JPS6228954B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、顕著な抗腫瘍および抗高指血症作用
を有するアミン―カルボキシボラン（アミノ酸の
ボロン類似体）およびその製造方法に関するもの
である。 好ましい生物学的作用を有し、ならびに癌の治
療に有用な化合物を得るための近年の研究調査に
よれば、毒性を出来る限り低くし、生物学的作用
を高めた化合物が必要であることが明らかにされ
た。中性子捕獲療法において、ホウ素化合物を使
用することは早くも1936年にG.I.ロツヒヤー
（Locher）により、アメリカン・ジヤーナル
（American Journal）、第36巻、第１頁（1936
年）に報告された。この療法の原理は、今日では
ホウ素化学者によく知られているとおり、 ¹⁰Bお
よび熱中性子が細胞破壊性の核反応を生ずること
に基づく。この方法を使用する上で唯一の非常に
重要な前提条件は、新生物（ネオプラズム）と正
常組織とで ¹⁰Bの取り込み濃度に大きな差があ
り、そのため、腫瘍のみが破壊されることであ
る。中性子捕獲療法に基づく制癌の試みには、
A.H.ソロウエイ（Soloway）により、プログレ
ス・イン・ボロンケミストリー（Rrogress
ｎ Boron Chemistry）、第１巻、第４章〔マク
ミラン（MacMillan）社、ニユーヨーク、1964
年〕に提案された方法、すなわち、ボロンを含有
する代謝拮抗剤または制癌剤を調製すれば、ネオ
プラズムに二重の打撃を与えうるという方法も含
まれる。この方法によれば、該ボロン化合物自身
の有する腫瘍の成長に対する直接的抑制作用と該
化合物のネオプラズム中への選択的取り込みによ
る中性子捕獲療法の同時適用を組み合せることが
できる。 本発明は、顕著な抗高脂血症（コレステロール
低下）作用を有する新規アミン―カルボキシボラ
ン化合物を提供するものである。さらに詳しく
は、本発明者等は次式： R₁R₂NHBH₂C（Ｏ）OH （） （式中、R₁およびR₂は、水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基およびｎ―ブチル基よ
りなる群から選ばれる基を表わす。） で表わされるアミン―カルボキシボランが顕著な
抗高脂血症作用を有することを見出した。 本発明の新規アミン―カルボキシボランの製造
方法およびその有用性について、以下の実施例に
基づいてさらに詳しく説明する。実施例中、反応
体の相対量は重量部を表わし、室温とは20〜30℃
の温度を意味する。 実施例 １ アンモニア―カルボキシボラン〔H₃N・H₂BC
（Ｏ）OH〕 ―グリシンのボロン類似体であるアンモニア―
カルボキシボランの合成、Ｘ―線結晶構造および
生物学的作用について― 次式′： H₃N・BH₂CO₂H （′） で表わされるアンモニア―カルボキシボラン（グ
リシンのボロン類似体）を次式： Me₃N・BH₂CO₂H で表わされる化合物のアミン置換反応により製造
し、単結晶Ｘ―線分析で構造特性を決定した：こ
のアンモニア―カルボキシボランは生物検定によ
り生物学的活性、特に顕著な抗高脂血症作用を有
することが見出された。 グリシン（H₂NCH₂CO₂Hまたは
H₃N⁺CH₂CO₂ ^-）は最も簡単なアルフア―アミノ
酸であり最初に発見されたものである。本発明者
等は、グリシンの等電子的かつアイソステリツク
（プロトン化）ボロン類似体である式′で表わさ
れるアンモニア―カルボキシボランおよびその製
造法ならびに生物学的性質を見出した。式′で
表わされる化合物（以下、化合物１という）は、
〓〓〓〓〓
上記α―アミノ酸の新規クラスのボロン類似体の
親化合物とみなすことができる。本発明者等は既
に他のアミン―カルボキシボラン、例えば次式： Me₃N・BH₂CO₂H で表わされるベタインのボロン類似体の合成につ
いて、「ジヤーナル・オブ・アメリカ・ケミカ
ル・ソサイエテイー（Journal of America
Chemical Society）」、第98巻、第5703頁（1976
