JPS62500706A - 単層または多層補綴物質の製法およびそれにより得られた物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発　明　の　名　称 単層または多層補綴物質の製法 およびそれにより得られた物質 本発明は生体で用いられる補綴物質の提供に関するものであって、製造された物 質は柔軟な体組織に対する機械的コンプライアンスを示し、そしてさらに生物学 的適合性を有する。本発明はこのような物質を製造するための方法を含む。

種々のタイプのヒト組織のための代替物質として合成重合体を使用する場合、生 体で使用される場合の物質の性能にとって決定的に重要であるのは重合体の生物 学的適合性のみではない。生物学的適合性および血液適合性に加え、機械的コン プライアンスおよび多孔性の特徴が基本的に重要である。入手できる物質はこの 点で満足できるものではない。言いかえれば、機械的要因のせいで、適用された 物質はまわりにある本物の組織の機械的性能と調和した機械的性能を有していな いのである。

従って、柔軟な体組織に対して機械的コンプライアンスを示すと同時に生物学的 適合性または血液適合性を有するような合成による種類の補綴物質を提供するこ とが本発明の目的である。

本発明の別の目的は機械的抵抗性およびコンプライアンスと組み合せた所望の多 孔性を示すかかる用途のための補綴物質を提供することである。

さらに別の本発明の目的はこのような補綴物質を製造する方法を提供することで あって、この方法は特殊な性質の溶媒およびそれに関する新しい沈殿技術を使用 する新しい特徴を包含するものである。

またさらに別の本発明の目的は繊維様の構造をした多孔性の物質を提供すること である。広範囲の研究および実験に関連して、単層または多層の補綴物質が混合 溶媒中の共重合体の溶液から出発し、かか°る溶液の均一な厚みで基質を被覆す ると製造されうろことがわかった。重合体は蒸発により沈殿し、そして１つまた はいくつかの連続した層が適用されて補綴物質を形成する。

本発明は混合溶媒および特殊な沈殿技術を使用する全く新しい概念に基づいてい る。混合溶媒は第１成分として該溶媒とは混和性であるが重合体に対して沈殿形 成させる非溶媒として機能する液体を包含する。さらにこの混合溶媒は重合体に 対する溶媒である第２の成分を有している。混合溶媒を使用している重合体溶液 においては以下に説明する２つの基準が重要である。

重合体混合溶媒溶液の第１の基準はその溶媒成分が非溶媒酸物よりも高い蒸発速 度を有しなければならないという特徴にある。この特徴の重要性は以下に説明さ れる。

重合体混合溶媒溶液の第２の基準は重合体含有量に関するその飽和度が、重合体 溶液がその沈殿点の近傍にあるようなものでなければならないという特徴にある 。′沈殿点の近傍”にある飽和とは、単層または多層物質の製造用の重合体溶液 が、同じ混合溶媒中の同じ重合体の飽和溶液に対応する重合体の量の少なくとも 約６０重量％好ましくは少くとも８０重量％を含有しているということを意味す る。本発明の方法で使用される重合体溶液は約９０％より少なくない上記した量 の重合体を含むことが好ましい。

多層補綴物質を製造するために使用される重合体溶液のこれらの特徴に加えて、 本発明はさらに、混合溶媒の溶媒成分または溶媒画分の少なくとも一部分を蒸発 させて重合体を沈殿させることにより重合体溶液の被覆を基質に沈殿させてその 層を基質上に形成させその次に重合体溶液の他の被覆を適用することに原則的に 存する新しい沈殿技術を提供するものである。混合溶媒の溶媒成分の蒸発は溶媒 成分が混合溶媒の非溶μ成分よりもより揮発性が大きいという事実により促進さ れる。

混合溶媒の溶媒画分の蒸発はどのような適当な方法でも達成されることができる 。即ち、蒸発はただ環境空気中への自然蒸発によって行われることもできるが、 あるいは加熱、強制的な循環、真空適用、またはその他の慣用の技術を用いるこ とにより加速されることができる。

本発明によれば溶媒成分の蒸発は次の層が適用される時にそれぞれの前の層にい くらかの溶媒成分が残存しているような点まで行なわれるのが好ましい。このよ うな方法で蒸発が行われる場合には、かかる操作を反復してもう一つの被覆層を 形成させることにより、第１の層とその次の層の間に機械的に強い結合を形成す る界面相繊維が形成されるということがわかった。これは例えば生体に埋め込ま れたときの移植壁の進行性の層間剥離を防止するであろう。このような層間剥離 は不利益なものであり、一般的に埋め込みによる広範な動脈瘤の形成をひき起こ してしまう。

