JPS62246571A - 二ナトリウムクロモグリケ−ト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の水分を含有するニナトリウムクロモグリ
ヶ−１に関する。＠に本発明は軟質にレット状または顆
粒状薬剤の製造に有用な、特定の水分を含有するニナト
リウム　りｔ２−％グリケートに関する・ 英国特許第１．１２２．２８４号明細書には、チーＩや
一形の形状のベアリング管にゆるく嵌挿されているシャ
フトにより、服用者が空気を吸引し得るようにするため
の口金（ｍｏｕｔｈｐｉｅｃｅ　）　　１に有する管状
室内圧回転可能な状態で取付けられた、粉末力！セルを
移動させるためゾロにう形装置な有する・粉末状薬剤を
吸引により投与するのに使用される空気吸入器（１ｎｓ
ｕｆｆｌａｔｏｒ　）が記載されている。

上記の装置および例えば英国特許ａｌｔ　１．３３１．
２１６号明細書に記載される装置を使用して、服用者は
該装置中に設けられた粉末容器を回転させる装置を経て
空気を吸引する。粉末容器内の粉末を流動させそして空
気流中に拡散させこれを服用者が吸入する。粉末状薬剤
を最適な状態で拡散させるためには、この粉末状薬剤が
比較的自由に流動するものでなければならないが、服用
者の肺の中に薬剤を適度に浸透させるためには薬剤の最
終粒子径が約１０ミクロン以下でなければならないこと
が知られている。しかしながら、これらの二つの要求は
、かかる微細粉末は十分に自由流動性ではないとい５１
１由で明らかに相反するものである。本発明者は、この
問題は、粉末状医薬を粉末容器内で゛は満足し得る程度
に流動するが、内部凝集力が十分に小さく従つ【容器の
外部の周囲の乱流空気中で破壊されて治療法上効果的な
大きさのより微細な医薬粒子となる軟質小はレットまた
は顆粒に成形することにより軽減または克服し得ること
＋ｓｌａ！めた。また医薬を成形して軟質はレットまた
は顆粒にすることにより、医薬をカプセル中に充填する
ことが容易になりまた従来粉末状吸入用組成物中に添加
されていた粗大なラクトースのごとき稀釈剤の使用を省
略することが可能になる。

特願昭５１−７４７号において本出願人は、少なくとも
９０ｃＩＩが１０ミクロン以下の粒子径を有する個々の
医薬粒子の凝集体からなりかつ１０〜１．０００ミクロ
ンの粒子径を有する軟質ベレット状薬剤を提案した。

更に本出願人は上記の軟質ベレット状薬剤において更に
後記するごとき特徴を有する軟質にレット状または顆粒
状薬剤、すなわち、少なくとも９０饅が１０ミクロンよ
り小さい粒子径を有する個々の（１ｎｄｉｖｉｄｕａｌ
　）　　医薬粒子の凝集体からなり、かつ１０〜＋　０
００きクロ／、好ましくは３０〜５００ミクロンの粒子
径を有する軟質ベレット状または顆粒状薬剤において、
該はレットまたは顆粒が、 （至）　ｔｏｏ、９より大きい°全伝達荷重減少度“お
よび（または） （ロ）　３０９・１より大きい゛全伝達荷重減少度。

と゛応答遅低度“との積および（または）ヒう　少な（
ともＱ、３ｔＭの°応答遅温度”を有すること９１：特
徴とする、軟質ベレット状または顆粒状薬剤を提案した
Ｃ％願昭５２−５９７８号）。

軟質はレットまたは顆粒は、輸送および貯蔵の際の条件
下で、自動ま友は半自動充填機を使用して容器、例えば
カプセル中に充填し九場合およびベレットまたは顆粒を
拡散させる装置中の容器内部で流動させた場合には破壊
されないが、容器から排出されたときに容器の外で破壊
されて治療法的に効果的な粒子になるような内部凝集力
を有することが好ましい。

