JPS6256488A

JPS6256488A - キナゾリン誘導体および医薬用途

Info

Publication number: JPS6256488A
Application number: JP60194968A
Authority: JP
Inventors: Keiichi Yokoyama; 恵一横山; Hiroyasu Ono; 裕康大野; Suiji Katou; 加藤　穂慈; Takumi Kitahara; 北原　巧; Takashi Nishina; 仁科　孝士; Kazuyuki Watanabe; 渡辺　和行; Sakae Saruta; 猿田　栄; Mikio Kumakura; 熊倉　幹夫; Akira Awaya; 昭粟屋; Takuo Nakano; 中野　卓雄
Original assignee: Mitsui Pharmaceuticals Inc; Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsui Pharmaceuticals Inc; Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Priority date: 1985-09-05
Filing date: 1985-09-05
Publication date: 1987-03-12
Also published as: JPH0371430B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は高血圧の治療に役立つ新規キナゾリン誘導体に
関する。

〔従来の技術〕

従来キナゾリン誘導体、とくにピペラジノキナゾリン類
には種々の酸アミド化合物、たとえばプラゾシン（特公
昭ｄ５−２２１５５゜ＵＳＰ−３，５１１，８５６）、
チラシシン（特開昭５４−２７５８”ｌ、ＵＳＰ−４，
０２６，８９４，ＵＳＰ−４，１１２，０９７）、特開
昭５７−１１６０５２に記載のものなどが、またピリミ
ジン構造を有するピペラジノキナゾリン類には特開昭５
７−１８１０６８に記載のものなどが知られており、そ
れぞれ研究が進みなかには降圧剤として臨床に供せられ
ている化合物もある。これらはα−遮断降圧剤に分類さ
れるものであるが、臨床効果もすぐれている一方、作用
の持続性に欠けるとか望ましくない副作用である起立性
低血圧を惹起することが経験されている。

本発明者らは、下記一般式ＣＩ）で表わされる化合物が
きわめて強く持続的な降圧効果を持つこと、さらに上記
の起立性低血圧を既知の化合物に比較してより軽くする
か、殆んど惹起させない化合物となりうろことを動物実
験において明らかにし、本発明を完成したものである。

〔発明の概要〕

本発明は一般式ＣＩ）〔式中、ＲおよびＲはそれぞれ水素又は低級アルコキシ
基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す。

以下、同様。〕で表わされるキナゾリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容しうる塩類を物質発明とし、該新規キ
ナゾリン誘導体またはその薬理学的許容しうる塩類を有
効成分とする血圧降下剤を用途発明とするものである。

〔本発明の物質〕

本発明の物質は前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物で
あり、Ｒ＋およびＲ２の低級アルコキシ基としてはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基。

インプロポキシ基、ブトキシ基などを例示することかで
き、中でもメトキシ基であることが好ましい。またＲ　
が水素である場合はＲも水素であることが好ましく、同
様にＲが低級アルコキシ基である場合はＲも低級アルコ
キシ基であることが好ましい。後者の場合はＲ１とＢ２
は互いに異なってもよい。またＲ　の低級アルギル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基−５ｅｃ−ブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基を例示でき、中でもエチル基であ
ることが好ましい。

本発明の化合物の具体例は後記実施例に示す。

なお本発明の化合物（１）の薬学的に許容しうる塩類と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩−重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、り
、エン酸塩、ゲルコン酸塩。

ａｉｍ、メタンスルホン塩、ｐ−）＋レニンスルホン酸
塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付
加塩を形成する酢から形成される塩類もしくはそれらの
水和物２含む。

〔製　法〕

本発明の化合物は公知の方法、例えば特開昭５７−１８
１０６８などに記載の方法に漁じて製造することができ
る。すなわち、次式で示すことができる。

上記反応に用いる化合物■は公知物質であり、また化合
物■は後記参考例により合成したものを用いることがで
きる。また、該参考例にない化合物■についても、該参
考例に鵡じて合成し、用いることができる。

