JPS63104992A - テクネチウム−９９ｍ標識ジオキシム錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 奪ス」！冴Ｕ七主艷 本発明はテクネチウム−９９ｍ標識ジオキシム錯体、更
に詳しくは、ヒトおよび他の哺乳動物の心筋、脳および
肝臓胆管系などの映像剤として有用なジオキシム錯体に
関する。

発明の構成と効果 本発明に係るテクネチウム−９９ｍ標識ジオキシム錯体
は、下記式Ｅｌ］で示される。

９９’ＴｃＸ（Ｙ）ｓ　　　　　　　　　　　　［Ｉコ
上記式［１］において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｘはハロゲン、および Ｙは式： ％式％ ［ （Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン
、アルキル、アリール、アミノまたは５員もしくは６員
の窒素もしくは酸素含有複素環基、またはＲ１とＲ７は
共に合して−（ＣＲ３Ｒ４）　ｎ−１ここでｎは３．４
．５または６、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水
素またはアルキル）の隣位ジオキシムまたはその医薬的
に許容しうる塩である。

本発明錯体を説明するのに用いる各種語句の定義を以下
に列挙する。これらの定義は、他に特別な限定がなけれ
ば、個別的にまたはより大なる基の一部として用いる語
句に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
伎鎖基の両方を旧称する。炭素数１−１０の基が好まし
い。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを旧称
する。フェニル、および１．２または３個のアルキル、
ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキ
シアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはホ
ルミル基で置換したフェニルが好ましい。

「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素
および沃素を旧称する。

「５員もしくは６員の窒素もしくは酸素含有複素環基」
とは、少なくとも１個の窒素もしくは酸素原子を含有す
る５員もしくは６員環基を旧称する。脂肪族基の具体例
は、１．４−：、’オキサニル、フラニル、および弐〇 （ｍは０または１１およびＡはＯ，Ｎ　　ＲａまたはＣ
Ｈ−Ｒｓ、ここでＲ８は水素、アルキル、アリールまた
はアリールアルキル）゛ の化合物のデヒドロ誘導体である。かかる基としては、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、４−アルキルピペラジニル、４−アルキルピペリ
ジニル、および３−アルキルピロリジニルが包含される
。また５員もしくは６員の窒素もしくは酸素含有複素環
基の中に、芳香族基も含まれる。芳香族基の具体例は、
ピロリル、イミダゾリル、オキサシリル、ピラゾリル、
ピリジニル、およびピリミジニルである。上記基はへテ
ロ原子または炭素原子を介して結合することができる。

本発明錯体の製造は、パーテクネテートイオン形状のテ
クネチウム−９９ｍを用いて最良に行うことができる。

パーテクネテートイオンは、市販のテクネチウム−９９
ｍ親娘発生剤から得ることができ、かかるテクネチウム
は＋７の酸化状態にある。この種の発生剤を用いるバー
テクネテートイオンの発生は当該分野で周知であり、米
国特許第３３６９１２１お、Ｊ［３９２０９９５号に詳
しく記載されている。これらの発生剤は通常、食塩水で
溶離され、パーテクネテートイオンはナトリウム塩で得
られる。

本発明のテクネチウム−９９ｍ標識錯体は、先ずパーテ
クネテートイオン（塩形状の）を隣位ジオキシム［ＩＩ
］およびハロゲンと化合させることにより製造すること
ができる。これは、隣位ジオキシム［１１、ハロゲン源
および安定化剤を混合することにより行うことができる
。ジオキシムは好ましくは、約９〜４３ミリモルの濃度
で存在すべきである。ハロゲン（Ｘ）源は、解離して適
当なハロゲンを放出する酸または塩であってよい。塩素
が最も好ましいハロゲンである。ハロゲンは反応混合物
中、約０．１５〜４．５モルの濃度で存在すべきことが
認められる。安定化剤は約０．００８〜００４ミリモル
の濃度で存在すべきである。また反応混合物は、パーテ
クネテートイオンを還元しうる還元剤を含有すべきであ
る。第一錫イオンが好ましい還元剤であり、これを第一
錫塩、たとえば塩化第一錫あるいはフッ化第−錫などの
ハロゲン化第−錫の形状で導入することができる。還元
剤は、約１．５〜６．６ミリモルの濃度で存在すること
が好ましい。本発明錯体の形成は、各成分を化合せしめ
、室温で約１〜６０分間静置することにより、容易に進
行する。別法として、各成分を約１〜３０分間、たとえ
ば振盪または超音波処理で混合することができる。