本発明はいかなる特定の理論または機構に限定されるものではないが、いかにし て非常に強い結合が達成されるかを説明するような種々の要因が存在する。即ち 、２つの連続する層の境界には多くの繊維が存在することが観察され、恐らくは 第１の層の外側表面にある多くの小さい繊維が混合溶媒系に一部溶解していると いう事実ゆえにこれらの層が連結されていると思われる。次の蒸発工程において 新しい繊維が沈殿するや否や、前工程で生成された部分的に溶解している繊維も また再形成され、このようにして２つの連続する層の連結効果を与える。

２番目の連続する層中にも沈殿した繊維があり、これは第１の層の細孔の中に捕 えられる。結果的には第１の層の外側表面と第２の層の内側裏面の繊維の間に一 種の接着効果があるとも考えられる。これは沈殿した重合体中に残存する少量の 溶媒の存在がもたらすものである。

当然ながら、その沈殿点の近傍にある混合溶媒を使った重合体溶液を調製するた めの代替操作が存在する。実用土用いるに簡便なこの種の代替法の一つを次に述 べる。

重合体の溶液を例えばテトラヒドロフランのような溶媒を用いて調製する。この 透明な重合体溶液に、わずかな混濁が生じるまで沈殿剤または、例えば水のよう な非溶媒を加える。それから再び透明な溶液が得られるまで混濁した溶液にテト ラヒドロフランを加え、そしてこの透明な溶液は基質を被覆するのに使用できる ものであり沈殿点の近傍という点に関する本発明の要件に合致するものである。

本発明によれば、上記した技術を用いることにより、沈殿した場合にその細孔が 相互に連結している繊維様の構造を有している重合体の層が得られるであろうこ とがわかった。沈殿した繊維様物質は小さな繊維から比較的厚いものまでの種々 の厚さの繊維から構成されている。

各々の沈殿層は例えば約０．０１から１簡の厚さを有しておりそして約１００ま であるいはそれよりさらに多くの層が要求される機械的強度を有する多層補綴物 質を製造するための続く操作において適用されうる。繊維様の多孔質構造により 、補綴物の壁は強く、コンプライアンスは高く、そして置き代えられるべき組織 と機械的に適合しうる。

混合溶媒溶液の重合体濃度は有用な結果を得るためには決定的に重要なものでは ないが、約５重量％より少ない重合体を含有する溶液を使用することが好ましい 。場合によっては濃度は約３チ重合体より少なくてもよく、さらにある場合には 約０．５　％またはそれよりも小さい濃度であっても使用されうる。

重合体溶液を用いる基質の被覆に際しまたはその後に、適用された被覆は混合溶 媒の溶媒画分の少なくとも一部分を蒸発させることにより沈殿される。それから この操作が所望に応じ反復されて多層製品が形成される。

孔径は重合体溶液の濃度に大きく依存しているということがわかった。孔径と詳 細なコポリウレタンの重合体濃度との間の関係の一例を下に示す。

濃度（重量％）　平均孔径（ミクロン）０．２０　３００〜５００ １．００　１００〜３００ ｔ　２５　５０〜１５０ １．４５．　３５〜６０ ２．００　３０〜５０ ４．００　５〜１５ 上記された本発明の多層沈殿技術を使用することにより、種々の層で種々の孔径 になっている組織置換のための多層補綴壁を製造することが可能である。たとえ ば、脈管補綴物においては例えば補綴物の内腔の層のような内側の層は内皮化を 促すために比較的小さな孔径（５〜１０ミクロン）を有するが、まん中および外 側の層は良好な組織の内部への伸長を確保すべく比較的大きな孔径（３０〜１０ ０ミクロン）を有するように製造することが可能である。

本発明の方法では、基質を被覆するための溶液を調製するのに使用される重合体 は条件に沿ったどのような重合体であることもできるが、コポリウレタン、とり わけブロックコポリウレタンまたはセグメント化コポリウレタンを使用するのが 好ましい。

本発明の技術により個々の層で異なった平均孔径を有する多層製品が容易に製造 されうる。これは成型用の溶液すなわち基質に適用される溶液中の重合体濃度を 変化させることにより行なわれる。これは例えば約５から１５μｍの範囲内のよ うなかなり小さめの孔径の補綴物内腔面を有することが望まれるような脈管補綴 物の製造に有用である。これは埋め込み後の内皮化を促進するためである。他方 、補綴物の壁の残存する部分は、より速やかに組織の内部に伸長せしめるように より大きい細孔を有することが所望される。