反応は化合物■と■を例えばイソアミルアルコール、ｎ
−７’タノールの如き適当な溶媒中でその還流下、例え
ば温度１００ないし１５０°Ｃにて約１ないし６時間反
応させる。温度と時間および溶媒の種類は化合物■と■
の種類によって適宜変化させることができる。上記反応
において、通常トリエチルアミン等の第三アミンを反応
系に添加することにより、化合物（１）は通常遊離塩基
として得られる。また第三アミンを用いない上記反応に
より、塩酸塩を直接得ることができる。

生成化合物〔■〕は常法により単離・精製することがで
きる。また塩酸塩をはじめ他の酸付加塩は常法、例えば
不活性有機溶媒中で化合物（１）を酸と反応させ、生成
する沈澱を単離し、必要に応じ精製することにより得る
ことができる。

〔医薬発明〕

前記のように本発明の式ＣＩ）の化合物は強力な血圧降
下活性を有する。また心不全の改善効果も期待される。

式〔■〕の化合物は、通常医薬組成物の形で用いられ、
経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過および直
腸経路といった種々の経路により投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（１）の化合物若しくはその酸付加塩から構咬され
る製薬調合物を包含する。

本発明の組成物を製造する場合、錠剤、カプセル、ｌｔ
剤−顆粒、）ローチ、サンニー、カシェ−、エリキシル
、乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏
、成形パップ、テープ、軟質および硬質ゼラチンカプセ
ル、生薬、無菌注射液および無菌包装粉末などの形にす
ることができる。製薬的に許容される担体の例は、乳糖
、ぶどう糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、とう
もろこし澱粉、結晶セルロース、アラビアゴム、リン酸
カルシウム、アルジネート、゛ケイ酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニＶビクリドン、トラガカントゴ
ム、ゼラチン、シロップ、メチルセＶロース、カルボギ
シメチルセルロース、メ千ｌレヒドロキシ安息香酸エス
テル、プロピルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、不活性なポリマー類、水ま
たは鉱油などである。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤−崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるよう処方することができ
る。

経口投与の場合、式（１）の化合物は、担体および稀釈
剤と混合され、錠剤、力°ブセＩし割などの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０ＬＬブドウ糖水溶
液、等侵食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され
、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉的注射
により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密封さ
れる。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および
緩衝剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すた
めには１本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に
、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場
合としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される
製剤がある。この場合、成型パップやテープ剤が有利で
ある。

本組成物は単位投薬量形状あたり０．００５ないし２０
０ｍｇ、より一般的には０．０２ないし５０ｍｇの活性
成分を含有する。

式〔Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であ
る。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．０００１
　ｍｇ／ｋＱないし２００ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。

実際に投与される化合物の量は、投与される化合物によ
りまた個々の患者の年令、体重１反応、患者の症状の程
度、投与経路等により、医者により決定される。従って
上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではな
い。−日の投与回数は１〜６回１通常１〜４回が適当で
ある。

式ＣＩ）の化合物は、それ自体で有効な降圧剤であるが
、必要ならば一つまたはそれ以上の他の降圧剤と利尿剤
、またはそれらのいずれかとの組合せによっても投薬で
きる。そのような付加的な薬剤はメ千ルドーバ、ヒドラ
ラジン、ニフェジピン−二カルジビン、アミロライド、
プロプラノロール、ビンドローｌし、千モロ−Ｉし、レ
−）ＰＩレビン、インダバミド、ヒドロクロロ千アジド
、トリクロＩレメ千アジド、インダクリノンおよび類似
物である。

本発明の化合物の物性および生物学的活性につき、以下
に参考例、実施例、試験例により説明するが、本発明は
これらに限定されない。次の参考例は式〔■〕の化合物
の中間体の製造に関し１次の実施例は式（１〕の化合物
の製造に関する。試験例は〔発明の効果〕の中で示す。

