JPS6239526A - 抗不整脈薬 - Google Patents
抗不整脈薬Info
- Publication number
- JPS6239526A JPS6239526A JP17818885A JP17818885A JPS6239526A JP S6239526 A JPS6239526 A JP S6239526A JP 17818885 A JP17818885 A JP 17818885A JP 17818885 A JP17818885 A JP 17818885A JP S6239526 A JPS6239526 A JP S6239526A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disopyramide
- acid
- active component
- addition salt
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬、特に抗不整脈薬に関する。
抗不整脈薬として、従来のキニジン、プロカインアミド
、アジマリンなどとは異なる薬剤としてシソピラミド〔
化学名:4−(ジイソプロピルアミン)−2−フェニル
−2−(2−ピリジル)ブチラミド〕が知られている。
、アジマリンなどとは異なる薬剤としてシソピラミド〔
化学名:4−(ジイソプロピルアミン)−2−フェニル
−2−(2−ピリジル)ブチラミド〕が知られている。
この薬剤は、ウアバイン、カテコールアミン、アコニチ
ンまたは電気刺激によって起した実験的不整脈に対して
抑制効果を示し、また予防的効果をも有する。また、イ
ヌの実験的心筋梗塞の後に起こる不整脈に対しても抑制
効果をもち、臣3床的には心筋不応期と刺激伝導時間を
延長するといわれている。
ンまたは電気刺激によって起した実験的不整脈に対して
抑制効果を示し、また予防的効果をも有する。また、イ
ヌの実験的心筋梗塞の後に起こる不整脈に対しても抑制
効果をもち、臣3床的には心筋不応期と刺激伝導時間を
延長するといわれている。
シソビラミドまたはそのリン酸塩は抗不整脈薬として口
n法適用されているが、最近しばしば血糖低下の副作用
が惹き起こされることが報告されている(Goldbe
rg、 [、J、 ら、 Am、 J、 Med、、
第63巻、463〜466ページ、1980年)。
n法適用されているが、最近しばしば血糖低下の副作用
が惹き起こされることが報告されている(Goldbe
rg、 [、J、 ら、 Am、 J、 Med、、
第63巻、463〜466ページ、1980年)。
しかし、シソピラミドの血糖に対する影響についての薬
理学的検討はこれまで必ずしも十分なされて来ていると
は言えない。シソピラミドの血糖低下の作用機序に関し
、インシュリン依存性、インシュリン依存性あるいは機
序不明であるとするなど、その作用機序は未だ一致を見
ておらず、したがって、複雑な血vm節機構に対するシ
ソピラミドの作用機序の多様性をうかがわせると同時に
、臨床事故に直結する危険性を含むこの副作用に対し適
切な処置法も見出し得ないのが現状である。
理学的検討はこれまで必ずしも十分なされて来ていると
は言えない。シソピラミドの血糖低下の作用機序に関し
、インシュリン依存性、インシュリン依存性あるいは機
序不明であるとするなど、その作用機序は未だ一致を見
ておらず、したがって、複雑な血vm節機構に対するシ
ソピラミドの作用機序の多様性をうかがわせると同時に
、臨床事故に直結する危険性を含むこの副作用に対し適
切な処置法も見出し得ないのが現状である。
本発明者は、前記問題点について解決すべくジソピラミ
ドの血糖低下作用に関して、まず薬理学的検討を加えた
ところ、この薬物が(1)ランゲルハンス島B細胞に対
する直接刺激によるインシュリン分泌促進および(2)
インシュリン分泌に抑制的に機能するβ−アドレナリン
作動システムの活性の上昇、という二様の作用機転を有
することを見い出した。さらに、この二様の作用機転に
つき、鋭意本負討した結果、シソピラミドのl一体がd