溶媒としては使用される重合体を溶解する能力のあるどのような溶媒を使用して もよいが、好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アミド溶媒およびスルホキシ ド溶媒からなる群より選択されるものである。このような溶媒のなかでも、テト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加えジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ　）、ジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ　）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳ○）が挙げら れうる。とりわけ好ましいものはＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒である。

非溶媒としては重合体を沈殿させることができる任意の流体が使用されうる。好 ましい溶媒は水であるがエタノールのような低級アルカノール類もまた、場合に より水と組み合わせて使用されうる。

ａ）溶液を形成するのに用いられる重合体は生物学的に適合しうるものでなけれ ばならず、脈管補綴物に用いるようないくつかの応用例においては弾力性が好ま しい。

重合体は天然のものでも合成のものでもよい。天然のものの例としては、ポリア ミノ酸（例えばポリグリシン）、多糖類（例えばセルロース誘導体、アルギネー ト）がある。合成重合体の例としては、シリコーン類およびポリウレタン類があ る。種々の重合体の混合物もまた使用されうる。

前記したセグメント化された脂肪族ポリウレタン類またはセグメント化された芳 香族ポリウレタン類が本発明の技術を適用するにあたって使用されうる。無毒、 非突然変異誘発性そして非発癌性の物質を得るためにはセグメント化された脂肪 族ポリウレタン類、別の言い方をすれば脂肪族ブロック共重合体を使用するのが 好ましい。

本発明で使用される重合体物質はジインシアネート類、例えば１，２−ジイソシ アナトエタン、１．５−ジイソシアナトはンタン、ヘキサメチレンジイソシアネ ート、メタンジインシアナトペンタン、１，９−ジイソシアナトノナン、１，８ −ジイソシアナトオクタン、１，４−ジイソシアナトブタン、４，４′−メチレ ンビスシクロへキシルジイソシアネート、リジンジインシアネート、１．４−ト ランスシクロヘキサンジイソシアネート、ジメチルジインシアナトシラン、ジエ チルジイソシアナトシランのようなものをベースとした脂肪族ポリウレタン類か ら慣用的に製造されうる。かかるジイソシアネートに加えて、５００から１ｏｏ ｏｏの範囲内の平均分子量を有するポリオール類、例えばポリ（エチレンアジハ ート）、ポリ（テトラ−メチレンアジペート）、ポリ（１，４−シクロヘキシル ジメチレンアジベート）、ポリ（ヘキサメチレンオキザレート）、ポリ（ヘキサ メチレングルタレート）、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、ポリ（テトラメチレン オキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（１，２−プロピレンオキシド） も使用されうる。鎖伸長剤は例えば１，４−ブタンジオール、２，４．６−トリ ス（ジメチルアミノメチル）フェノールグリセリフ、３．６−シオキサオクタン １１８−ジオール、エチレンジオール、ジエチレンジオール、テトラメチレンジ アミン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、プロピレンジアミンであ る。

コポリウレタン類は例えばポリエーテルジオールのようなプレポリマーをジイン シアネートと反応させることにより慣用により形成され、そしてかかる反応から 得られた生成物はそれからジオールまたはジアミンと反応させることにより鎖を 伸長されうる。かかる重合工程により、好ましい分子量および溶液中での好まし い粘度を有する共重合体が製造されうる。分子量従って溶液中の重合体の粘度を 変動させることにより、製造された物質の崩壊速度および多孔性が制御されうる 。

選択された重合体物質を上記した型の適当な溶媒中に溶鋳させそして重合体と溶 媒の間の割合は生成する溶液中で所望の固体、ｏ−セントとなるように適当に選 択される。次に被覆用溶液は基質を被覆するのに使用されて均一な厚みの最初の 被覆を形成する。基質としては適当な型の任意の機械的物体、例えば金属プレー トまたは金属マンドレルで、好ましくはポリテトラフルオロエチレンのような抵 抗性プラスチックでコーティングされたものが使用されうる。被覆は噴霧、押し 出し、浸漬またはディッピングまたは何らか他の慣用方法により施されうる。

本発明の多層補綴物質は多くの医薬上の用途に使用されうる。即ち、脈管移植片 として、皮膚移植片としてまたは傷用保護物として使用されうる。さらに、それ は鼓膜代替物用の弾性膜として、整形外科手術のための部材として、および輸血 のための抗凝固性管系として使用されうる。

ｂ）移植片または傷用保護物に使用するには内側および／または外側の層がそれ ぞれ内皮化および外皮化を高めるために例えばポリヒドロキシブチレートまたは 多糖類のような多孔性で崩壊可能な重合体からなる多層複合材料が選択されうる 。