１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩（Ｊ、Ａ
ｍ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、、６６．７６３（１９
４４）に記載の方法で合成した。’）　２６．８　ｇ　
（０，１ｍｏｌ　）のメタノールＭ　濁液（ｔｓ　ｎ　
ｍｆｆ　）の中に１Ｍ７に＃化ナトリウムメタノールＭ
液１００　Ｊを加え、次いでα−メトキシメチレンアセ
ト酢聾メチルエステル１５．８　ｇ（０，１ωｏｌ　）
を滴下した。室温で一晩攪拌後析出した硫酸ナトリウム
を戸別し、メタノールを減圧留去後、得られた残渣を酢
酸エチル５００１ｆｆＩｌに溶かし、水１０［］Ｊで２
回洗浄した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酢マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去する
と橙色油状の目的物が２８．７に得られた（収率８８％
）、油状物を減圧蒸留後室温で放置すると結晶化した。

沸　点：　２０５〜２０Ｂ”Ｃ／１ｍ＋ｕＨｇ融　点：
！１８〜４０°Ｃ赤外線吸収スペクトｌしくｎｅａｔ、ｃ７１ｔ）１７１
０．１５８０．１５２０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤｃｅ’３溶液、δｐｐｍ
　）２．５０　Ｉ　４Ｈ，ｍ　）、２．６３　（５Ｈ，
ｓ　）、’＋、５ｊ（２ａ。

Ｓ）、５．８５（３Ｈ，ｓ）、５．９４（４Ｈ，ｍ）、
７．５２（５Ｈ，ｓ　）、８．７８（ＩＨ，ｇ　）参考
例２　　　２　　（４−ベンジルピペラジノ）−Ｎ−工
千酸アミド参考例１で得た２−（４−ベンジルピペラジ／）−４−
メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル８．１６ｇ　
（２５ｍｍｏｌ　）−エチルアミン５．６４゜（１２５
ｍ＋＋＋０１　）およびナトリウムメトキシドの２１．
８＝れ％メタノール溶液１．２　ｄ　ｇ（５ｍｎｃｏｌ
　）を５０１！ｌβオートクレーブに入れ１０Ｄ’Ｃで
ろ、５時間反応させた。得られた反応混合物を１ｓｏｍ
＃の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸二チ／Ｌ’
ｌＷを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾操し
たのち、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣を酢
響工千ルーヘキサンから再結晶すると、淡黄色結晶の目
的物が７．７１　ｇ得られた（収率９１％）。

融点：１１０〜１１１”Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤、ａ；１）５２９０
．１６２５−１５８５１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ａＤ１３溶液、δＴＩｐｍ　
）１．２２（”＋Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２Ｊ９
（４Ｈ，ｍ）。

２．５１　（ろＨ，ｓ　）、５．４２　（２Ｈ，ｍ　）
、３．５５（２Ｈ。

Ｓ）、５．８８（ｌ（、ｍ　）、５．７６　（Ｉ　Ｈ，
＋ｎ　）−７，５２（５Ｈ，ｓ）、８．５０（ＩＨ，５
）（６Ｈ）−オン水素化ナトリウム２４３ｍｇ（６０％ｉｎ　ｏｉｌ。

６ｍｍｏｌ　）をヘキサンで洗浄したのち、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌに懸濁させた。次
いで、２−（４−ベンジルピペラジノ）−Ｎ−工千ルー
４−メチルピリミジン−５−カルボン酔アミド（参考例
２　）　１．７名（５ｍｍｎ１　＞のＤＭＦ溶液（ｔｏ
Ｊ）を加え、１５０°Ｃで１．５時間反応させた。ＤＭ
Ｆを減圧留去したのち水１００Ｊを加え、酢酸エチルで
抽出しＴ−６酢酸工チル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾・操したのち酢酸エチルを減圧留去した
。得られた残渣を酢酸工千ル−ヘギサンから再結晶し、
淡黄色結晶の目的物１．５Ｋを得た（収率８７％）１、融　点：１１６〜１１８℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤、ＤＪ）１６６０−
１６５８．１５８５１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｅ３溶液、δｖｐｒｎ
　）１．５２（５Ｈ，ｔ、、ｆ＝７Ｈｚ　）、２．５０
　（ｄＨ，ｔ、、Ｉ＝６Ｈｚ）、５．５４　（２Ｈ，ｓ
　）、５．７６〜Ｉｆ、Ｑ　８　（６Ｈ。