一体に比して顕著に血糖低下作用が高く、また本来の向
心臓作用には差がないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
ドの血糖低下作用に関して、まず薬理学的検討を加えた
ところ、この薬物が(1)ランゲルハンス島B細胞に対
する直接刺激によるインシュリン分泌促進および(2)
インシュリン分泌に抑制的に機能するβ−アドレナリン
作動システムの活性の上昇、という二様の作用機転を有
することを見い出した。さらに、この二様の作用機転に
つき、鋭意本負討した結果、シソピラミドのl一体がd
一体に比して顕著に血糖低下作用が高く、また本来の向
心臓作用には差がないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
すなわち、本発明はd−ジソピラミドまたはその医薬上
許容しうる酸付加塩を有効成分とする低血糖を惹起しな
い抗不整脈薬に関する。
許容しうる酸付加塩を有効成分とする低血糖を惹起しな
い抗不整脈薬に関する。
本発明に用いられるd−およびl−ジソピラミドは、た
とえば、Burke、 T、 R,ら(J、 Med、
Chew。
とえば、Burke、 T、 R,ら(J、 Med、
Chew。
第23巻、 1044〜1048ページ、1980年)
の方法、すなわち、シソピラミドをd−または!=酒石
酸との塩の形でメタノール:アセトン(1: 10)か
ら結晶化することによって得られる。
の方法、すなわち、シソピラミドをd−または!=酒石
酸との塩の形でメタノール:アセトン(1: 10)か
ら結晶化することによって得られる。
また上記方法によって光学分割されたd−ジソピラミド
は塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や
クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸
、サリチル酸などの有機酸との医薬上許容しうる酸付加
塩の形で用いることもできる。
は塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や
クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸
、サリチル酸などの有機酸との医薬上許容しうる酸付加
塩の形で用いることもできる。
本発明にて用いられるd−ジソピラミドまたはその医薬
上許容しうる酸付加塩はl−ジソピラミドと比較した下
記実験例から明らかなように、向心臓作用においては差
は認められないが、その血糖低下作用は極めて弱い。従
って、血糖低下作用など副作用を有しないd一体のみを
適用することによって低血糖を惹起しない抗不整脈薬を
創製することができる。
上許容しうる酸付加塩はl−ジソピラミドと比較した下
記実験例から明らかなように、向心臓作用においては差
は認められないが、その血糖低下作用は極めて弱い。従
って、血糖低下作用など副作用を有しないd一体のみを
適用することによって低血糖を惹起しない抗不整脈薬を
創製することができる。
実験例1:ラット血糖値に対する影響
Donryu系雄性ラット(体重250〜300g、1
群10匹)を用い、d−およびl−ジソピラミド酒石酸
塩の血糖値に対する影響を検討した。血糖低下試験は佐
応−竹内法〔竹内節弥著、抗糖尿病薬、“医薬品研究法
” (宮本高明り、354〜361ページ、朝倉書店1
東京、 1968年〕に準じて行い、各化合物を30.
100. 300mg/kg経口投与後、0.5.1
,2.3.4.5時間目に採血して、血糖値を定量する
。血糖値の定量はグルコース・オキシダーゼ法(Boe
hringer BlutzckerFrab Te5
t試薬)によって測定した。その結果を第1〜2表に示
す。
群10匹)を用い、d−およびl−ジソピラミド酒石酸
塩の血糖値に対する影響を検討した。血糖低下試験は佐
応−竹内法〔竹内節弥著、抗糖尿病薬、“医薬品研究法
” (宮本高明り、354〜361ページ、朝倉書店1
東京、 1968年〕に準じて行い、各化合物を30.