安定化剤は本発明錯体の製造中に存在する物質であり、
本発明錯体の望ましくない物理状態の変化を防止あるい
は遅延せしめ、かつ標識生成物の放射線化学純度を高め
る。安定化剤は第１．第２もしくは第３アミン（たとえ
ばモノ、ジもしくはトリアルキルアミン、アリールアミ
ン、アリールアルキルアミンなど）、アミノアルコール
（たとえばアルカノールアミン）、ジアミン（たとえば
アルカンジアミン）、アミノ酸もしくはそのエステル（
たとえばグリシンらしくはそのアルキルエステル）、こ
れらの化合物の塩、またはα−３β−もしくはγ−シク
ロデキストリンであってもよい。

錯生成剤（当分野でキレート化剤としても公知）および
／または促進剤（当分野で触媒としても公知）を、錯生
成反応の成分として含ませることができる。これらの成
分は、本発明の錯体生成物の全ての成分と同様、医薬的
に許容しうるちのでなければならない。

錯生成剤の具体例は、ジエチレントリアミン−ペンタ酢
酸（Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ）、エチレングリコール−ビス（β
−アミノエチルエーテル）　　Ｎ、Ｎ’　−テトラ酢酸
（Ｅ　Ｇ　Ｔ　Ａ）、エチレンジアミン−テトラ酢酸（
ＥＤＴＡ）、クエン酸、酒石酸、マロン酸などである。

促進剤（触媒）は、生成物の放射線化学純度（すなわち
、所望の化学形状にある放射能のパーセント）を改良す
るのに役立つ。促進剤の具体例は、クエン酸、酒石酸、
マロン酸などのα−ヒドロキシカルボン酸である。

本発明錯体の構造について研究したところ、下記の式で
示されるものと思われる。

テクネチウム−９９ｍの短い半減期（すなわち、６．０
２時間）のため、本発明錯体の製造は該錯体を使用する
現場もしくはその付近で行う必要がある。

本発明のテクネチウム−９９ｍジオキシム錯体［Ｉ］を
製造するのに必要な、パーテクネテートイオン以外の全
ての成分を有するキットは、本発明の不可欠部である。

かかるキットは、ハロゲン源、ジオキシム［ＩＩ］また
はその医薬的に許容しうる塩、安定化剤および還元剤を
含有する。またキットは必要に応じて、錯生成剤および
／または促進剤を含有していてもよい。

本発明錯体は、映像剤として有用で、更に詳しくは、ヒ
トや他の哺乳動物宿主の心筋、脳および肝臓胆管系など
を映像するのに有用である。

本発明錯体は、巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）の形で静脈注射で
宿主へ投与することができる。宿主の寸法、および使用
する映像システムによって、診断映像を作るのに必要な
放射能の量が決定される。ヒト宿主の場合、注入放射能
の量は約５〜２０ミリキユリー（テクネチウム−９９ｍ
）の範囲が普通である。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例！ ９９　ｍ　Ｔｃ＜クロロＸＩ、２−シクロヘキサンジオ
ンジオキシム）、の製造ニ一 方法１ １０ｘＱのシリコーン塗布血清バイアルの中で、２　、
０　Ｈの１．２−シクロヘキサンジオンジオキシム、５
０１９のγ−シクロデキストリン、’１００ｕの塩化ナ
トリウム、１０１１ｇのクエン酸および５０μ９の無水
塩化第一錫／ｌμＱの濃塩酸を計量する。

＊ このバイアルにナトリウム・パーテクネテート／生理学
的食塩水（０，１ｆｆｉＣ）を加え、バイアルをわずか
な間渦巻き攪拌し、室温で５分間静置後に９９ｍＴ。（
クロ・Ｘｉ、２−シクロヘキサンジオンジグラフイー）
で測定したところ、５４％であった。