ｔｏ　）−６，２’ｌ（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ　）、
７．２５（ＩＨ。

ａ　、、ｒ＝７Ｈｚ　）−７，ジ１（５Ｈ，Ｇ　）、　
９．２０（１Ｈ。

Ｓ）参考例５で得た２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−
エ千ルーピリド（ｊ、５−ｄ）ピリミジン−５（６）１
）−オン５００ｍｇ　（（１，８５ｍ！ｏｏｌ　）にエ
タノール６Ｊ。

酢酸２ｍ＃および１０％パラジウム炭素５０ｒｏｇを加
え、水素雰囲気下４５°Ｃでう、５時間攪拌した。反応
混合物からパラジウム−炭素をのぞき減圧濃縮した。濃
縮物に水２０Ｊを加え、発泡しなくなるまで炭酸カリウ
ムを加えた。クロロホルム５０ｍ７？で５度抽出し、ク
ロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して
ろ一エチルー２−ピペラジノビリド（４，５−ｄ）ピリ
ミジン−５（６Ｈ）−オンを無色結晶として２００ｍｇ
得た（収率８８％〕。

融　点：１４９〜１５２”Ｃ参考［５４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデ
ヒドろ、４−ジメトキシベンズア７レデヒドと濃硝貸５００
　Ｊを１０℃で２Ｑｈｒ反応した後１反応液を氷水うβ
に入れて生成する結晶を口過によって得た。

結晶をトルエンｌと酢酸工千ル５００ｍ／の混合溶媒に
溶解し、飽和重曹水で１回、水で５回、飽和食塩水で１
回洗浄した後、減圧下で約５００ｍ／まで＠縮した後室
温まで冷却し、生成する黄色結晶７７．７１ｇを口過に
よって得た（収率６１％）。

参考例６　　６．７−シメトキシー２−ヒドロキシキナ
ゾリン参考例５で合成した４、５−ジメトキシ−２−ニトロベ
ンズアルデヒド５．１７ｇをジクロロメタン５０ｍ＃と
メタノール５０．Ｊの混合溶媒に溶解し、５％Ｐｄ−０
０，１６ｇを加えて水素雰囲気下で４時間攪拌した。ｐ
ｄ−ｃを口側し、溶媒を減圧下で留去後、残渣を酢酸５
０ｍ＃に溶解し、これにイソシアン醇カリウムを加えて
室温で一夜反応させた後。

さらに加熱還流下で１ｈｒ反応させた。溶媒を減圧下で
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ジクロロメタン：　ＭｅＯＨ＝５　：　１混合溶媒）
で精製し１．標記化合物の白色結晶１．５１　ｇを得た
（収率４９％）。

融点：２６０〜２６３℃ ０−ニトロベンズアルデヒドを用いて参考例６と同様に
行い、標記化合物を得た。

融　点＝１８９°Ｃ参考例６で合成した６、７−シメトキシー２−ヒドロキ
シキナゾリン５．０ｇにオキシ塩化リン５０ｍ／を加え
、加熱還流下ｓｈｒ反応した。放冷後、オキシ塩化リン
を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。

ジクロロメタン溶液を飽和重曹水で１回、水で１回、飽
和食塩水で１回洗浄した後。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留
去し、残渣をカラムクロマトゲラフィー（シリカゲル、
ジクロロメタン：メタノール＝５０：１混合溶媒）で精
製すると、目的物の結晶２．１ｇが得られた（収寓５８
％）。

融　点：２５７〜２３８℃ ２−ヒドロキシキナゾリンを用いて参考例８と同様に行
い標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃＤｌ？６溶液、ｐｐｍ）７
．７２（ＩＨ，ｍ）−７，９６（５Ｈ，ｍ）−９，３２
（ＩＨ，ｓ）参考例８で合成した２−クロロ−６，７−
シメトキシキナゾリン０．６７　ｇと参考例４で合成し
た６−エチル−２−ピペラジノビリド（４，５−ｄ）ピ
リミジン−５（６Ｈ）−オン０．７８　ｇにトリーｎ−
プロピルアミン０．４５　ｇを加え、イソアミルアルコ
ール５　ｇヲ’ｆＢ媒に用いて加熱還流下ＩＱｈｒ反応
した。生成した結晶を口過によって得、まず酢酸エチル
で１次にヘキサンで洗浄した後乾燥すると、標記化合物
の白色結晶１．２４ｇが得られた（収率９２ｓ）。

