JPS63126888A

JPS63126888A - ９９ｍＴｃの陽イオン錯体

Info

Publication number: JPS63126888A
Application number: JP25611887A
Authority: JP
Inventors: ウォク・ワイ・チウ
Original assignee: Amersham International PLC
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1988-05-30
Also published as: GB8624272D0; EP0266910A3; EP0266910A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、配位原子の間に１個の炭素原子を含む２座間
位子を有するテクネチウム９９ｍ（９９ｍＴ・）の陽イ
オン錯体に関する。

米国特許第４，４８１，１８４号は（Ｔｃ−９９ｍＬ、
）＋型の錯体を述べている。この場合りは弐Ｒ，Ｘ（Ｃ
Ｈｓ）ｍＸＲｔ　（Ｘはリンま几はヒ素であり１ｍは１
，２ｔたは３である）で示される２座間位子である１ｍ
が１である場合の配位子または錯体についての説明は特
にない、実際に前記型の錯体はｍが１である配位子によ
っては形成されないことが次の理由から予想される：（−）配位原子の間に１個の炭素原子を有する２座中性
配位子を含むテクネチウムの錯体は知られていない：Ｃｂ）一般に、この種類の配位子はキレート配位子とし
て作用するよりもむしろ金属原子を架橋する傾向が強い
。

配位原子がＰまたはＡｓである２牢記位子を有するＴｃ
−９９ｍの陽イオン錯体を述べている他の特許には、米
国特許第４，３８４０８７号、同第４．４８９，０５４
号、同第４，３７４．８２１号、同第４．４５１，４５
０号、同第４．５２へ７７６号がある。

本発明は式：ＲＲＣ（ＸＹ、）ｔ　（式中２個のＸはそれぞれ独立に
ＰまたはＡｓであり、４個のＹはそれぞれ独立に水素原
子または非置換もしくは置換炭化水素基ま次は炭化水素
オキシ基でらシ、ＲＲＣは非置換もしくは置換メチレン
基である）で示される配位子を有するＴｃ−９９ｍの陽イオン錯体
に関する。

との錯体は標準的な化学反応によって１例えば昇＠、極
性溶媒中、アルカリ性条件下で過テクネチウム酸塩（Ｔ
ｃＯ，−）を配位子と混合することによって形成される
。この錯体の形成時にＴｅ−９９ｍの原子価状態が＋７
からおそらく＋１または＋３へ還元されるように思われ
る。配位子は還元剤として作用するが１反応をよシ迅速
にまたはあまシ厳しくない条件下で進行させうるような
外部還元剤１例えばテトラアルキルアンモニウムボロヒ
ドリド、亜ニチオン酸ナトリウム、または第１スズ塩を
加えることが有利である。溶液のｐＨは少なくとも９で
あることが好ましく、典型的には１２よυ大である。溶
媒はアルコール、アルコール／水または水のような親水
性溶媒であることが好ましい、錯体形成が終了するまで
混合物ｔ−溶媒の沸点に維持するのが好ましいが、外部
還元剤が存在しない場合には、圧力下での加熱が必要で
ある。

１個以上のＴｃ原子を含む錯体の化学式は現在知られて
いない。このような化学式はおそらく（ＴｃＬｓ）　　
または（Ｔ　ｃ　Ｌ＊Ｚｔ　）　　ま次は可能性はさら
に低いが（Ｔ　ｃ　Ｌ、　Ｏ□）（式中りは配位子を表
し、２は塩化物イオンまたは臭化物イオンのような１価
の陰イオンを表す）であると考えられる。

配位子中、配位原子Ｘは両方とも同一であることが好ま
しい、Ｙ基は全ての場合に同じであることが好ましく、
Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはアルコキ基、％にメチル基で
おることが好ましい、または。

各配位原子に水素原子１個と低級アルキルまたはアルコ
キシ基１個が付着することもできる。これらの錯体の生
体内分布性（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｐｒｏｐ
ｅｒｔｙ　）はこれらがどの程度親油性であるかに依存
すると考えられ、Ｙ基の大きさを制御することによって
この親油性を制御することができる。

Ｒ基はＨま友は例えば−Ｒ，−ＯＲ，−８Ｒ。

−ＣＨ，ＯＲ、−ＣＨ，ＳＲ、−ＣＯ，Ｒ、−ＣＯＲ、
フェニル、−ＣＦ、、−ＣＨ，Ｆ、−ＣＨＦ、、−Ｆ、
−ＣＯＮＲ，。

−Ｏ−フェニル（ＲａＣｔ〜Ｃ，アルキル、好ｔＬ〈は
メチルである）のような置換基である。ＲはＨ，Ｆまた
はＣＨ，であることが好ましい。この代りに、ＲとＲが
共に＝ＣＨＲ基を表すことも可能である。