100. 300mg/kg経口投与後、0.5.1
,2.3.4.5時間目に採血して、血糖値を定量する
。血糖値の定量はグルコース・オキシダーゼ法(Boe
hringer BlutzckerFrab Te5
t試薬)によって測定した。その結果を第1〜2表に示
す。
表中、*はp (有効水準)<0.05、**はp<0
.01を示し、血中グルコース濃度の各数字は平均値士
標単誤差を示す。
.01を示し、血中グルコース濃度の各数字は平均値士
標単誤差を示す。
(以下余白)
また、薬物経口投与後2時間値、5時間値に基づいて計
算された血中グルコース低下率(%)を指標とし、30
〜300 mg/ kgの用量範囲におけるそれぞれの
作用−用量曲線を第1図および第2図に示す。d−91
一体における作用−用量曲線は平行することが認められ
、d一体と!一体の血中グルコース低下率50%で相互
に比較すると、2時間値においては相対効力比(Pr)
=11.2.5時間値においてはPr=11.8であり
、両計数ともにl一体の方が存意に高い値を示した。た
だし、相対効力比(Pr)はパラレル・ライン・アッセ
イ法により算出した。
算された血中グルコース低下率(%)を指標とし、30
〜300 mg/ kgの用量範囲におけるそれぞれの
作用−用量曲線を第1図および第2図に示す。d−91
一体における作用−用量曲線は平行することが認められ
、d一体と!一体の血中グルコース低下率50%で相互
に比較すると、2時間値においては相対効力比(Pr)
=11.2.5時間値においてはPr=11.8であり
、両計数ともにl一体の方が存意に高い値を示した。た
だし、相対効力比(Pr)はパラレル・ライン・アッセ
イ法により算出した。
実験例2:ラットの心電図および摘出心房標本を用いた
d−11−シソビラミドの心拍数低下作用fllDon
ryu系雄性ラット(体重250〜300g。
d−11−シソビラミドの心拍数低下作用fllDon
ryu系雄性ラット(体重250〜300g。
1群4匹)を用い、心電図に基づく心拍数の計測はペン
ドパルビタール麻酔(40mg/kg、 i、p、)下
で実施した。d−,7!−ジソピラミド酒石酸塩それぞ
れを1. 3. 10. 3011Ig/kg投与後3
0秒から1分の心拍数の低下率を心電図に基づき計算し
て求めた。その結果を第3図に示す。心拍数の低下率は
1〜30 mg/ kg (+、■、)の用量範囲にお
いて直線回帰を認める。l一体の力価を1とした場合の
d一体はPr=0.91であった。
ドパルビタール麻酔(40mg/kg、 i、p、)下
で実施した。d−,7!−ジソピラミド酒石酸塩それぞ
れを1. 3. 10. 3011Ig/kg投与後3
0秒から1分の心拍数の低下率を心電図に基づき計算し
て求めた。その結果を第3図に示す。心拍数の低下率は
1〜30 mg/ kg (+、■、)の用量範囲にお
いて直線回帰を認める。l一体の力価を1とした場合の
d一体はPr=0.91であった。
(2)摘出右心房標本を用いた実験において、Don−
ryu系雄性ラット(体重250〜300g、1群4〜
8匹)を用い、エーテル麻酔下に心臓を摘出した。タイ
ロード(Tyrode)液中で洞リズムを続ける右心房
を眼科鋏で地組織から分離し、37℃のタイロード液を
含むマグヌス(Magnus)管内に右心房条片をセッ
トし、混合ガス(95%02゜5%COz )A気下の
もとに6洞リズムによる心房調律数(atrial r
ate )を計測した。その結果を第4図に示す。
ryu系雄性ラット(体重250〜300g、1群4〜
8匹)を用い、エーテル麻酔下に心臓を摘出した。タイ
ロード(Tyrode)液中で洞リズムを続ける右心房
を眼科鋏で地組織から分離し、37℃のタイロード液を
含むマグヌス(Magnus)管内に右心房条片をセッ
トし、混合ガス(95%02゜5%COz )A気下の
もとに6洞リズムによる心房調律数(atrial r
ate )を計測した。その結果を第4図に示す。
摘出心房標本を用いての観察では、各薬物50〜600
Pg/mlの濃度範囲において直線回帰を認める。l
一体の力価を1とした場合のd一体はPr=1.16で
あった。
Pg/mlの濃度範囲において直線回帰を認める。l
一体の力価を1とした場合のd一体はPr=1.16で
あった。
これらのことから、ラット心拍数および心房調律数に対
する抑制作用において、d−、/一体の力価に有意の差
は認められないことが理解できる。
する抑制作用において、d−、/一体の力価に有意の差
は認められないことが理解できる。
また・Donryu系雄性ラットにd−ジソピラミド酒
石酸塩300mg/kgを経口投与したところ異常例は
見当らなかった。
石酸塩300mg/kgを経口投与したところ異常例は
見当らなかった。
以上の実験結果から、本発明のd−ジソピラミドまたは
その医薬上許容しうる酸付加塩が低血糖を惹起しない抗
不整脈薬として官用であることが理解される。
その医薬上許容しうる酸付加塩が低血糖を惹起しない抗
不整脈薬として官用であることが理解される。
本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記化合
物を有効成分として含み、これに医薬上許容しうる担体
、賦形剤、希釈剤などを混合して、錠剤、顆粒剤、散剤
、カプセル剤、注射剤および軟膏剤などの形で経口また
は非経口的に投与することができる。
物を有効成分として含み、これに医薬上許容しうる担体
、賦形剤、希釈剤などを混合して、錠剤、顆粒剤、散剤
、カプセル剤、注射剤および軟膏剤などの形で経口また
は非経口的に投与することができる。
投与量は患者の年齢、症状の重篤度および投与形態など
により異なるが、経口の場合、通常成人1日あたり10
〜500mgであり、これを1回または数回に分けて投
与することができる。
により異なるが、経口の場合、通常成人1日あたり10
〜500mgであり、これを1回または数回に分けて投
与することができる。
第1図はd−およびr−シソビラミド経口投与後2時間
の皿中グルコース低下率と投与量をグラフ化したもので