融　点：２５９〜２６２°Ｃ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ａ　Ｄ　Ｃ（（ｓ　、δｐｐ
ｍ　）１５６（５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、５．９６（
５Ｈ，ｓ　）、５−９７　（２Ｈ＊　ｑ　、：ｆ　＝７
　Ｈｚ　）、ＣＯ２（３Ｈ，ｓ　）、ｉｌ、０５（８Ｈ
，ｂｒｓ）、６．５２　（ｉＨ，ｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ　）
。

６．９５（ＩＨ，ｓ）、６．９８（ＩＨ，ｓ）、７．５
０１１Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８２（ＩＨ，ｓ　）、９．２８
（ＩＨ，ｓ　）実施例２．　　２−（ｄ−（５，６−ジ
ヒドロ−６−エ千ル参考例９で合成した２−クロロキナ
ゾリンと８考例４で合成した６−エチル−２−ピペラジ
ノビリド〔４，５−ｄ）ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
を用いて実施例１と同様の方法で合或し標記化合物を得
た（収率５０％）。

融　点：２２２〜２２ｆＣ１Ｈ−ＮＭＲスペクト／ｌ／（ｃｐｃ１３溶液、δｐ＋
ｐｍ　）ｉ、５５　（５Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７　Ｈｚ　）、
５．９２　（２Ｂ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８　（８
Ｈ，ｂｒｓ）、６．うＱｒＩＪｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ）、７
．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、７．２６（２Ｈ，
ｎｏ　）、７．６２（２Ｈ，ｍ）−９，０（ＩＨ，ｓ）
、９−２７（ＩＨ，Ｓ）以下に示す組成物の実施例は、活性成分として実施例１
および２に記載の化合物の一つあるいは一般式ＣＩ）に
含まれる他の医薬化合物の一つを用いている。

実施例５活性成分０．２ｆｆ１ｇを含有する各々の錠剤は以下の
ようにして製造される。

錠剤当り活性成分　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｍｇ澱
　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５Ｃ
８ｍｇ微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　５５
ｍｇ５ｍｇポリビニピロリドン　　　　　　　　　　　
　　　４ｍＦＣ（１０％水溶液として）カルボキシメチル七Ｍロースーカルシウム　　　４．５
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　Ｑ
、５ｍｇ合計１００ｍｇ活性成分、澱粉および微結晶セルロースを８０メツシユ
ふるいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビ
ニルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユ
のふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜
６０°Ｃで乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整
粒する。前もって８０メツシユふるいにかけておいたカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々ＩＱＱｍｇの重量の錠剤を製造する
。

実施例４活性成分１ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

錠剤当り活性成分　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ澱粉　　
　　　　　６０Ｉｎｇ微結晶セルロース　　　　　　　　　　ろ５ｍ＆軽質無
水ケイ酸　　　　　　　　　　　３ｍｍスステアリン酸
マグネシウム　　　　　ｉｍｇ合計１００ｍＫ上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重け１１００Ｉｎの錠剤
を製造する。

実施例５活性成分Ｑ、５ｍｇを含有するカプセル剤は以下のよう
にして製造される。

カプセル当り活性成分　　　　　　　　　　　ｏ、ｓｍｇ乾燥澱粉　
　　　　　　　　　　　５０ｍｇ！。

微結晶セルロース　　　　　　　４７．５ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　２ｍｇ合計１００ｍ＋を上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１０部ｍｇずつカプセルに
充填する。

実施例６ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部ニ溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分０．１部を攪拌溶解する。

次いでポリアクリル酸アンモニウムの水溶液を攪拌しつ
つ、グリセリンジグリシジルエーテルの水溶液及びポリ
エチレングリコールの活性成分含有水溶液を添加混合し
た薬物含有含水ゲル用溶液を柔軟性のあるプラスチック
フィルムに活性成分が平方セン千メートル当り肌０５ｍ
ｑとなるように塗布し表面を剥離紙で覆い５５平方セン
チメートルに切断し製剤とした。

