JPS6236695B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、破損（骨折）したり、病気または壊
死性の骨に対する人工器官（補綴具）の外科的固
着に関する。より具体的には、本発明は約45〜75
℃の範囲で融解し、約42℃以下では剛性固体であ
る、殺菌した、生体適合性のある、非生物分解性
の、無毒な、非弾性、高分子量熱可塑性ポリマー
の包装品に関し、これは股関節の外科的処置、骨
関節炎、リウマチ様関節炎、外傷性関節炎、駆血
性壊死、首および大腿部の骨折のゆ着欠如、鎌状
赤血球貧血などの外科的治療、以前に行なつた関
節形成手術の修復、補綴具による置換が適した老
人の首または大腿部骨折、ならびに転移性悪性腫
瘍に伴う不安定骨折の処置における骨への補綴具
の固着に利用される。 石灰化組織に体内人工器官（補綴具）を固着す
ることは整形外科において重要な役割を果してい
る。理想的にはこれに用いる製品はこの目的に特
に適した取り扱い上の特性と物理的および化学的
性質を備えていなければならない。たとえば、こ
の材料は使用の準備ができた状態で外科医の手袋
にくつつくようでは困り、また水分（湿気）の存
在下で適用が容易であり、その後直ちに硬化し、
硬化中に寸法の変化や過大な熱の発生が起らない
という要件を満たさなければならない。 特に重要なこととして、骨への補綴具の固着に
用いる材料は生体適合性があり、非吸収性で、体
温で剛性であり、滅菌消毒でき、組織毒性が低
く、発ガン性がないものでなければならない。 骨への補綴具の固着には多数の重合体組成物が
外科医によつて近年使用されてきたが、最も広範
に用いられたのはポリメチルメタクリレートであ
る。しかし、この物質には外科医と患者の両方に
とつて多くの難点がある。そのモノマーは非常に
揮発性で可燃性が高いので、手術室は空気の流通
を充分に確保しなければならない。実際問題とし
ては、望ましい接合特性を与えるためにこのモノ
マーはメチルメタクリレート―スチレンコポリマ
ーと混和しなければならない。混合中にモノマー
の蒸気に過大にさらされるのを防止するように注
意することが必要である。モノマーの蒸気は呼吸
器、眼および恐らくは肝臓に刺激を与えることが
ある。 メチルメタクリレートの別の難点はその強力な
脂質溶剤としての性質である。このモノマーは有
毒であると思われるので、敏感な組織に直接接触
したり、身体に吸収されるようなことがあつては
ならない。さらに、重合反応から生ずる制御され
ない熱の発生は骨の壊死を招くこともありうる。 骨への固着用に推奨された他の材料としては、
α―シアノアクリレートの各種誘導体、たとえば
α―シアノアクリル酸メチル、単量体アルコキシ
アルキル２―シアノアクリレート、α―シアノア
クリレートエステルならびにこれらの物質をポリ
マーを含む他の添加剤と共に含有する組成物があ
る。ポリメチルメタクリレートと同様に、この材
料の使用もモノマーを骨の適用部分に導入するこ
とが必要であり、モノマーはその場で重合して永
久的なモノマー組成物となる。 本発明は単純簡便で、外科医と患者の双方に無
毒であつて、可逆性の、骨組織への補綴具の固着
に用いる包装品を提供する。本発明によると、重
合反応をその場で行う必要がなく、揮発性モノマ
ーまたは溶媒を必要とする組成物を調製すること
が避けられ、患者に危害を加えない温度範囲の熱
を単に適用するだけでいつでも補綴具を取りはず
すことができる。 本発明の包装品によると、約45〜75℃の範囲内
の融点を有し、体温では剛性固体状の生体適合性
のある予備形成された熱可塑性ポリマーを使用し
て人工補綴具を骨の適用部位に固定する。骨の部
位は、たとえばポリメチルメタクリレートセメン
トを使用する場合と同様に常法で補綴具を受け入
れるように調製しておく。本発明の熱可塑性ポリ
マーは、成形可能な軟らかさになるまであたた
め、骨の補綴具を受け入れる孔の中に詰める。そ
の後、ポリマーがまだ軟らかいうちに補綴具を骨
に差込み、孔からはみ出た余分のポリマーを取り
除く。ポリマーが冷えて硬化するまでは補綴具を
動かないように固定しておき、その後は常法にし
たがつて手術を終える。補綴具の除法が必要とな
つた場合には、補綴具に周囲のポリマーが軟化す
るまで熱をゆつくりと加えれば、補綴具は容易に
取りはずすことができる。 本発明の好適態様においては、融点が約45〜75
℃で約42℃以下の体温において剛性固体状の生体
適合性のある非吸収性の予備形成されたポリマー
を、約50〜100mlの適当な容量の孔の大きな標準
Toomey型使い捨て注射器に入れる。詰め終つた
注射器は滅菌用のはぎ取り（peelapart）パツケ
ージの中に入れて、コバルト放射線または熱（前
者が好ましい）で殺菌する。別法としては、ポリ
マーをスリツト・オリフイスを有する適当な容量