本発明を詳細な実施例によりさらに説明するがしかしながらそれらにより本発明 の範囲が限定されるものと解釈されるべきではない。

実施例］−一般的方法 成型用溶液の調製 セグメント化されたポリウレタンを２３℃でジメチルホルムアミド（Ｄ■）に溶 解させ（２重量％）、そして次にそのオリゴマー画分を除くために水で沈殿させ た。

沈殿した重合体は恒量となるまで乾燥しそれからテトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ ）中に溶解した。溶液中の重合体濃度は溶液の使用目的に応じて０．１から４重 量％の範囲であった。一般的には、強化脈管補綴物の製造のためにはより高濃度 の溶液が必要とされるが、例えば傷用保護物または人工皮膚の製造にはより希薄 な溶液が必要とされる。

得られた重合体溶液を２５℃に加熱し、そして次に溶液をはげしく攪拌しながら 水を滴下した。

重合体を沈殿させることなく所定の温度で重合体溶液に添加されうる水の量はと ９わけ使用されるポリウレタンの分子量および分子量分布および溶液中の重合体 鑓度に依るものである。

一般的にはより少ない水（非溶媒）が高分子量およびより広い分子量分布を有す る重合体から調製された溶液に添加されうる。

重合体溶液中の水の存在は得られる製品の多孔性に影響する。より多くの水が重 合体溶液に加えられるほど、より大きな細孔が形成されることが見出された。

この実施例に記載されるポリウレタン溶液から、種々の医用品、例えば脈管補綴 物、傷用保護物、微孔性パッチなどが製造されうる。これらの製品は通常使用さ れる技術、例えば浸漬被覆、噴霧、塗装、はけ塗り、ナイフ塗布等を用いて製造 されうる。

製品は１回の操作または、例えば種々の多孔性を有するいくつかの層からなる脈 管補綴物を調製するには数回の同様の操作により製造されうる。

基質に重合体溶液を適用すると１Ｍ合体−溶媒−非溶媒の６成分系からの溶媒の 蒸発による速やかな重合体の沈殿が生ずる。

基質上に重合体層を付着させた後、過剰の溶媒は乾燥されるかこの層から押し出 されるかして、その後に次の層が前の層の上に付着されるのが好ましいというこ とがわかった。この方法が生成物の構造を形成する層と層の間の強い機械的結合 を形成するのに寄与し、そして埋め込みによる眉間の分離を回避する助けとなる のである。

実施例　■ 脈管補綴物の製造 実施例■に記載された方法に従って製造された分子量１．０Ｘ１０５を有するポ リエーテルウレタンをテトラヒドロフランに溶解して約２重量％の濃度の溶液を 調製した。

重合体溶液を約２５℃に加熱し、そして次に約２０重量％の水（溶媒の総容量を 基にして）が攪拌下に溶液に添加された。

ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）で被覆されたステンレススチールの棒 を重合体溶液で浸漬抜機し、そして約５分後に過剰の溶媒−非浴媒残存物を重合 体層にすいとり紙をあてることにより重合体沈殿から除去した。浸漬被覆法を４ ０回反復して複合された機械的に強くて高度な弾性を有する脈管補綴物を製造し た。

型上の補綴物は１６時間脱イオン水に浸して、それから型からはずし、そして再 び５時間浸した。補綴物を４０℃で真空オープン中で乾燥した後エチレンオキシ ドで滅菌した。

このような方法で調製された補綴物は豚に埋め込んだところ満足できる低いトロ ンボメン活性、速やかな内皮化および通常の組織の内部への伸長を示す。

実施例　ｍ 微孔性パッチ（人工皮膚）の製造 ヘキサメチレンジイソシアネート、ポリ（エチレンアジに−））および１，４− ブタンジオールに基づく、平均分子量５．０Ｘ１０５を有するポリエステルウレ タンをテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（９，８／　０．２　ｖ／ｖ ）の混合物中に溶解し、０．７重量％の重合体濃度の重合体溶液を製造した。重 合体溶液を攪拌し、２８℃に加熱しそして次に２０容量チ（溶媒全量を基に計算 ）の水を溶液に滴下した。

重合体溶液を研磨されたＰＴＦＣ）プレートに噴霧した。生成した微孔性パッチ を終りに脱イオン水中に１６時間浸し、そして次に乾燥した。

１００〜１５０μｍの範囲の細孔を有する微孔性ノｅツチは皮膚の傷の厚み全体 にわたり覆うために使用された。この処置は非感染傷の治癒過程を刺激するとい うことがわかった。