実施例７ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロピルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレンゲリコール２５部及び活性成
分１部の混合水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液を
レーヨン不織布とポリエチレンフィルムとからなる複合
フィルムの不織布面に１００μｍ厚に塗布して薬剤含有
の粘着剤層を形成した。この府中に含まれる放出補助物
質（ミリスチン諧イソプロピルとプロピレングリコ−ｊ
し）の含量は約２０重量（であった。その後２５°Ｃで
２４時間架橋し、上記粘着剤層面に剥離フィルムを貼り
合せ、更にこれを５５平方センチメートルに切断し製剤
とした。

実施例８スチレンーイソブレンースチレンブロック共重合体１１
０部、テルペン系樹脂９０Ｂ、オリーブ油６０部、二手
レンゲリコールジアクリレート０．１部及び活性成分０
．５部から成る配合物を７０°Ｃでニーグーにより混合
した。

次にこの混合物を１００μｍ厚のポリ塩化ビニルフィル
ムの片面に６０”Ｃで押出機により１００μｍ厚に押出
し塗工して薬剤含有の粘着剤層を形成した。その後上記
の粘着剤層面に電離性放射線ＩＱＭｒａｄを照射した。

この照射面に剥離フィルムを貼り合せ所望の大きさに切
断し製剤とした。

〔本発明の効果〕

本発明の一般式〔■〕の化合物は前記のようにきわめて
強く、持続的な降圧効果を持つこと、さらに化合物によ
っては、急激な血圧降下に伴なう望ましくない副作用で
ある起立性低血圧を既知の化合物に比較してより軽くす
るか、殆んど惹起させないことを大発明は動物実験によ
り明らかにした。

高血圧自然発症ラット（５ｐｏｎ　シａｎｅｏｕｓｌｙ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔ、　ＳＨＦ、　）に
おいて本発明化合物の降圧作用および降圧の時間経過・
パターン、作用持続を調べたものを表１に示す。本発明
化合物は降圧活性が強く、また薬剤投与後１時間の血圧
の降下の度合が弱く一緩徐な降圧作用発現と持続的なパ
ターンを示した。また本発明化合物の毒性は一般に弱い
。本発明の合物はこのように、一般に活性が高くまた毒
性が弱い、安全性の高い薬剤と考えられる。以下に試験
例１をもって本発明化合物の生物学的活性を示す、試験例１本発明にかかわる化合物の抗高血圧作用を以下の方法で
検討した１゜すなわち、動物は高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）雄性
、２０週令息上、体重５５０〜ｄ”＋ＱＩＺの高血圧発
症後のラットのうち、収縮期血圧が１８０ｍｍＨｇまた
はそれ以上の５〜４匹を１群として使用した。、血圧は
無麻酔下、尾動脈収縮期血圧を非観血的方法（ｗ−）−
Ｗ　　ｅｌｅｃｌ；ｒｎｎ＋ｃ　、ＢＰ−８００５）に
より薬物投与前および投与１時間後。

５時間後、６時間後、２４時間後にそれぞれ澗定した。

また、心拍数も同時に記録した。化合物は０．５％メチ
ルセルロース溶液に溶解または懸濁して経口投与した。

結果を表１に示す。

本発明にかかわる化合物は表１に示す如く、それぞれ１
　ｍｙ、／ｋｑの経口投与でも抗高血圧作用を示した。

効果の発現は緩やかであり、最大効果は投与後６時間あ
るいはそれ以上で見られる。心拍数に対してもその増加
の程度は軽度である。これらより本発明の化合物は抗高
血圧作用があり、心拍数に対し増加の程度は弱く、また
急激な血圧下降に伴なう起立性低血圧を惹起しにくいこ
とが推測される。本発明化合物のこれらの特徴は浦乳動
物の高血圧症治療にすぐれたものと考えられる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素又は低級ア
ルコキシ基を示し、Ｒ＾３は低級アルキル基を示す。〕
で表わされるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許
容しうる塩類。
（２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素又は低級ア
ルコキシ基を示し、Ｒ＾３は低級アルキル基を示す。〕
で表わされるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許
容しうる塩類を有効成分とする血圧降下剤。