あり、第2図は投与後5時間の値を示したものである。 第3図はin vivoにおける麻酔下ラットの心拍数
に対するd−およびl−ジソピラミドの効果を示し、第
4図はin vitroにおける摘出心房標本の心房調
律数に対するd−およびl−ジソピラミドの効果を示し
たものである。 また各図面中、〇−〇はd−ジソピラミド酒石酸塩を表
わし、・−・はl−ジソピラミド酒石酸塩を表わす。
の皿中グルコース低下率と投与量をグラフ化したもので
あり、第2図は投与後5時間の値を示したものである。 第3図はin vivoにおける麻酔下ラットの心拍数
に対するd−およびl−ジソピラミドの効果を示し、第
4図はin vitroにおける摘出心房標本の心房調
律数に対するd−およびl−ジソピラミドの効果を示し
たものである。 また各図面中、〇−〇はd−ジソピラミド酒石酸塩を表
わし、・−・はl−ジソピラミド酒石酸塩を表わす。
Claims (1)
- d−ジソピラミドまたはその医薬上許容しうる酸付加塩
を有効成分とする低血糖を惹起しない抗不整脈薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17818885A JPS6239526A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 抗不整脈薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17818885A JPS6239526A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 抗不整脈薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6239526A true JPS6239526A (ja) | 1987-02-20 |
Family
ID=16044134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17818885A Pending JPS6239526A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 抗不整脈薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6239526A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1655286A1 (en) * | 2003-08-08 | 2006-05-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing low-melting crystal of free disopyramide base |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0014569A2 (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-20 | G.D. Searle & Co. | (-)-Alpha-(2-(bis(1-methylethyl)amino)ethyl)-alpha-phenyl-2-pyridineacetamide and pharmacologically acceptable salts thereof, process for the production thereof and compositions containing the same |
JPS56139461A (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Preparation of alpha-aryl-alpha-alkylpyridineacetic acid amides |
-
1985
- 1985-08-13 JP JP17818885A patent/JPS6239526A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0014569A2 (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-20 | G.D. Searle & Co. | (-)-Alpha-(2-(bis(1-methylethyl)amino)ethyl)-alpha-phenyl-2-pyridineacetamide and pharmacologically acceptable salts thereof, process for the production thereof and compositions containing the same |
JPS56139461A (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Preparation of alpha-aryl-alpha-alkylpyridineacetic acid amides |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1655286A1 (en) * | 2003-08-08 | 2006-05-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing low-melting crystal of free disopyramide base |
EP1655286A4 (en) * | 2003-08-08 | 2007-09-05 | Sumitomo Chemical Co | PROCESS FOR PRODUCING A LOW-FUSION CRYSTAL OF A FREE DISOPYRAMIDE BASE |
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