の圧搾びんに詰めてもよい。 実際の使用にあたつては、外科医の助手は単に
滅菌パツケージをはぎ取ればよく、殺菌技術を利
用してオートクレーブ中で注射器を加熱してポリ
マーを融解し、材料の適用の準備をする。溶融状
態にある間に、ポリマーをむき出しにした骨の骨
髄管の調製済みの腔の中に絞り出し、補綴具を差
込む。別法としては、ポリマーを溶融状態で注射
器から滅菌冷水中に噴出させ、たとえば寛骨臼ま
たは大腿骨などに指で適用するのに適した加工可
能な塊りを形成する。手術が腰、ひざまたはひじ
の関節に関係があるかどうかにかかわりなく、同
様な処置が隣接する骨の末端部にも行なわれる。
短時間（約５分間）のうちに、冷却したポリマー
は強靭で剛い塊りになり、外科医は手術を終え
る。 本発明の好適な包装品は１種類のホモポリマー
またはコポリマーを使用するが、低融点の共融組
成物を得るように選択した２種以上のポリマーの
混合物も使用できることは理解されよう。 本発明の包装品に要求される物理的および化学
的性質を備えた広範囲のポリマーを使用すること
ができるが、好適なポリマーはポリカプロラクト
ンであり、これはユニオン・カーバイド社から市
販されている既知物質であつて、新規物質情報誌
F44221、ポリカプロラクトンポリマーPCL―700
に記載されている。 本発明の包装品に有用なポリマーは、少なくと
も現在使用されているアクリル系ボーン・セメン
トと同等の最低強度特性を有しているのが好まし
い。J.Biomed.Mater.Res.Symp.６，105〜117
（1975）に報告されているようにボーン・セメン
トとして使用するメタクリル酸エステルに対して
提案されたASTM規格は、この論文に記載の方
法にしたがつて25℃で測定される下記の機械的性
質を包含している。 圧縮強度、MPa ……80以上 押込み硬さ、mm ……0.11以下 回復率、％ ……60以上 本発明の好適ポリマーであるポリカプロラクト
ンは25℃で下記の対応する特性値を有する。 圧縮強度、MPa ……19300 押込み硬さ、mm ……0.089 回復率、％ ……84.4 ポリカプロラクトンはモノマーであるε―カプ
ロラクトンの開環によつて生成した線状ポリエス
テルである。ポリカプロラクトンは温和な加温で
容易に成形できる結晶性熱可塑性樹脂であり、成
形後に強靭な半透明の製品になる。その結晶性融
点は約60℃であり、この温度は本発明における使
用温度の理論的上限となる。この融点より高温度
では、この材料は高度の順応性と加工性を特徴と
する。本発明の方法に使用するのに適した別のポ
リマーとしては下記のものがある。

【表】

【表】 ロラクタム
TDI〓トルエン〓2,4〓ジイソシアネート
MDI〓メチレンビス（4〓フエニルイソシアネー
ト）
ポリ（ドデセン―１）およびトランスポリイソ
プレンのような他のポリマーも本発明に有用であ
る。これらのポリマーはいずれも、室温では結晶
性であり、約70℃では非結晶性であつて、体温に
冷却したときの結晶化速度が比較的速いという特
徴を有している。これらのポリマーは単純化合物
のようには結晶化しないので、ポリマーが体温に
達した後でも、結晶化が完了するまでにはかなり
の時間のずれがある。そのため、ポリマーがまだ
軟かいうちに補綴具を骨に記置するのに充分な時
間的余裕がある。 所望により、抗生物質、抗細菌剤および抗真菌
剤などの物質をポリマーに混和してもよい。使用
できる抗菌剤の例にはテトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ネ
オマイシン、エリスロマイシンおよびその誘導
体、バシトラシン、ストレプトマイシン、リフア
ンピシンおよびＮ―ジメチルフアンピシンなどの
その誘導体、カナマイシン、ならびにクロロマイ
セチンがある。有用な抗真菌剤には、グリセオフ
ルビン、マイコスタチン、ミコナゾールおよびそ
の誘導体（米国特許第3717655号に記載）；クロ
ルヘキシジンのようなビスジグアニド；ならびに
特に第四アンモニウム化合物、たとえば臭化ドミ
フエン、塩化ドミフエン、フツ化ドミフエン、塩
化ベンズアルコニウム、セチルピリジニウムクロ
リド、デクアリニウムクロリド、１―（３―クロ
ルアリル）―３，５，７―トリアザ―１―アゾニ
アアダマンタンクロリドのシス異性体（ダウ・ケ
ミカル社からDowicil200の商標で市販）および米
国特許第3228828号に記載されているその同族
体、セチルトリメチルアンモニウムブロミドなら
びに塩化ベンゼソニウムおよび塩化メチルベンゼ
ソニウム（米国特許第2170111、同第2115250およ
び同第2229024に記載）；カルボアニリドおよび
サリシルアニリド、たとえば３，４，4′―トリク
ロルカルボアニリドおよび３，4′，５―トリブロ
ムサリシルアニリド；ヒドロキシジフエニル、た
