JPS6239526A - 抗不整脈薬 - Google Patents
抗不整脈薬Info
- Publication number
- JPS6239526A JPS6239526A JP17818885A JP17818885A JPS6239526A JP S6239526 A JPS6239526 A JP S6239526A JP 17818885 A JP17818885 A JP 17818885A JP 17818885 A JP17818885 A JP 17818885A JP S6239526 A JPS6239526 A JP S6239526A
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- Japan
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- disopyramide
- acid
- active component
- addition salt
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬、特に抗不整脈薬に関する。
抗不整脈薬として、従来のキニジン、プロカインアミド
、アジマリンなどとは異なる薬剤としてシソピラミド〔
化学名：４−（ジイソプロピルアミン）−２−フェニル
−２−（２−ピリジル）ブチラミド〕が知られている。
、アジマリンなどとは異なる薬剤としてシソピラミド〔
化学名：４−（ジイソプロピルアミン）−２−フェニル
−２−（２−ピリジル）ブチラミド〕が知られている。
この薬剤は、ウアバイン、カテコールアミン、アコニチ
ンまたは電気刺激によって起した実験的不整脈に対して
抑制効果を示し、また予防的効果をも有する。また、イ
ヌの実験的心筋梗塞の後に起こる不整脈に対しても抑制
効果をもち、臣３床的には心筋不応期と刺激伝導時間を
延長するといわれている。
ンまたは電気刺激によって起した実験的不整脈に対して
抑制効果を示し、また予防的効果をも有する。また、イ
ヌの実験的心筋梗塞の後に起こる不整脈に対しても抑制
効果をもち、臣３床的には心筋不応期と刺激伝導時間を
延長するといわれている。
シソビラミドまたはそのリン酸塩は抗不整脈薬として口
ｎ法適用されているが、最近しばしば血糖低下の副作用
が惹き起こされることが報告されている（Ｇｏｌｄｂｅ
ｒｇ、 ［、Ｊ、 ら、 Ａｍ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、、
第６３巻、４６３〜４６６ページ、１９８０年）。
ｎ法適用されているが、最近しばしば血糖低下の副作用
が惹き起こされることが報告されている（Ｇｏｌｄｂｅ
ｒｇ、 ［、Ｊ、 ら、 Ａｍ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、、
第６３巻、４６３〜４６６ページ、１９８０年）。
しかし、シソピラミドの血糖に対する影響についての薬
理学的検討はこれまで必ずしも十分なされて来ていると
は言えない。シソピラミドの血糖低下の作用機序に関し
、インシュリン依存性、インシュリン依存性あるいは機
序不明であるとするなど、その作用機序は未だ一致を見
ておらず、したがって、複雑な血ｖｍ節機構に対するシ
ソピラミドの作用機序の多様性をうかがわせると同時に
、臨床事故に直結する危険性を含むこの副作用に対し適
切な処置法も見出し得ないのが現状である。
理学的検討はこれまで必ずしも十分なされて来ていると
は言えない。シソピラミドの血糖低下の作用機序に関し
、インシュリン依存性、インシュリン依存性あるいは機
序不明であるとするなど、その作用機序は未だ一致を見
ておらず、したがって、複雑な血ｖｍ節機構に対するシ
ソピラミドの作用機序の多様性をうかがわせると同時に
、臨床事故に直結する危険性を含むこの副作用に対し適
切な処置法も見出し得ないのが現状である。
本発明者は、前記問題点について解決すべくジソピラミ
ドの血糖低下作用に関して、まず薬理学的検討を加えた
ところ、この薬物が（１）ランゲルハンス島Ｂ細胞に対
する直接刺激によるインシュリン分泌促進および（２）
インシュリン分泌に抑制的に機能するβ−アドレナリン
作動システムの活性の上昇、という二様の作用機転を有
することを見い出した。さらに、この二様の作用機転に
つき、鋭意本負討した結果、シソピラミドのｌ一体がｄ
一体に比して顕著に血糖低下作用が高く、また本来の向
心臓作用には差がないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
ドの血糖低下作用に関して、まず薬理学的検討を加えた
ところ、この薬物が（１）ランゲルハンス島Ｂ細胞に対
する直接刺激によるインシュリン分泌促進および（２）
インシュリン分泌に抑制的に機能するβ−アドレナリン
作動システムの活性の上昇、という二様の作用機転を有
することを見い出した。さらに、この二様の作用機転に
つき、鋭意本負討した結果、シソピラミドのｌ一体がｄ
一体に比して顕著に血糖低下作用が高く、また本来の向
心臓作用には差がないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
すなわち、本発明はｄ−ジソピラミドまたはその医薬上
許容しうる酸付加塩を有効成分とする低血糖を惹起しな
い抗不整脈薬に関する。
許容しうる酸付加塩を有効成分とする低血糖を惹起しな
い抗不整脈薬に関する。
本発明に用いられるｄ−およびｌ−ジソピラミドは、た
