剤、アルブミン、等偏食塩水等の
その他の通常の投与用賦形薬を使用することもできる。

投与すべき用量は、問題の患者のＣＭＬの進行の時期（
良性、加速または芽細胞期）、患者の全身的臨床症状、
化学療法薬の同時使用、および臨床医既知のその他の因
子によって決まる。通常、１回の筋肉的注射による約０
．２５ｍｇ／ｍ２／日の投与量が好適であるが、状況に
よってはそれより低い投与量でも有効である。これらの
患者における最大許容投与量、即ち通常のガンマインタ
ーフェロン副作用（悪寒、発熱等）が現われ始める投与
量は約０　、５　ｍｑ／ｙｔｔ２　／日であった。これ
らの比較的良性の副作用を捕って余る臨床」二の利点を
有するこれより高い投与量も本発明の範囲に包含される
。

後記実施例Ｉで報告する様な応答は通常、治療の開始か
ら２週間以内に起こる。

、ガンマインターフェロンは、アルファまたはベータイ
ンターフェロンの様なその他の抗新生物剤、Ｔ　Ｎ　Ｆ
−αまたはＴ　Ｎ　Ｆ−βの様な腫瘍壊死因子、または
ブーサルファンの様な通常のアルキル化剤と一緒に使用
してもよい。従って臨床医は、特に活性な組み合イつせ
を確認するために、経験に基づいて、ガンマインターフ
ェロンとその他の薬物を組み合イつせるのが望ましい。

ＣＭＬの前芽細胞期である患者に、ガンマインターフェ
ロンを使用するのが好ましい。ここでの目的は、白血病
がこの病気の最も重篤な時期、通常終末期、即ち芽細胞
期に移行するのを妨げることである。本発明者らは、ガ
ンマインターフェロンがＣＭＬの芽細胞期への進行を抑
制するだけでなく、この様な患者のリンパ細胞には依然
としてフィラデルフィア染色体が存在していても見掛（
Ｊ上、臨床上の回復を導く場合があることを見い出した
。

さらに本発明者らは、、ガンマインターフェロンが、ア
ルファインターフェロンに対して無応答であるかまたは
無応答になった患者に有効であることを見い出した。

以下に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、こ
れらは本発明を限定する意図のものではない。

聚檄鯉膿　症例報告 良性期慢性骨髄性白血病に壁組している４５歳の女性に
、最初の診断から２年後にｒｌ　ＦＮ−γ療法を開始し
た。彼女は以前、インターフェロン−アルファで治療さ
れ、良好な臨床応答を示していたが、後にインターフェ
ロン−アルファに対する中和抗体を生じ、それと同時に
その作用への耐性を示した。毎Ｈの筋肉内ｒＩＦＮ−γ
療法（０゜２５ｚｇ／＊２／日）を開始した後、彼女は
ＷＢＣ／ｍｍ３が９８０００（治療前）から７９００（
６か月後）へ、血小板／Ｒπ３が３９３０００（治療前
）から２２４０００（６か月後）へと共に減少しつつあ
る血液学的応答の徴候を表わした。骨髄細胞遺伝（ｐｈ
″−パーセンｌ−）は治療前のレベル（１００％）から
変化しなかった。

聚敷鰺ん　慢性骨髄性白血病の治療におけるｒＩＦＮ−
γ 実質ト実施例１の方法を更に多数の患者に行なった。Ｃ
ＭＬ試験を行なった１４人の患者の内、評価し得る応答
を示した慢性期の患者６人から得た結果を以下の表に記
載する。

＝１２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、慢性骨髄性白血病に罹患している患者に治療有効用
   量のガンマインターフェロンを投与することからなる慢
   性骨髄性白血病の治療方法。 ２、投与量が約０．２５ｍｇ／ｍ２／日である第１項に
   記載の方法。 ３、ガンマインターフェロンを筋肉内投与する第２項に
   記載の方法。 ４、更にアルファインターフェロン、ベータインターフ
   ェロン、腫瘍壊死因子−α、腫瘍壊死因子−βおよび化
   学療法薬からなる群から選ばれる薬物を投与する第１項
   に記載の方法。 ５、化学療法薬がアルキル化剤である第４項に記載の方
   法。 ６、薬物がブーサルファンである第５項に記載の方法。 ７、ガンマインターフェロンを注入によって持続投与す
   る第１項に記載の方法。 ８、患者が前芽細胞期である第１項に記載の方法。 ９、患者が単独で投与されるアルファインターフェロン
   に対して以前は無応答であった第１項に記載の方法。