年）に報告したが、この先行技術の化合物例に
は、窒素原子に水素原子が直接結合したものは含
まれていない。本発明において非常に重要な点
は、本発明の化合物は、そのグリシン系類似体と
同様にペプチド結合を形成する能力を有し、蛋白
質中に取り込まれることができることである。本
発明者等は、化合物１の構造を単結晶Ｘ―線分析
により明確に決定し、またその安定性を数種の溶
媒中で調査した。動物を用いたモデル実験による
予備試験により、化合物１は生物学的作用、特に
顕著な抗高脂血症作用を示した。 アンモニア―カルボキシボランの製造は、アミ
ン交換反応で行なつた。次式： Me₃N・BH₂CO₂Hで表わされる化合物１部を液
体アンモニア10部と、真空にしたステンレス・ス
チールシリンダー内で、室温で３週間反応させ、
３週間後に過剰のアンモニアを蒸発除去し、最後
にポンプで除去した。残留物を乾燥クロロホルム
を使用してフラスコへ移し、３〜４時間還流し、
熱時過し、加熱したクロロホルムで洗浄し、式
′： H₃N・BH₂CO₂H （′） で表わされる化合物を不溶性残留物として得た。
この方法により粗生成物の収率は50〜55％であつ
た。反応時間を３週間から６週間に増加してもこ
の収率は実質的に不変であつた。反応時間が２週
間の時は収率は30％であつた。 この粗生成物を冷水から新たに結晶化したもの
の融点は116℃であつた。しかしこの融点は、生
成物を通常の実験室条件でスクリユーキヤツプバ
イヤル中で一定時間保存すると、スペクトル特性
の検知しうる変化を伴なわずに低下した。 IR分析（KBr 単位cm^-1） ν（NH）：3330（ｓ）、3250（ｓ）、3200
（ｂ，ｓ）にピークを有する広い包絡線 ν（OH）：3000(b) ν（NH...O）：2780（ｂ，ｓ）、2650（ｓ） ν（BH）：2400（ｓ）、2340（sh）、2250
（sh） （δ＋τ）（NH）：2050（ｗ）、1840（ｂ，
ｗ）、1760（ｂ，ｗ） ν（CO）：1640（ｓ） δ（NH）：1650（ｓ） （但し、ｓは吸収、 ｂは巾の広い吸収 shはシヨルダー吸収、そしてｗは弱い
吸収を表わす。） 単結晶Ｘ―線分析により、得られた生成物が式
′で表わされるアンモニア―カルボキシボラン
の構造を有することを確定した。アンモニア―カ
ルボキシボランの単斜晶系結晶は、 ａ＝4.859(2)Å ｂ＝5.291(2)Å ｃ＝15.523(7)Å β＝108.44(3)゜ Ｕ＝378.6A³ Ｚ＝４ ｄ_c＝1.313ｇcm^-3 の値を有し、空間群P2₁／ｃに属した。この構造
はG.ゲルマイン（Germain）等により、「アク
タ・クリスタログラフイカ（Acta Crystallogr.
）」セクシヨンA.第27巻、第368頁に記載された
マルタン・プログラム・パツケージ（MULTAN
program package）を使用して、直接法で解析
した。エンラフーノニウス（Enraf―Nonius）
CAD―３自動回析計（Ni―フイルター通過Cu―
Ｋα照射、λ＝1.5418Å、θ〜２θスキヤン）に
よる統計学的に有意な〔が2.0シグマ（）よ
り大きい〕598回の測定により、原子の位置的お
よび熱学的（異方性Ｂ、Ｃ、Ｎ、Ｏ；等方性Ｈ）
パラメーターをフルマトリツクス・最小自乗
（Full―matrix Least―squares）法で整理
（refine）すると、R⁴値は0.052に集束した。固体
状態では、H₃N・H₂BC（Ｏ）OHの分子は、光学
的に不活性もしくはラセミカルボン酸に典型的な
形、すなわち、中心対称ダイマー
（centrosymmetric dimer）として存在するが、
Ｏ―Ｈ…Ｏ水素結合の距離は若干長く、したがつ
てやや弱い〔Ｏ…Ｏが単純酸では約2.64Åである
のに対し、H₃N・H₂BC（Ｏ）OHでは2.668(2)Å
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である。〕。H₃N・H₂BC（Ｏ）OHのダイマーは、
さらに、アミノ水素原子２つを含むダイマー間の