庄＊）使用するナトリウム・パーテクネテートは、殺菌
テクネチウム−９９ｍ発生剤を生理学的食塩水で溶離す
ることにより得る。

＊＊）収率はＨＰ　Ｌ　Ｃで測定し、所望形状で溶離す
る放射能のパーセントで報告する。

衷吉１ １０酎のシリコーン塗布血清バイアルの中で、２　、　
Ｏｔｔｒｇの１．２−シクロヘキサンジオンジオキシム
、１５ｍ９のクエン酸（０，ｌ５ｘ（７のｌＯｘｇ／ｍ
Ｑ水溶液）、３所のジエチレントリアミン−ペンタ酢酸
、１０ｉ９のエタノールアミン塩酸塩、１００１１ｇの
塩化ナトリウム、０．２１の水および約５０μ２の無水
塩化第一錫／ｌμＱの濃塩酸を計量する。

このバイアルにナトリウム・バーテクネテート／生理学
的食塩水（０，１ｍＣ）を加え、バイアルをわずかな間
渦巻き攪拌し、次いで室温で１５分間静置せしめ、ＨＰ
ＬＣ測定による収率３５％の９９　ｍ　Ｔｏ（り。。Ｘ
１，２−、り。、キサアジオツジオキシム）、を得る。

実施例２ ９９ｍＴＣ（ブロモＸＩ、２−シクロヘキサンジオンジ
オキシム）３の製造ニー 塩化ナトリウムの代わりに１００ｍｇの臭化カリウムを
用いる以外は、実施例１の方法■と同様に９ｍ して、収率５９％の　　Ｔｃ（プロ七ＸＩ、２−シクロ
ヘキサンジオンジオキシム）３を得る。

実施例３ ９９°Ｔｃ（ヨードＸｉ、２−シクロヘキサンジオンジ
オキシム）、の製造−一 塩化ナトリウムの代わりに１００１！９のヨウ化ナトリ
ウムを用いる以外は、実施例Ｉの方法Ｉと同９ｍ 様にして、収率ｌ！％の　　Ｔｃ（ヨードＸＩ、２−シ
クロヘキサンジオンジオキシム）３を得る。

実施例４ ９９°Ｔｃ（フルオ・Ｘ１，２−シクロヘキサンジオン
ジオキシム）３の製造ニー 塩化ナトリウムの代わりに１００＋９のフッ化ナトリウ
ムを用いる以外は、実施例１の方法Ｉと同９ｍ 様にして、収率２３％の　　Ｔｃ（フルオロ）（１゜２
−シクロヘキサンジオンジオキシム）、を得る。

実施例５ ９９”Ｔｃ（クロロ）（３−メチル−１，２−シクロペ
ンタンジオンジオキシム）、の製造ニー１．２−シクロ
ヘキサンジオンジオキシムの代わりに２．０ｇの３−メ
チル−１，２−シクロペンタンジオンジオキシムを用い
、０　、２　ＲＱのナトリウム・パーテクネテート／生
理学的食塩水を用いる以外は、実施例１の方法■と同様
にして、収率９ｍ ４８％の　　Ｔｃ（クロロ）（３−メチル−１，２−シ
クロペンタンジオンジオキシム）３を得る。

実施例６ ９９ｍＴ０（り（７ｃ７）（１、２−”ｉ　ｏｘフタ７
’）オ＞ジオキシム）、の製造ニー １．２−シクロヘキサンジオンジオキシムの代わりに２
　、　ＯＪＩ９の１．２−シクロヘプタンジオンジオキ
シムを用い、０．２ｍＱのナトリウム・パーテクネテー
ト／生理学的食塩水を用いる以外は、実施例１の方法Ｉ
と同様にして、収率８０％の９９°Ｔ。（り・口）（１
，２−シフ・ヘプタンジオンジオキシム）３を得る。

実施例７ ９９１Ｔｃ（ブロモＸＩ、２−シクロヘプタンジオンジ
オキシム）３の製造ニー １．２−シクロヘキサンジオンジオキシムの代わりに２
　、０　Ｈの１．２−シクロヘプタンジオンジオキシム
、塩化第一錫の代わりに１００ｕの臭化カリウムを用い
、０．２村のナトリウム・パーテクネテート／生理学的
食塩水を用いる以外は、実施例１の方法Ｉと同様にして
、収率５５％の９９“Ｔｃ（ブロモＸｉ、２−シクロヘ
プタンジオンジオキシム）、を得る。