とえば、Ｂｕｒｋｅ、 Ｔ、 Ｒ，ら（Ｊ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｗ。
とえば、Ｂｕｒｋｅ、 Ｔ、 Ｒ，ら（Ｊ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｗ。
第２３巻、 １０４４〜１０４８ページ、１９８０年）
の方法、すなわち、シソピラミドをｄ−または！＝酒石
酸との塩の形でメタノール：アセトン（１： １０）か
ら結晶化することによって得られる。
の方法、すなわち、シソピラミドをｄ−または！＝酒石
酸との塩の形でメタノール：アセトン（１： １０）か
ら結晶化することによって得られる。
また上記方法によって光学分割されたｄ−ジソピラミド
は塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や
クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸
、サリチル酸などの有機酸との医薬上許容しうる酸付加
塩の形で用いることもできる。
は塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や
クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸
、サリチル酸などの有機酸との医薬上許容しうる酸付加
塩の形で用いることもできる。
本発明にて用いられるｄ−ジソピラミドまたはその医薬
上許容しうる酸付加塩はｌ−ジソピラミドと比較した下
記実験例から明らかなように、向心臓作用においては差
は認められないが、その血糖低下作用は極めて弱い。従
って、血糖低下作用など副作用を有しないｄ一体のみを
適用することによって低血糖を惹起しない抗不整脈薬を
創製することができる。
上許容しうる酸付加塩はｌ−ジソピラミドと比較した下
記実験例から明らかなように、向心臓作用においては差
は認められないが、その血糖低下作用は極めて弱い。従
って、血糖低下作用など副作用を有しないｄ一体のみを
適用することによって低血糖を惹起しない抗不整脈薬を
創製することができる。
実験例１：ラット血糖値に対する影響
Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ、１
群１０匹）を用い、ｄ−およびｌ−ジソピラミド酒石酸
塩の血糖値に対する影響を検討した。血糖低下試験は佐
応−竹内法〔竹内節弥著、抗糖尿病薬、“医薬品研究法
” （宮本高明り、３５４〜３６１ページ、朝倉書店１
東京、 １９６８年〕に準じて行い、各化合物を３０．
１００． ３００ｍｇ／ｋｇ経口投与後、０．５．１
，２．３．４．５時間目に採血して、血糖値を定量する
。血糖値の定量はグルコース・オキシダーゼ法（Ｂｏｅ
ｈｒｉｎｇｅｒ ＢｌｕｔｚｃｋｅｒＦｒａｂ Ｔｅ５
ｔ試薬）によって測定した。その結果を第１〜２表に示
す。
群１０匹）を用い、ｄ−およびｌ−ジソピラミド酒石酸
塩の血糖値に対する影響を検討した。血糖低下試験は佐
応−竹内法〔竹内節弥著、抗糖尿病薬、“医薬品研究法
” （宮本高明り、３５４〜３６１ページ、朝倉書店１
東京、 １９６８年〕に準じて行い、各化合物を３０．
１００． ３００ｍｇ／ｋｇ経口投与後、０．５．１
，２．３．４．５時間目に採血して、血糖値を定量する
。血糖値の定量はグルコース・オキシダーゼ法（Ｂｏｅ
ｈｒｉｎｇｅｒ ＢｌｕｔｚｃｋｅｒＦｒａｂ Ｔｅ５
ｔ試薬）によって測定した。その結果を第１〜２表に示
す。
表中、＊はｐ （有効水準）＜０．０５、＊＊はｐ＜０
．０１を示し、血中グルコース濃度の各数字は平均値士
標単誤差を示す。
．０１を示し、血中グルコース濃度の各数字は平均値士
標単誤差を示す。
（以下余白）
また、薬物経口投与後２時間値、５時間値に基づいて計
算された血中グルコース低下率（％）を指標とし、３０
〜３００ ｍｇ／ ｋｇの用量範囲におけるそれぞれの
作用−用量曲線を第１図および第２図に示す。ｄ−９１
一体における作用−用量曲線は平行することが認められ
、ｄ一体と！一体の血中グルコース低下率５０％で相互
に比較すると、２時間値においては相対効力比（Ｐｒ）
＝１１．２．５時間値においてはＰｒ＝１１．８であり
、両計数ともにｌ一体の方が存意に高い値を示した。た
だし、相対効力比（Ｐｒ）はパラレル・ライン・アッセ
イ法により算出した。
算された血中グルコース低下率（％）を指標とし、３０
〜３００ ｍｇ／ ｋｇの用量範囲におけるそれぞれの
作用−用量曲線を第１図および第２図に示す。ｄ−９１
一体における作用−用量曲線は平行することが認められ
、ｄ一体と！一体の血中グルコース低下率５０％で相互
に比較すると、２時間値においては相対効力比（Ｐｒ）
＝１１．２．５時間値においてはＰｒ＝１１．８であり
、両計数ともにｌ一体の方が存意に高い値を示した。た
だし、相対効力比（Ｐｒ）はパラレル・ライン・アッセ
イ法により算出した。
実験例２：ラットの心電図および摘出心房標本を用いた
ｄ−１１−シソビラミドの心拍数低下作用ｆｌｌＤｏｎ
ｒｙｕ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ。
ｄ−１１−シソビラミドの心拍数低下作用ｆｌｌＤｏｎ
ｒｙｕ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ。
１群４匹）を用い、心電図に基づく心拍数の計測はペン
ドパルビタール麻酔（４０ｍｇ／ｋｇ、 ｉ、ｐ、）下