Ｎ―Ｈ…Ｏ水素結合〔Ｎ…O2.981および3.157
Å〕によつて、単純カルボン酸では生じない比較
的強いクラスの分子間相互作用を有し、この特性
はプロピオン酸（−20.8℃）に比べて融点が高い
原因の一つに違いないと考えられる。 H₃N・H₂BC（Ｏ）OHの加水分解は、非常にゆ
つくりと進行する：これは該化合物の0.118M水
溶液が３時間でほんの痕跡量の分解しか示さなか
つたことから証明された。H₃N・H₂BC（Ｏ）OH
の遅い分解速度は、アルカリ条件でも認められ、
例えば1N水酸化ナトリウム中の該化合物の
0.126M溶液は、３時間で0.33％しか起らず、そ
の後、分解速度は次第に遅くなり、３日後までに
痕跡量のガスが発生しただけであつた。これに対
して、酸性条件ではH₃N・H₂BC（Ｏ）OHは容易
に分解され、例えば、該化合物の1N塩酸中の
0.126M溶液から、該化合物１モルに対して2.23
モルのガスが発生し、この発生は20.5時間後には
2.27モルに増加し、その時点でガスの発生は完了
した。加水分解がＢ―Ｈ結合のみで生ずると仮定
すれば、１モルのH₃N・H₂BC（Ｏ）OHから２モ
ルの水素（H₂）が発生する筈である。しかしなが
ら、発生したガスの赤外吸収スペクトル分析によ
れば、発生したガスにはCOが含まれており、こ
の事実は、分解過程で中間分解産物〔H₃N・
BH₂CO〕⁺が生じ、これがさらに加水分解されて
COおよびH₂を生ずる分解反応も存在することを
示唆している。このアンモニア―カルボキシボラ
ン化合物（H₃N・H₂BC（Ｏ）OH）が、熱に対し
て可成安定であることは、該化合物0.778ミリモ
ルを真空フラスコ中で60℃８時間加熱したとき、
僅か0.55モル％しか分解しなかつたことから証明
された。 本発明の化合物１は、C.ピアンタドシ（Pianta
―dosi）等により、「ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジカル・サイエンス（Journal Pharm.Sci.
）」、第58巻、第821頁（1969年）に記載された下
記の試験において顕著な抗腫瘍作用を示した。こ
のスクリーニング試験において、コントロールの
６―メルカプトプリンは99％の阻止率を示した。
さらに、本発明の化合物１は、リーバーマン―バ
ーチヤード（Lieberman―Burchard）反応で血
清コレステロールを測定する方法により、顕著な
抗高脂血症作用を有することが判明した。この試
験において、クロフイブレート（clofibrate）は
98％の阻止率を示した（クロフイブレートは顕著
な抗高脂血症作用を示すために300mg／Kgを要し
た。）。上記の抗腫瘍作用および抗高脂血症作用を
評価する各試験においては、H₃N・H₂BC（Ｏ）
OHを１日当り20mg／Kgの用量でCF₁雄マウスに
投与した：LD₅₀は、0.2ｇ／Kgより大きかつた。
抗腫瘍作用試験（エーリツヒ腹水癌での試験）に
おいては、H₃N・H₂BC（Ｏ）OHの腫瘍抑制率は
76.5％であつた。抗高脂血症試験においては、血
清コレステロール値の低下率は、９日後に44％、
16日後に60％であつた。 上記２種の試験の結果を、後記実施例２および
３の結果とともに第１表に示す。なお、第１表に
は、後記実施例３に記載する抗炎症作用試験の結
果も示す。

【表】 実施例 ２ ジメチルアミン―カルボキシボラン 〔（CH₃）₂NH・H₂ BC（Ｏ）OH〕 −，Ｎ，Ｎ―ジメチルグリシンのボロン類似体
であるジメチルアミン―カルボキシボランの合
成、Ｘ―線結晶構造および抗腫瘍作用について− Ｎ，Ｎ―ジメチルグリシンの、生物活性を有す
るボロン類似体：Me₂NH・BH₂COOH（化合物
〓〓〓〓〓
２）を、Me₃N・BH₂COOHのアミン転位反応に
より製造し、単結晶Ｘ―線分析により構造特性を
決定した。 ジメチルアミン10部を次式： （CH₃）₃N・BH₂C（Ｏ）OH で表わされるトリメチルアミン―カルボキシボラ
ン１部とスチール製ボンベ中で、室温にて15日間