とえばジクロロフエン、テトラクロロフエン、ヘ
キサクロロフエンおよび２，４，4′―トリクロル
―2′―ヒドロキシジフエニルエーテル；ならびに
有機金属およびハロゲン殺菌剤、たとえば亜鉛ピ
リチオン、銀スルフアダイアゾン、銀ウラシル、
ヨウ素、および非イオン表面活性剤から誘導され
た含ヨウ素剤（例、米国特許第2710277および同
第2977315に記載）とポリビニルピロリドンから
誘導された含ヨウ素剤（米国特許第2706701、
2826532および2900305に記載）がある。 毒性試験 体重が22〜28ｇの雌のSwiss Websterマウスを
毒性の実験に使用した。この動物を使用前に１週
間環境順応させた後、１カゴに５匹づつの群にし
て収容した。えさと水には常時近づけるようにし
た。 PCL―700ポリカプロラクトンのペレツトを微
粉末にするために、これをドライアイスと共に高
速マイクロミル（Janke＆Kunkel）で粉砕し、次
に80番のふるいに通した。その後、２％ペクチン
溶液（0.9％塩水）中のポリカプロラクトンの15
％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。腹腔内（IP）と
皮下（SC）の両投与法で試験した最高投与量は
10ｇ／Kgであつた。したがつて、IPグループの対
照用マウスは67ml／Kgの２％ペクチン液の投与を
受けた。動物の検査は投与日はたびたび行ない、
その後14日間は毎日行なつた。その後、生存して
いるマウスを殺し、肉眼による病理学的変化につ
いて検査した。 IPまたはSC投与におけるPCL―700のLD₅₀は10
ｇ／Kgより大きかつた。試験した投与量と結果を
次にまとめる。

【表】 死後の解剖では、ポリカプロラクトンを投与さ
れたマウスの腹腔の検分で多数の粉末の沈澱物が
出てきた。いくらかは薄肉の被膜を伴なつたオ
フ・ホワイト色であり、他はより厚い被膜で黄褐
色をしていた。これら肝臓、すい臓、胃、ひ臓、
腸および腸間膜にさまざまに付着していた。肝臓
の腹側面にな斑点状のまだらな部分があり、肝臓
の一部は横隔膜に強固にくつついていた。 10ｇ／Kgのポリカプロラクトンの皮下注射の後
にははつきりした毒性作用は認められなかつた。
解剖では、皮下組織内の粉末は適度に厚い被膜内
に含まれていて、隣接組織は正常であるように見
えた。 ポリカプロラクトンの腹腔内注射後に認められ
た唯一の明白な徴候はさまざまな程度の腹部のよ
じりと緊張の現象がたまに起きたことである。処
置したマウスは注射後の最初の２日間で３〜９％
の体重減少があつたが、対照のマウス（２％ペク
チン）は体重を増した。その後は、実験動物の体
重増加は対照動物の体重増加と同様であつた。 加水分解実験 リン酸ナトリウム緩衝液（PH7.25）中のポリカ
プロラクトンの加水分解を37.5℃で100日間実験
した。ほゞ0.2ｇのポリマーを200mlの滅菌緩衝液
が入つている250mlエレンマイヤーフラスコに入
れた。次にこれにふたをした後、37.5℃に保持さ
れた保温器に入れた。所定の期間の経過後、フラ
スコを取り出し、ポリマーを過により単離した
後、蒸留水で数回洗浄し、１晩真空乾燥した。乾
燥ポリマーの最終的な重量を測定し、重量減少率
を計算した。ポリマーの加水分解の程度を追及す
るために、各期間の経過後にクロロホルム中
（0.1ｇ／dl）25℃で対数粘度を測定した。結果を
次の表に示す。

【表】 100日後に約１％の重量減少が認められた。こ
の期間中に対数粘度は15％の低下があり、これは
ポリマー連鎖のいくらかの分解を示している。
204日後でさえも、ほんのわずかな重量減少しか
認められず、ポリマーの物理的状態の著しい変化
は視覚的には認められず、ポリマーペレツトはま
つたく完全な形状を保つた。 なお、本発明による人工補綴具の骨への固定法
を総括すると、補綴具を骨の腔の中に挿入し、空
隙を充填するセメント組成物でこれを腔内に永久
的に固定する方法において、骨の腔内に配置した
補綴具の周囲の空隙を、45〜75℃の範囲の温度の
成形可能な熱可塑性ポリマーで充填し、その後ポ
リマーを冷却して体温で硬い剛性の固体にするこ
とにより、補綴具を骨にしつかり固定することか
らなる改良法が本発明により提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 人工補綴具を骨組織に固着させるためのポリ
   カプロラクトンまたはポリ（ドデセン―１）の滅
   菌包装品であつて該ポリカプロラクトンまたは該
   ポリ（ドデセン―１）が42℃以下では固体であ
   り、融解温度が45℃ないし75℃であり、かつ下記
   の機械的特性を有するもの： 圧縮強度、MPa ……80以上 押込硬さ、mm ……0.11以下 回復率、％ ……60以上