実施例８ ９９１ＴＣ（フルオロＸＩ、２−シクロヘプタンジオン
ジオキシム）３の製造ニー １．２−シクロヘキサンジオンジオキシムの代わりに２
　、ＯＩ９の１．２−シクロヘプタンジオンジオキシム
、塩化ナトリウムの代わりに１００ｍ９のフッ化ナトリ
ウムを用い、０　、２　＊Ｑのナトリウム・パーテクネ
テート／生理学的食塩水を用いる以外は、実施例１の方
法Ｉと同様にして、収率８０９ｍ ％の　　Ｔｃ（フルオロＸＩ、２−シクロヘプタンジオ
ンジオキシム）３を得る。

実施例９ ９９ｍＴＣ（ヨード）（１，２−シクロヘプタンジオン
ジオキシム）、の製造ニー １．２−シクロヘキサンジオンジオキシムの代わりに２
．０１の１．２−シクロヘプタンジオンジオキシム、塩
化ナトリウムの代わりに１００ｍ９のヨウ化ナトリウム
を用い、０．２１のナトリウム・パーテクネテート／生
理学的食塩水を用いる以外は、実施例■の方法■と同様
にして、収率３％９９＋ｎ の　　Ｔｃ（ヨードＸＩ、２−シクロヘプタンジオンジ
オキシム）、を得る。

実施例１０ ９９　ｍ　Ｔｃ＜フルオロＸＩ、２−ンクロオクタンジ
オンジオキシム）３の製造ニー １．２−シクロヘキサンジオンジオキシムの代わりに２
　、０１９の１．２−シクロオクタンジオンジオキシム
、塩化ナトリウムの代わりにｌｏｏｍｇのフッ化ナトリ
ウムを用い、０．２１のナトリウム・パーテクネテート
／生理学的食塩水を用いる以外は、実施例１の方法Ｉと
同様にして、収率１９９ｍ ％の　　Ｔｃ（フルオロ）（１，２−シクロオクタンジ
オンジオキシム）３を得る。

実施例１１ ９９“Ｔｃ（り。。Ｘ２，３−ブタンジオンジオキシム
）、の製造ニ一 方法１ １．２−シクロヘキサンジオンジオキシムの代わりに２
　、０　ｍｇの２．３−ブタンジオンジオキシムを用い
、０．２村のナトリウム・パーテクネテート／生理学的
食塩水を用いる以外は、実施例１の９ｍ 方法Ｉと同様にして、収率１５％の　　Ｔｃ（クロロＸ
２，３−ブタンジオンジオキシム）３を得る。

万火↓ ｌＯｍＱのシリコーン塗布血清バイアルの中で、２０ｍ
９の２．３−ブタンジオンジオキシム（０，２ｍＱの１
０ｍｇ／ｍＱｘタノール溶液）、１５＋９のクエン酸（
０，１５ａ（２のＩ　ＯＯｍ９／ｍＱ水溶液）、３ｘｇ
のノエチレントリアミンーベンタ酢酸、１０＋ｙのジイ
ソプロピルアミン塩酸塩、１１００ｚの塩化ナトリウム
、０　、２　ｍＱの水および５０μ９の無水塩化第一錫
／ｌμＱの濃塩酸を計量する。

このバイアルにナトリウム・パーテクネテート／生理学
的食塩水（０，１ｏ２）を加え、バイアルを振盪し、室
７ユで１０分間静置せしめ、ＨＰ　Ｌ　Ｃ測９ｍ 定による収率４０％の　　Ｔｃ（クロロ）（２，３−ブ
タンジオンジオキシム）、を得る。

衷迭Ｊ− ｌＯｍＱのシリコーン塗布血清バイアルの中で、２　、
０ｍ９の２，３−ブタンジオンジオキシム、５０ｍｇの
γ−シクロデキストリン、１００ｍ９の塩化ナトリウム
、１０ｍｇのクエン酸および５０μρのビロリン酸第−
錫（飽和水溶液）を計量する。