反応させて、ジメチルアミン―カルボキシボラン
を製造した。未反応のトリメチルアミン―カルボ
キシボランを室温でクロロホルムに溶解して除
き、ジメチルアミン―カルボキシボランを得、こ
れを熱クロロホルムから再結晶した。 反応時間を充分長くすることにより、ジメチル
アミン―カルボキシボランの収率は80％に達し
た。その分析結果は下記のとおり満足すべきもの
であつた： 融点：105℃（分解） IR分析（ヌジヨール 単位cm^-1） ν（NH）：3200（sh） ν（OH）：3160 ν（BH）：2370（ｓ）、2290（ｍ） ν（CO）：1640（ｓ） NMR分析 δ（NMe2）：2.45ppm（D₂O中でδ（HOD）
＝4.70ppmをレフアレンスとして） さらに、生成物の構造を単結晶Ｘ―線分析によ
り確認した。 結晶データ：C₃H₁₀BNO Ｍ＝102.93 単斜晶系結晶 空間群：P2₁／ｃ ａ＝10.548(5)Å ｂ＝6.600(3)Å ｃ＝9.395(5)Å β＝90.98(5) Ｕ＝654.0A³ Ｚ＝４ Ｄ_c＝1.045ｇcm^-3 θ97゜の強度は、エンラフ―ノニウス（Enraf
―Nonius）CAD―３自動回析計で記録した（Ni
―フイルター通過Cu―Ｋα照射、λ＝1.5418
Å；θ―２θスキヤン）。構造は直接法で解析し
た。原子の位置的および熱学的（異方性Ｂ，Ｃ，
Ｎ，Ｏ；等方性Ｈ）パラメーターは、統計学的に
有意な885回の測定により、フルマトリツクス・
最小自乗法で計算して、R0.066に整理された。
結晶中で、ダイマーは、さらにＮ―Ｈ…Ｏ水素結
合（Ｎ…O2.867Å）を伴なつていた。 ジメチルアミン―カルボキシボランは空気中で
安定であるが、通常の実験室条件に長期間保存す
ると融点のシヤープさが失なわれる： しかしながら、他のスペクトル特性は不変であ
る。またジメチルアミン―カルボキシボランは、
真空フラスコ中で60℃８時間加熱した時、極めて
安定で、約0.7％の水素を発生して若干昇華した
のみであつた。ジメチルアミン―カルボキシボラ
ンの加水分解に対する相当の安定性は、該化合物
の約0.05M水溶液が、完全にH₂に分解すると仮定
して、理論量の僅か約1.5％のH₂を２日後に発生
し、１週間後に約2.0％、そして３週間後に44％
のH₂を発生した事実から証明された。さらに、
ジメチルアミン―カルボキシボランは、1N水酸
化ナトリウム中の該化合物の約0.06M溶液が、７
日後にも検知しうる量のH₂を発生しなかつたこ
とから、強塩基中でも安定であることが見出され
た。しかしながら、他方、ジメチルアミン―カル
ボキシボランは、1N塩酸中で容易に加水分解さ
れ、２日以内に理論量を越すガスを発生した：発
生したガスの赤外吸収スペクトル分析によれば、
水素とともに一酸化炭素（CO）も放出されたこ
とが判明した。この場合の一酸化炭素の発生は、
酸による分解反応には次式Ａ： Me₂NH・BH₂COOH＋H⁺ →〔Me₂NH・BH₂CO〕⁺＋H₂O (A) で表わされる第２の反応経路が存在することを示
唆するものである。この中間分解物：
〔Me₂NH・BH₂CO〕⁺は、ひき続いて加水分解さ
れ、既に報告されているBH₃COの加水分解同様
にして一酸化炭素および水素を発生する。 エーリツヒ腹水癌によるスクリーニング試験に
おいて、CF₁雄マウスにジメチルアミン―カルボ
キシボランを１日当り33.3mg／Kg投与すると腫瘍
の成長を94.6％阻止した。この化合物のLD₅₀は
200mg／Kgより大きかつた。 実施例 ３ メチルアミン―カルボキシボラン（CH₃NH₂・
H₂BC（Ｏ）OH） −ザルコシンのボロン類似体であるメチルアミ
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ン―カルボキシボランの合成、Ｘ―線結晶構造お
よび生物学的作用について− ザルコシン（Ｎ―メチルグリシン）のボロン類
似体：MeNH₃・BH₂COOH（化合物３）を
Me₃N・BH₂COOHのアミン転位反応により製造
し、単結晶Ｘ―線分析で構造特性を決定した：生