で実施した。ｄ−，７！−ジソピラミド酒石酸塩それぞ
れを１． ３． １０． ３０１１Ｉｇ／ｋｇ投与後３
０秒から１分の心拍数の低下率を心電図に基づき計算し
て求めた。その結果を第３図に示す。心拍数の低下率は
１〜３０ ｍｇ／ ｋｇ （＋、■、）の用量範囲にお
いて直線回帰を認める。ｌ一体の力価を１とした場合の
ｄ一体はＰｒ＝０．９１であった。
ドパルビタール麻酔（４０ｍｇ／ｋｇ、 ｉ、ｐ、）下
で実施した。ｄ−，７！−ジソピラミド酒石酸塩それぞ
れを１． ３． １０． ３０１１Ｉｇ／ｋｇ投与後３
０秒から１分の心拍数の低下率を心電図に基づき計算し
て求めた。その結果を第３図に示す。心拍数の低下率は
１〜３０ ｍｇ／ ｋｇ （＋、■、）の用量範囲にお
いて直線回帰を認める。ｌ一体の力価を１とした場合の
ｄ一体はＰｒ＝０．９１であった。
（２）摘出右心房標本を用いた実験において、Ｄｏｎ−
ｒｙｕ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ、１群４〜
８匹）を用い、エーテル麻酔下に心臓を摘出した。タイ
ロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液中で洞リズムを続ける右心房
を眼科鋏で地組織から分離し、３７℃のタイロード液を
含むマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）管内に右心房条片をセッ
トし、混合ガス（９５％０２゜５％ＣＯｚ ）Ａ気下の
もとに６洞リズムによる心房調律数（ａｔｒｉａｌ ｒ
ａｔｅ ）を計測した。その結果を第４図に示す。
ｒｙｕ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ、１群４〜
８匹）を用い、エーテル麻酔下に心臓を摘出した。タイ
ロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液中で洞リズムを続ける右心房
を眼科鋏で地組織から分離し、３７℃のタイロード液を
含むマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）管内に右心房条片をセッ
トし、混合ガス（９５％０２゜５％ＣＯｚ ）Ａ気下の
もとに６洞リズムによる心房調律数（ａｔｒｉａｌ ｒ
ａｔｅ ）を計測した。その結果を第４図に示す。
摘出心房標本を用いての観察では、各薬物５０〜６００
Ｐｇ／ｍｌの濃度範囲において直線回帰を認める。ｌ
一体の力価を１とした場合のｄ一体はＰｒ＝１．１６で
あった。
Ｐｇ／ｍｌの濃度範囲において直線回帰を認める。ｌ
一体の力価を１とした場合のｄ一体はＰｒ＝１．１６で
あった。
これらのことから、ラット心拍数および心房調律数に対
する抑制作用において、ｄ−、／一体の力価に有意の差
は認められないことが理解できる。
する抑制作用において、ｄ−、／一体の力価に有意の差
は認められないことが理解できる。
また・Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットにｄ−ジソピラミド酒
石酸塩３００ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ異常例は
見当らなかった。
石酸塩３００ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ異常例は
見当らなかった。
以上の実験結果から、本発明のｄ−ジソピラミドまたは
その医薬上許容しうる酸付加塩が低血糖を惹起しない抗
不整脈薬として官用であることが理解される。
その医薬上許容しうる酸付加塩が低血糖を惹起しない抗
不整脈薬として官用であることが理解される。
本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記化合
物を有効成分として含み、これに医薬上許容しうる担体
、賦形剤、希釈剤などを混合して、錠剤、顆粒剤、散剤
、カプセル剤、注射剤および軟膏剤などの形で経口また
は非経口的に投与することができる。
物を有効成分として含み、これに医薬上許容しうる担体
、賦形剤、希釈剤などを混合して、錠剤、顆粒剤、散剤
、カプセル剤、注射剤および軟膏剤などの形で経口また
は非経口的に投与することができる。
投与量は患者の年齢、症状の重篤度および投与形態など
により異なるが、経口の場合、通常成人１日あたり１０
〜５００ｍｇであり、これを１回または数回に分けて投
与することができる。
により異なるが、経口の場合、通常成人１日あたり１０
〜５００ｍｇであり、これを１回または数回に分けて投
与することができる。
第１図はｄ−およびｒ−シソビラミド経口投与後２時間
の皿中グルコース低下率と投与量をグラフ化したもので
あり、第２図は投与後５時間の値を示したものである。 第３図はｉｎ ｖｉｖｏにおける麻酔下ラットの心拍数
に対するｄ−およびｌ−ジソピラミドの効果を示し、第
４図はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける摘出心房標本の心房調
律数に対するｄ−およびｌ−ジソピラミドの効果を示し
たものである。 また各図面中、〇−〇はｄ−ジソピラミド酒石酸塩を表
わし、・−・はｌ−ジソピラミド酒石酸塩を表わす。
の皿中グルコース低下率と投与量をグラフ化したもので
あり、第２図は投与後５時間の値を示したものである。 第３図はｉｎ ｖｉｖｏにおける麻酔下ラットの心拍数