本発明の陽イオン錯体は生理学的に受容できる陰イオン
と共に、ヒトのような鴫乳動物に投与するのに適してい
る。これらの錯体は身体の１部。

特に心臓ま次はこの代シに通液プールもしくは肝胆汁系
（ｈ＠ｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）　　を
造影する九めの薬剤である。

次の実施例によって本発明を説明する。

他に指定する場合を除いて、全ての操作は窒素雰囲気下
で実施する。全ての有機溶媒は標準方法で適当に乾燥さ
せる。　ＥｔｌＰＣＨ＊ＰＢｔ＊　　−Ｍｓ、　ＰＣＨ
（Ｍｅ　）　ＰＭｅ＊　、　Ｍｅｔ　ＰＣ（Ｍｅ　’）
、　ＰＭａ、”’および（ＮＨ，）ｔＴａ（Ｊｓ　　は
発表された文献に従って製造した。Ｍ・１ＰＣＨ１ＰＭ
ｅｌ　　はストレム（ｓｔｒｅｍ　）から入手した。

参考文献（１）エッチ・エッチ・カーシュ（Ｈ，Ｌ　Ｋａｒｓｃ
ｈ　）　ａＺ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｓｃｈ　Ａｎｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８３　。

３８ＣＢ）、１０２７頁（２）エッチ・エッチ・カーシュ。

ケム、　（Ａ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｅｈ、　Ａｎｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　）１９８４、工Ｕム１５１８頁（３）ジエイーダルチーｋｃ　Ｊ、　Ｄａｌｚｉｅｌ　
）　＊　エヌ・ニス・ギル（Ｎ、Ｓ、Ｇ１１ｌ）、アー
ル・エスーニホルム（Ｒ，Ｓ、　Ｎ７ｈａ１ｍ　）およ
びアール・ディ、ビーコッ１９５８．４０１２頁（４）エム・ジエイ・アプラムスＣＭ、　Ｊ、　Ａｂｒ
ａｍｓ　）のマサチュセッツ州テクノロジー研究所０ム５ａａｃｈｕｓ＠ｔｔｓ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏ
ｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）におけるエイ・ダヴィソンＣ
Ａ、Ｄａｖｉｓｏｎ　）と（５）ジー・ジエイ・キュー
パスＣＧ、　Ｊ、　Ｋｕｂａｓ）。

Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　１９巻、
９０頁実施例材　　料Ｂｕ、ＮＢｒ　　　　　α２−（エタノール中、２００
ダ／−、ストック溶１）ＥｔｏＨＱ、１ｍｊＮａＯＨ水溶液　　　　　α０５ｊ（１０ＭＸドック水
溶液）ＮＨ，ｍＴｃ０．”　　　α５１１Ｌｌ（５ＧＢ
ｃｔ／ｍｊ）９ｍ昔　食塩水中　　Ｔｃ　　ジェネレータ溶出液のストッ
クサンプルを加熱ブロック上で乾燥するまで沸騰させ友
、得られ次生成物をエタノール中に再溶解し、濾過し、
溶液の放射能濃度を測定した。

９ｍこの溶液をエタノール性ＮＬ　　　Ｔｅａ、　　のスト
ック溶液として用い友。

製　　造エタノール（１，Ｏｄ　）　ｔ’　Ｎｔ　パージし密封
した反応器に加え、これにテトラブチルアンモニウムプ
ロミドのエタノール溶液（α２ｍ、２００ｒｎ９／ｄ）
、Ｌ（（ＬＯ２ｍ、１．４７ｘ１０−’モル）。

水酸化す）　ＩＪウム溶液（０，０５ｍ、１０Ｍ水溶液
）およびエタノール性過テクニチウム酸アンモニウム０
．５ｍＪ　（５ＧＢｑ／ｍＪ）　　をも加ニーｈ、　ｔ
＆Ｐ、ｏ放射能濃度は１．５ｄ量中１．５６ＧＢｑ／ｍ
Ｊ　であった。

生成した溶液を１２０℃において１．７５時間加熱した
。

冷却し几後１反応混合物のｐＨｔＨｃｌ　（Ｉ：Ｌ０５
ｍ、６ＭＨ（１４水溶液）の添加によってｐＨ６に調節
し、窒素パージした食塩水（３Ｉｌｌｔ）を供給した。

生成した溶液を濾過し、放射能濃度を測定しｆＩ−（０
，３３ＧＢｑ／１７）、次に生成物に対して種々な分析
方法を行い、その結果を動物の生体内分布データと共に
下記に要約する。