物試験により、得られた化合物３が顕著な抗腫瘍
および抗高脂血症作用を有し、さらにおだやかな
抗炎症作用を有することが判明した。生物学的作
用を有する、α―アミノ酸の等電子的かつアイソ
ステリツクなボロン含有類似体に属する本発明化
合物の存在は、多くの科学的および医学的分野に
多大の影響を及ぼすものと期待される。一般的α
―アミノ酸のボロン類似体を合成する目的で研究
を重ねた結果、本発明者等は、ザルコシン（Ｎ―
メチルグリシン）のボロン類似体であるメチルア
ミン―カルボキシボラン：MeNH₂・BH₂COOH
の合成法、Ｘ―線結晶構造および生物学的作用を
見出した。 メチルアミン―カルボキシボランの製造は、メ
チルアミン10部をMe₃N・BH₂COOH1部とステン
レス・スチール製ボンベ中で、室温で15日間反応
させて行なつた。未反応のトリメチルアミン―カ
ルボキシボランを熱クロロホルムに溶解して除去
し、メチルアミン―カルボキシボランを得、冷水
から再結晶した。再結晶前の収率は95％以上であ
つた。この生成物につき、下記の満足すべき分析
結果を得た。 融点：108〜９℃（分解） IR分析（KBr 単位cm^-1） ν（NH）：3270（ｓ）および3190（ｓ） ν（OH）：3040（ｓ） ν（CO）：1640（ｓ） δ（NH）：1600（ｓ） ¹H NMR分析（D₂O） δ 2.3（CH₃N） δ 4.7（ｓ HCO） マススペクトル分析 ｍ／e89（M⁺，C₂H₈ ¹¹BNO₂） 単結晶Ｘ―線回析により、メチルアミン―カル
ボキシボランの構造を確定した。その結果によれ
ば、メチルアミン―カルボキシボランの単斜晶系
結晶に対し： 空間群：P₂₁／ｃ ａ＝5.125(2)Å ｂ＝5.509(3)Å ｃ＝17.289(8)Å β＝99.91(5) Ｕ＝481Å Ｚ＝４ ｄ_c＝1.228ｇcm^-3 の値を得た。 この構造は、前記G.ゲルマイン等の報告に記
載されている直接法により解析した。原子の位置
的および熱学的（異方性Ｂ，Ｃ，Ｎ，Ｏ；等方性
Ｈ）パラメーターは、エンラフ―ノニウス
CAD―３自動回析計（Ni―フイルター通過Cu―
Ｋα照射、λ＝1.5418Åθ〜２θスキヤン）によ
る統計学的に有意な〔Ｉが2.0シグマ（）より
大きい〕690回の測定により、フルマトリツク
ス・最小自乗法で整理するとＲ値0.039に集束し
た。固体状態において、中心対称ダイマー構造お
よび分子寸法が認められた。 アンモニア―カルボキシボランの場合と同様
に、メチルアミン―カルボキシボランのダイマー
内で水素結合したＯ…Ｏ間の距離は2.688Åで、
単純カルボン酸についての相当する値約2.64Åよ
りやや長かつた。このダイマーは、結晶内におい
て、さらに弱いＮ―Ｈ…Ｏ水素結合を伴なつてい
た（Ｎ…O3.101および3.102Å）。 メチルアミン―カルボキシボランが、空気中で
可成安定であることは、通常の実験室条件で長期
間保存すると融点が若干低下するものの、赤外吸
収スペクトルが不変であることから確認された。
水中においては、メチルアミン―カルボキシボラ
ンはゆつくりと分解した；典型的には、該化合物
の0.0443M水溶液は完全に水素に分解すると仮定
した場合に対し、３時間後に0.25％、21時間後に
1.7％、７日で2.4％、そして14日で2.9％の水素を
発生した。速度の遅いメチルアミン―カルボキシ
ボランの分解は、1N水酸化ナトリウム中でも起
り、該化合物の1N水酸化ナトリウム中の0.0423M
溶液は、３時間でガスの発生は無く、18時間で
0.25％の水素を発生し、７日間で0.85％の水素を
発生した。メチルアミン―カルボキシボランは、
水および水酸化ナトリウム溶液中で比較的安定で
あるのに対し、酸には不安定であつた。1N塩酸
中でのメチルアミン―カルボキシボランの急速な
〓〓〓〓〓
分解は、24時間で理論量よりも多い水素の発生を
伴なつて起り、IRスペクトルで発生したガスを
分析すると、ガス中に水素の他に一酸化炭素が認
められたことにより確認された。一酸化炭素の発
生は、酸によつて中間分解物：〔MeNH₂・