実施例　■ 人工皮膚 加水分解に安定な脂環式ジイソシアネート（ＴｅｘｏｆｌｅＪ−８１）ａ）を基 にしたポリエーテルウレタンをテトラヒドロ７ランー水−混合物（９９／　１　 ｖ／ｖ　）中に３０　”Ｃで溶解させた。混合物中の重合体濃度は０．７５重量 ％であった。

重合体溶液を実施例■に記載の微孔性ポリウレタンパッチに噴霧した。

噴霧の結果、２層の膜が形成され、上部の保護層は０．４〜０．９μｍの範囲の 孔そして下層は１ｏｏ〜１５０Ａｍの範囲の孔を有していた。

この複合膜は無毒で、非突然変更誘発性で、かつ非発癌性である。

２層膜をモルモットの皮膚供給部位および厚み全体にわたる皮膚傷を覆うために 使用した。膜は細菌の侵入から十分に保護しそして傷に出入りする水や気体の適 切な輸送を確保するということが判る。膜を使用することはモルモットの非感染 協の治癒過程を促進する。

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Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．柔軟な体組織に対する機械的コンプライアンスを示しそして生物学的適合性 を有するものであるところの、生体で用いられる単層または多層補綴物質を製造 する方法であつて、この方法は （ａ）その沈殿点の近傍にあるような重合体溶液を混合溶媒を用いて調製し、 （ｂ）重合体を基質に被覆しそして混合溶媒の溶媒面分の少なくとも一部分を蒸 発させることにより重合体をその上に沈殿させて物理的に安定な多孔質構造物を 形成させる、 工程よりなることからなる方法。
2. ２．混合溶媒が第１成分として、該溶媒中では混和性であるが重合体に対して沈 殿形成させる非溶媒として機能する液体を包含し、そしてさらに第２成分として 重合体に対する溶媒であつて第１成分よりも高い蒸発速度を有する溶媒を包含す ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．工程（ａ）でコポリウレタンを使用することを特徴とする前記請求の範囲の いずれかの項に記載の方法。
4. ４．重合体がセグメント化コポリウレタンであることを特徴とする請求の範囲第 ３項に記載の方法。
5. ５．溶媒が、テトラヒドロフラン、アミド溶媒およびスルホキシド溶媒からなる 群より選択されることを特徴とする前記請求の範囲のいずれかの項に記載の方法 。
6. ６．非溶媒が水および低級アルカノール類から選択されることを特徴とする前記 請求の範囲のいずれかの項に記載の方法。
7. ７．工程（ｂ）が必要に応じて反復されて多層物質を形成することを特徴とする 前記請求の範囲のいずれかの項に記載の方法。
8. ８．工程（ａ）の溶液中における重合体の濃度を変化させることにより、種々の 層が種々の平均孔径を有する多層物質が製造されることを特徴とする前記請求の 範囲のいずれかの項に記載の方法。
9. ９．工程（ａ）で調製される溶液が約５重量％より少なく、そして特に約３重量 ％より少ない重合体を含有することを特徴とする前記請求の範囲のいずれかの項 に記載の方法。
10. １０．次の層が適用される時にそれぞれの前の層にいくらかの溶媒が残される点 まで蒸発が行なわれることを特徴とする前記請求の範囲のいずれかの項に記載の 方法。
11. １１．それぞれの隣接層と一体になつた結合繊維により相互に連結されたブロッ クコポリウレタンのいくつかの多孔質の層よりなる前記請求の範囲のいずれかの 項に記載の方法によつて製造される多層補綴物質。
12. １２．種々の層が種々の平均孔径を有することを特徴とする請求の範囲第１１項 に記載の物質。
13. １３．脈管移植片、皮膚移植片または傷用保護物の形態である請求の範囲第１１ または１２項に記載の物質。
14. １４．各層の厚みが約０．０１から１ｍｍであることを特徴とする請求の範囲第 １１、１２または１３項に記載の物質。
15. １５．約１００層までを包含する請求の範囲第１１〜１４項のいずれかに記載の 物質。
16. １６．孔径が約１から１００μｍの範囲内にあることを特徴とする請求の範囲第 １１〜１５項のいずれかに記載の物質
17. １７．傷に面した第１の崩壊可能な多孔質膜および液体輸送を可能にしかつ細菌 の侵入を阻止する第２の非崩壊性保護膜よりなる傷用保護物の形態をした請求の 範囲第１１項に記載の物質。
18. １８．請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の方法によつて製造される補綴 物質。