に対するｄ−およびｌ−ジソピラミドの効果を示し、第
４図はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける摘出心房標本の心房調
律数に対するｄ−およびｌ−ジソピラミドの効果を示し
たものである。 また各図面中、〇−〇はｄ−ジソピラミド酒石酸塩を表
わし、・−・はｌ−ジソピラミド酒石酸塩を表わす。
Claims (1)
- ｄ−ジソピラミドまたはその医薬上許容しうる酸付加塩
を有効成分とする低血糖を惹起しない抗不整脈薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17818885A JPS6239526A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 抗不整脈薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17818885A JPS6239526A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 抗不整脈薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239526A true JPS6239526A (ja) | 1987-02-20 |
Family
ID=16044134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17818885A Pending JPS6239526A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 抗不整脈薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6239526A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1655286A1 (en) * | 2003-08-08 | 2006-05-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing low-melting crystal of free disopyramide base |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0014569A2 (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-20 | G.D. Searle & Co. | (-)-Alpha-(2-(bis(1-methylethyl)amino)ethyl)-alpha-phenyl-2-pyridineacetamide and pharmacologically acceptable salts thereof, process for the production thereof and compositions containing the same |
| JPS56139461A (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Preparation of alpha-aryl-alpha-alkylpyridineacetic acid amides |
-
1985
- 1985-08-13 JP JP17818885A patent/JPS6239526A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0014569A2 (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-20 | G.D. Searle & Co. | (-)-Alpha-(2-(bis(1-methylethyl)amino)ethyl)-alpha-phenyl-2-pyridineacetamide and pharmacologically acceptable salts thereof, process for the production thereof and compositions containing the same |
| JPS56139461A (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Preparation of alpha-aryl-alpha-alkylpyridineacetic acid amides |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1655286A1 (en) * | 2003-08-08 | 2006-05-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing low-melting crystal of free disopyramide base |
| EP1655286A4 (en) * | 2003-08-08 | 2007-09-05 | Sumitomo Chemical Co | PROCESS FOR PRODUCING A LOW-FUSION CRYSTAL OF A FREE DISOPYRAMIDE BASE |
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