BH₂CO〕⁺が生じ、該中間分解物がひき続いて加
水分解されて、既に報告されたBH₃COの加水分
解同様に一酸化炭素および水素を生ずる分解反応
経路の存在を示唆するものである。メチルアミン
―カルボキシボランは熱に可成安定であり、真空
フラスコ中で60℃８時間加熱したとき、僅か0.6
モル％の水素の発生しか認められなかつた。 メチルアミン―カルボキシボランをCF₁雄マウ
スに１日当り20mg／Kgの用量で投与したとき顕著
な抗腫瘍および抗高脂血症作用が認められ、
LD₅₀ ¹⁰は１ｇ／Kgより大きかつた。メチルアミン
―カルボキシボランのエーリツヒ腹水癌によるス
クリーニング試験では、腫瘍成長に対する抑制率
は94％であり、一方、血清コレステロール値低下
率は９日後に34％、16日後に33％であつた。さら
にメチルアミン―カルボキシボランを20mg／Kgの
用量で投与すると、おだやかな抗炎症作用（46
％）が認められた。 実施例４及び実施例５ ¹H NMR及び ¹¹B NMRスペクトルは夫々室
温にてVarian―XL300NMRスペクトル測定機及
びJEOL FX 90QNMRスペクトル測定機により
得た。化学シフトは内部のテトラメチルシラン
（tetramethylsilane）及び外部のボロントリフル
オリドエーテレート（borontrifluoride
etherate）に関係し化学シフトの正値は非遮蔽を
表わす。エチルアミン及びジ―ｎ―プロピルアミ
ンは市販品を入手し、さらに精製することなく使
用した。 １ エチルアミン―カルボキシボラン：トリメチ
ルアミン―カルボキシボラン（6.0ｇ：
51.3mmol）を含み−78℃に保たれたステンレ
ス鋼圧力反応容器中で、凝縮によりエチルアミ
ン（約30ml）を得る。該容器を組み立て55ない
し57℃で15時間加熱する。次にこの容器を−78
℃に冷却し、その後容器を開けてアミンを放出
させる。残留物をジクロロメタン（３回×25
ml）で洗浄し、濾過しそしてメタノール／クロ
ロホルム／ジエチルエーテルで結晶化させる。 収量3.5ｇ、収率66.3％、融点73ないし75℃ ¹1B NMR（D₂O）：δ＝−17.9ppm，ｔ，
¹JB，Ｈ＝90±２ Hz； ¹H NMR（D₂O）：δ＝1.0ppm，ｔ，
CH₃；2.6ppm，ｑ，CH₂. ２ ジ―ｎ―プロピルアミン―カルボキシボラ
ン：ジ―ｎ―プロピルアミン（約50ml）中のト
リメチルアミン―カルボキシボラン（5.0ｇ；
42.8mmol）を60ないし65℃で９時間加熱す
る。過剰アミンを真空蒸留により除去する。残
留物を真空乾燥しその後ジエチルエーテルで結
晶化させる。 収量5.15ｇ、収率75.7％、融点91ないし92.5
℃ ¹¹B NMR（CDCl₃）：δ＝−14.7ppm，幅広
ピーク； ¹H NMR （CDCl₃）：δ＝0.94ppm，ｔ，CH₃；
1.69ppm，ｍ，CH₂；2.74ppm，ｍ，CH₂N；
4.25ppm，br.s.，NH；10.57ppm，v.br.，OH. 結 果 エチルアミン及びジ―ｎ―プロピルアミンのカ
ルボキシボラン付加物は次式で表わされるアミン
交換反応により製造する。 化合物 １ 化合物２は、Ｒ＝CH₂CH₃，R′＝Ｈであるも
の。 化合物３は、Ｒ＝R′＝CH₂CH₂CH₃であるも
の。 トリメチルアミン―カルボキシボランは上記に
記載されたように製造する。エチルアミン―カル
ボキシボランは化合物１より、ステンレス鋼圧力
反応容器中で55ないし57℃で15時間かけて、トリ
メチルアミンをエチルアミンで交換することによ
り製造する。これを、ジクロメタンで洗浄し、そ
してメタノール／クロロホルム／ジエチルエーテ
ルで結晶化することにより製造する。 ジ―ｎ―プロピルアミン―カルボキシボラン(3)
は、同様に、化合物１より、60ないし65℃にて大
気圧下９時間かけて、ジ―ｎ―プロピルアミンで
〓〓〓〓〓
交換することにより製造する。減圧下での過剰ア
ミンの除去の後、粗生成物をジエチルエーテルで
結晶化させる。 両化合物は ¹H及び ¹¹B NMRスペクトル計に