ナトリウム・バーテクネテート／生理学的食塩水（０，
ｍσ）を加え、混合物を室温で１５分間超音波処理に付
し、ＨＰ　Ｌ　Ｃ測定による収率６１％９ｍ の　　Ｔｃ（クロロＸ２，３−ブタンジオンジオキシム
）３を得る。

また、実施例１１の標記化合物は、ジイソプロピルアミ
ン塩酸塩の代わりに下記安定化剤を使用する以外は、実
施例１１の方法■と同様にして製造する。

安定化剤 塩化アンモニウム、ヘキサメチレンテトラアミン、ピペ
リジン臭酸塩、ピリジン塩酸塩、臭化テトラエチルアン
モニウム、トリエチルアミン塩酸塩、■、３−プロパン
ジアミン塩酸塩、アニリン塩酸塩、フェネチルアミン塩
酸塩、エタノールアミン塩酸塩、グリシン塩酸塩、グリ
シンメチルエステル塩酸塩、および６−アミノカプロン
酸。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲン、および Ｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して、水素、ハロ
   ゲン、アルキル、アリール、アミノまたは５員もしくは
   ６員の窒素もしくは酸素含有複素環基、またはＲ＿１と
   Ｒ＿２は共に合して−（ＣＲ＿３Ｒ＿４）ｎ−、ここで
   ｎは３、４、５または６、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞ
   れ独立して、水素またはアルキル） の隣位ジオキシムまたはその医薬的に許容しうる塩であ
   る］ で示されるテクネチウム−９９ｍジオキシム錯体。 ２、Ｘが塩素または臭素である前記第１項記載のテクネ
   チウム−９９ｍジオキシム錯体。 ３、Ｘが塩素である前記第１項記載のテクネチウム−９
   ９ｍジオキシム錯体。 ４、Ｙが１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム、２
   ，３−ブタンジオンジオキシム、３−メチル−１，２−
   シクロペンタンジオンジオキシム、１，２−シクロヘプ
   タンジオンジオキシム、または１，２−シクロオクタン
   ジオンジオキシムである前記第１項記載のテクネチウム
   −９９ｍジオキシム錯体。 ５、Ｙが１，２−シクロヘキサンジオンジオキシムであ
   る前記第１項記載のテクネチウム−９９ｍジオキシム錯
   体。 ６、Ｙが２，３−ブタンジオンジオキシムである前記第
   １項記載のテクネチウム−９９ｍジオキシム錯体。 ７、Ｙが３−メチル−１，２−シクロペンタンジオンジ
   オキシムである前記第１項記載のテクネチウム−９９ｍ
   ジオキシム錯体。 ８、Ｙが１，２−シクロヘプタンジオンジオキシムであ
   る前記第１項記載のテクネチウム−９９ｍジオキシム錯
   体。 ９、Ｙが１，２−シクロオクタンジオンジオキシムであ
   る前記第１項記載のテクネチウム−９９ｍジオキシム錯
   体。 １０、（ｉ）ハロゲン源、 （ｉｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して、水素、ハロ
   ゲン、アルキル、アリール、アミノまたは５員もしくは
   ６員の窒素もしくは酸素含有複素環基、またはＲ＿１と
   Ｒ＿２は共に合して−（ＣＲ＿３Ｒ＿４）ｎ−、ここで
   ｎは３、４、５または６、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞ
   れ独立して、水素またはアルキル） のジオキシムまたはその医薬的に許容しうる塩、（ｉｉ
   ｉ）安定化剤、および （ｉｖ）還元剤 から成ることを特徴とするテクネチウム−９９ｍで標識
   するのに好適なキット。 １１、ハロゲン源が、塩素または臭素源である前記第１
   ０項記載のキット。 １２、ジオキシムが、１，２−シクロヘキサンジオンジ
   オキシム、２，３−ブタンジオンジオキシム、３−メチ
   ル−１，２−シクロペンタンジオンジオキシム、１，２
   −シクロヘプタンジオンジオキシム、または１，２−シ
   クロオクタンジオンジオキシムである前記第１１項記載
   のキット。