ＩＴＬＣデータ最終生成物溶液はコロイドを含まず、遊離の過テクネチ
ウム酸イオンを含まず、溶液中に存在するテクネチウム
−９＋ｍが約９５１収率で錯化されることを示唆してい
る。

メチルエチルケトンＩＴＬＣ：　　４ヤ変化するＲｆ値
を有する（溶　出　液）　　　　　２種類の物質の混合
物を示唆する。

ＨＰＬＣデータ２溶媒、傾斜ＨＰＬＣ系（−１２０ｍＭリン醗緩衝剤ｐＨ７，４缶）テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（最初の（−）１０（ｌは１７分間内に１００％偽〕に
移行する）流量＝２ｄ／分ハミルト７ＲＰＲＰカラＡ　（１５ＣＩＬＸ　４．Ｏｔ
ｘｍ　）周囲温度結果：＆０−４５分間の間に幅広い単独ピークが観察さ
れた（保持時間ヤヤ変化）、４．２分と９．３分溶出物
質により軽度に汚染（＞５４．Ｌ、ばしば可視的）ゲル電気泳動アガロースゲル、５０ｍＭリン酸緩衝剤中でのｐＨ７，
４におけるランは、陰極への動きが観察されたことによ
り錯体が陽イオン性であることを示唆する。

ＧＭ＝ａ２（ゲｈ８Ｗ＝Ｒｔｘ−１０）Ｒｆ＝−α８２
陰極方向への移動を示す。

動物生体内分布データ２種類の試験の平均値、各試験はラット６匹を含むや配位子りは２個のＰ原子の間に１個のＣ原子を有するに
すぎないので、陽イオンで明らかにモノ９ｍマーである　　　Ｔｃ　　錯体が形成されることは意外
である。生体内分布の重大な特徴は肺、血液および肝臓
からの低いバックグランド値とともに。

高い心臓吸収量と保持時間である。このラットのデータ
に基づくと、この錯体がヒトに対する貴重な心臓造影剤
であると判明することが予想される。

実施例２＋この実験は構造式［Ｔ　ｃ　Ｌｓ　）で示される陽イオ
ン錯体の形成ｔ−実証するために、９９−Ｔｃを用いて
実施した。

全ての溶媒は窒素で完全にパージした。

ｘｌＸ、／−５−ＣＩ　５ｍ）　中（ＮＨａ）１ＴｃＣ
Ｊ＠（３）（０，５ｆ、１４３ｗｏｊ　）の懸濁液に、
窒素雰囲気下で、１．４−ジオキサ７Ｃ１＋ｊ）中ｄｍ
ｐｍ　　（ジメチルホスフィノメタン）　（１，７ｆ、
　１２．５ｓｏｌｏｌ）の溶液を加えた。次に反応混合
物を２時間還流加熱し次、室＠に冷却した後、トルエン
（１２５ｄ）を加えて反応混合物を希釈した。トルエン
中に形成した酸性アルきナカラム（ｐＨ４，５，長さ１
５１×直ｆｉ２０ｃｍ）上に反応混合物を装入し穴、明
確な黄色帯をエタノールで洗浄し、エタノール溶液を約
２０−になるまで濃縮し、Ｆ遇し、Ｖ液に工ｆｉ／　−
ル（５１ｎｌ’）中ＮａＢＰｈａ　（（Ｌ５ｆ、　１．
４６５ｗ＋ｏｊ）を加えた。この溶液を一１０℃に１晩
冷却した。

淡黄色粉末を回収し、冷エタノール（２Ｘ１５ｍｊ）で
洗浄し１次にジエチルエーテル（２Ｘ３０ｍ）で洗浄し
、真空乾燥させた。収率＝［Ｌ２１　ｔ。

１７、Ｊｌ、分析二実測値（（Ｔｃ　（ｄｍｐｍ）ｓ　
）ＢＰｈ、としての計算値）：ｃ５＆０４（５＆７）；
Ｈ７，４９（７，５１）　；　Ｐ２α１４（２２，５２
）；（Ｊ＞１．０（α０）。ＨＰＬＣ実施例１と同様な
ａ５分間系。