より特定された。 抗腫瘍活性 抗腫瘍活性は、キヤンサー、ケモテラピー、レ
ポート（Cancer Chemotherapy Reports）第３
(2)巻、第17頁（1972年版）に記載された手順に従
つて測定された。２つの別々の抗腫瘍スクリーニ
ング、即ちP₃₈₈及びL₁₂₁₀の結果を次に示す。

【表】 ED₅₀は50％の癌細胞を殺す投与量を表わす。
4.00μｇ／ml未満という投与量は著しい活性を示
すものである。標準Ｖ―P16は比較のためのもの
である。 抗高脂血症活性 抗高脂血症活性は、アイ．エイチ．ホール（I.
H.Hall）等の、ジヤーナル オブ フアーマス―
テイカル サイエンス（J.Pharm.Sci.）第70(3)
巻、第339頁（1981年）に記載された手順に従つ
て測定された。その結果を次に示す。

【表】 〓〓〓〓〓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： R₁R₂NHBH₂C（Ｏ）OH （） （式中、R₁およびR₂は、水素原子、メチル
   基、エチル基、プロピル基およびｎ―ブチル基よ
   りなる群から選ばれる基を表わす。） で表わされるアミン―カルボキシボラン。 ２ R₁およびR₂が水素原子を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁およびR₂がメチル基を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ R₁が水素原子を表わし、R₂がメチル基を表
   わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ トリメチルアミン―カルボキシボラン１部
   を、次式： R₁R₂NH （） （式中、R₁およびR₂は下記式で与えられる
   意味を表わす。） で表わされる化合物10部と、20ないし30℃の温度
   範囲で15日間反応させることよりなる式： R₁R₂NHBH₂C（Ｏ）OH （） （式中、R₁およびR₂は、水素原子、メチル
   基、エチル基、プロピル基およびｎ―ブチル基よ
   りなる群から選ばれる基を表わす。） で表わされる化合物の製造方法。 ６ R₁およびR₂が水素原子を表わす特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ７ R₁およびR₂がメチル基を表わす特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ８ R₁が水素原子を表わし、R₂がメチル基を表
   わす特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９ 式： R₁R₂NHBH₂C（Ｏ）OH （） （式中、R₁およびR₂は、水素原子、メチル
   基、エチル基、プロピル基およびｎ―ブチル基よ
   りなる群から選ばれる基を表わす。） で表わされる化合物よりなる制癌剤。 １０ R₁およびR₂が水素原子を表わす特許請求
   の範囲第９項記載の制癌剤。 １１ R₁およびR₂がメチル基を表わす特許請求
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   の範囲第９項記載の制癌剤。 １２ R₁がメチル基を表わし、R₂が水素原子を
   表わす特許請求の範囲第９項記載の制癌剤。 １３ 式： R₁R₂NHBH₂C（Ｏ）OH （） （式中、R₁およびR₂は、水素原子、メチル
   基、エチル基、プロピル基およびｎ―ブチル基よ
   りなる群から選ばれる基を表わす。） で表わされる化合物よりなる高脂血症治療剤。 １４ R₁およびR₂が水素原子を表わす特許請求
   の範囲第１３項記載の高脂血症治療剤。 １５ R₁およびR₂がメチル基を表わす特許請求
   の範囲第１３項記載の高脂血症治療剤。 １６ R₁がメチル基を表わし、R₂が水素原子を
   表わす特許請求の範囲第１３項記載の高脂血症治
   療剤。