実施例３配位子＝ＭｅｔＰＣＨ１ＰＭｅｌ材料Ｎ蟲ＯＨ（ＬＯ５ｍ、１０Ｍ水溶液配位子　　　２０μ！ＥｔＯＨｉ、５ｍ９ｍ簀　食塩水中　　Ｔｃ　　ジェネレータ溶出液のストッ
クサンプルを乾燥するまで沸騰させ友。得られに生成物
をエタノール中に再溶解し、濾過し。

溶液の放射能濃度を測定した。この溶液をエタン９ｍ −ル性　　Ｔｃ０４Ｎ畠のストック溶液として用いた（
実施例５．６および７の場合と同様）。

方法成分トＮ、パー・ジし次密封びん中で混合し。

１２０℃に９０分間加熱し次。反応混合物を食塩水３ば
で希釈し、ＩＭＨＣＪ　　によって＠液のＰＨを約７〜
８に調節し次、生成しｆｃ浴溶液対してクロマトグラフ
ィ分析と動物生体内分布研究を実施し友。

クロマトグラフィ・データ得られ次調製物は遊離Ｔ　ｃ　０４　　または還元され
次テクネチウムコロイドを含まず、目的物質が約食　　
塩　　水　　　　　　　　γｆ＝（ＬＯ１メチルエチル
ケトン　　　　　　ｒｆ＝（ＬＯ２，Ｑ、７１アクリａ
＝トリル：水（５０：５０）　　ｒｆ＝（Ｌ７５ＨＰＬ
Ｃデータ錯体は６．０〜＆５分の間で幅広い単独ピークとして溶
出する。４．２分と（１３分の溶出物質により軽度の汚
染（（！Ｍ、Ｌばしは可視的）。

動物生体内分布データ第１表参照第１表：動物生体内分布ラット　配位子＝　Ｍ　ｅ　ｓ　Ｐ　ＣＨｔ　Ｐ　Ｍ　
ｅ　＊実施例４配位子＝ＭｅｌＰＣＨ１ＰＭｅ＠材料９９”Ｔ　ｃＯａＮ’　　　ジェネレータ溶出液α８ｄ
、２．５８６ＧＢｑシユウ酸　　　　　７ｍｌ１マンニトール　　２０ｆエタノール　　　　１ゴ食塩水　α２ゴ配位子　１５μｌ方法成分をＮ、パージした密封びん中で混合し。

１２０℃で６０分間加熱した：　ＩＭＫＨＣＯ，によっ
て溶液のｐＨを約７〜８に調節した０次に得られ′ｆｃ
ｉ！ｌ！液に対してクロマトグラフィ分析と動物生体内
分布研究を実施した。

クロマトグラフィデータ得られ友調製物は遊ｌ１ＩＴ　ｃ　Ｏ４−またはテクネ
チウムコロイドを含まず、数徨類の物質の混合物が存在
することを示し次。

食塩水　　　　ｒｆ＝０．０２メチルエチルケトン　　　　　　　　ｒｔ＝１０４アク
リロニトリル：水（５０：５０）　　　　　ｒｆ＝１．
００ＨＰＬＣデータ主要錯体は約８４分く鮮明なピークとして溶出し、微量
成分２０憾は＆４〜５，１分の間に溶出した。

動物生体内分布第２表参照第２表：動物生体内分布ラット　配位子＝　Ｍｅ、　Ｐ　ＣＨ２ＰＭｅ＠実施例
５配位子＝Ｅｔ、ＰＣＨ，ＰＥｔ。

材料９９ｍＴｅ０４Ｎ−エタノール溶液１ｄ、２．０ＧＢ（
１シユウｆｆｉ　　　　　　９■ マンニトール　　　　２０ダＥｔＯＨ１■ 配位子　　　　　　　エタノール溶液として５０μ！。

純粋配位子　　　　　ＩＱＩｎ９方法成分をＮ、　　パージした密封びん中で混合し。

１２０℃で６０分間加熱し次０反応混合物を食塩水３ｄ
で希釈し、ＩＭＫＨＣＯｓによってｐＨを約７〜８に調
節した。得られた溶液に対して次にクロマトグラフィ分
析と動物生体内分布研究とを実施し穴。

クロマトグラフィ・データ得られた調製物はＴ　ｅ　Ｏａ″″　ま九は還元された
テクネチウムコロイドを含まず、目的物質が約８０係純
度で存在することを示した。

食塩水　　　　ｒ　ｆ＝ＣＬＯ８メチルエチルケトン　　　　　　　　ｒｆ＝１３４．０
．３８７−ｋ）二）リル：水（５０：５０）　　　　ｒ
ｆ＝α５７．（１Ｂ９ＨＰＬＣデータ錯体は約６７分において鮮明なピークとして溶出し、約
２０４０ａ６分成分も含む。

ゲル電気　　データ錯体は単独帯として陰極方向に移動、ｒｆ＝−Ｑ、４８
　　（−は陰極方向への移′Ｉａを示す）。

動物生体内分布データ第３表参照。

ｍ：動物化　内分布データラット　配位子＝Ｅｔ、ＰＣＨ，Ｐｇｔ。

実施例６配位子＝Ｍｅ＠ＰＣＨ（Ｍｅ）ＰＭｅｌ材　　料９９−’ｌ’ｃ０４Ｎａ、　　　　　　エタノール溶液
ｔＯｄ、２．０ＧＢｑ脣Ｎ、ＬＯＨ１０Ｍ水浴液　［Ｌｏ　５１１Ｌｌエタノー
ル　　　　　　ＩＩＩｊ配位子　　　　　　　　３０μ！方　　法実施例６に記載した通り。

クロマトグラフィ・データ得られ′！′Ｉ−調製物は遊離Ｔ　ｃ　０４　　ま友は
還元され九テクネチウムコロイドを含まず、主要物質が
約９０％収率で得られることを示した。

食塩水　　　　ｒｆ＝００５メチルエチル’ｔトン　　　　　　　ｒｆ＝（Ｌｏ２．
α３８アセトニトリル：水（５０：５０）　　　ｒｆ＝
ＣＬ７３．（Ｌ９７ＰＬＣ主要錯体は約８９分において鮮明なピークとして溶出し
、微量成分は６．６分において溶出する。

ゲル電気　動データ錯体は単独帯として陰極方向に移動する。

ｒｔ＝−０，４５Ｃ−は陰極方向への移動を示す）。

動物生体内分布第４表参照。

第４表ラット、配位子＝ＭｅｌＰＣＨ（Ｍｅ）ＰＭｅｌ実施例
７配位子＝　Ｍｅｎ　ＰＣ（Ｍｅ　）ｌ　ＰＭ＠１１材　
　料９９−Ｔ　ｃ　０４ＮＡ”　　　　　エタノール溶液１
．０ｍ４１．５ＧＢｑＮａＯＨ１０Ｍ水溶液０．０５ｍ
ｊエタノール　　　　　　１．０− 配位子　　　　　　　　２０μｌ方　　法実施ｖＡＪ！１に記載し友通り。

クロマトグラフ　・−一得られた調製物は遊離’ｌ’　ｃ　０４　　または還元
されたテクネチウムコロイドを含まず、配合物は複合体
の混合物で、ｌうろことを示した。

食塩水　　　　ｒｆ−０，０９／　ｆルｘｆルケ）　７　　　　　　　ｒ　ｆ　＝０．
０６　、　（１１７アセトリトリル：水（５０：５０）
　　　ｒｆ−４９７ＨＰＬＣデータこれらの錯体は幅広いピークとして溶出し、保持時間は
約９．６分間である。

ゲル電気泳動データ錯体は陰極方向に単独帯として移動する。

ｒｆ＝−α２５（−は陰極方向への移動を示す）。

動物生体内分布データ第５表参照。

第５表：動物生体内分布データラット　配位子＝ＭｅｌＰＣ（Ｍｅ　）ｌ　ＰＭｅ＠１
、事件の表示昭和６２年特許願第２５６１１８号２、発明の名称９９ｍＴｃの陽イオン錯体３、補正をする者事件との関係　　特許出願人住所名　称　　アマージャム拳インターナショナル・ピーエ
ルシー４、代理人５、補正の対象

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式：Ｒ＾１Ｒ＾２Ｃ（ＸＹ＿２）＿２〔式中２個のＸはそれぞれ独立にＰまたはＡｓであり、４個のＹはそれぞれ独立に水素原子または非置換もしくは置換炭化水素基または炭化水素オキシ基
であり、Ｒ＾１Ｒ＾２Ｃは非置換もしくは置換メチレン基である
〕によって示される配位子を有する＾９＾９＾ｍＴｃの陽
イオン錯体。
（２）ＸがＰであり、各ＹがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルで
ある特許請求の範囲第１項記載の錯体。
（３）Ｒ＾１がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり
、ＲがＨまたはＣＨ＿２である特許請求の範囲第１項記
載の錯体。
（４）配位子が（ＣＨ＿２）＿２ＰＣＨ＿２Ｐ（ＣＨ＿
３）＿２である特許請求の範囲第１項記載の錯体。