今般、本発明者は特定の水分含有量を有する二ナトリウ
ム　クロモグリケートは前記特願昭５２−５９７８号記
載の軟質はレット状または顆粒状薬剤の製造に特に有用
であることを認めた。

従って本発明によれば１２〜２５重量−１好ましくは１
７〜２３重量−の水分含有ｔｖ有する二ナトリウム　ク
ロモグリケートが提供される。この医薬は吸入により投
与され得るものであり、かつ前記の軟質はレット中に配
合される前には大部分の粒子、例えば９５重ｆｌ係より
多い量の粒子が１０ミクロ／より小さい、例えば０．０
１〜１０ミクａノ、好ましくは１〜４ミクロンの直径を
有するものであることが好ましい０本発明のニナトリウ
ム　りａモグリケートを用いて調製された軟質はレット
または顆粒ｔｉ１５重量−以下、好ましくは８〜１１重
ｉ＆慢の水分を含有することが好ましい。

軟１！１にレットまたは顆粒の大きさは、このベレット
あるいは顆粒を拡散させる装置に適合するように前記し
たごとき範囲で変動させ得る。所与の装置について、軟
質ベレットまたは顆粒を最適な状態で流動させるために
最適の粒子径があり、この粒子径は簡単な試験方法によ
り、例えばはレットま友は顆粒を使用する装置内での非
常に強固なベレットまたは顆粒の流動性を測定すること
により容易に決定することができる。本発明者は、また
・軟質はレットまたは顆粒の最適な拡散性ははレットを
流出させる容器中の孔の大きさと関係があることを認め
た。ベレットま九は顆粒の大きさは孔径、すなわち、通
常、５００〜２０００ミクロン、例えば約７００〜１５
００ミクロンの孔径の１／２０〜１１５　　であること
が好ましい。

本発明者は、原則として、英国特許第１，１２２．２８
４号明細書に記載される型の吸入器（°スビンヘイラー
”　（’　５ｐｉｎｈａｌａｒ　’　）の登録商標名で
市販されている）中で使用するためのかつ人に吸入され
ることにより粉末になる満足すべき軟質ベレットまたは
顆粒は、５０〜２５０ミクロン、好ましくは１２０〜１
６０ミクロン、最も好ましくは約１４０ミクロンの平均
粒子径を有するものであることを認めた。

軟質はレットまたは顆粒は、容器に充填し、輸送しそし
て貯蔵するのに十分な程度の凝集力を有しているべきで
ある：その理由は、軟質ベレットまたは顆粒の明らかな
破壊がこれらの条件下で起ってはいけないからである。

上記したことから１満足すべき性質な有する軟質ベレッ
トまたは顆粒の大きさと凝集力の多数の組合せから得ら
れることが理解基れるであろう。

−例を示せば、本発明者は、内側端部の内径が２．０１
ｗ１（すなわち、この端部はシャフトの自由端を収容し
ている）、他端の内径が２．４４■、長さ１３−の硬質
ナイロン製ペアリノダ管に嵌挿されている直径２．０３
−の伸長した針金層シャフトを有するかつカプセルｖｂ
ｏｔｉ分の流率の空気流により約１ｇｏｏ　ｒｐ”　の
速度で前記シャフトの軸の周囲を回転させる方式の、英
国特許第１．１２２．２８４号明細書による装置（°ス
ビノヘイラー”の登蝕商標名で市販されている装置）内
に設置された、肩部に直径０．８−の孔を２個有する直
径６．４−のゼラチンカブセルから拡散させるべき軟質
（レットまたは顆粒については、このイレットが約１４
０ミクロンの平均粒子径を有することが好まし−という
ことを認めた。

軟質にレットまたは顆粒は軟質堅レットまたは顆粒とし
ての薬剤２０岬を含有する直径６−４■のゼラチンカプ
セル中に装入した場合に、以下の２種の試験により決定
される条件（−および（ロ）を満足させるようなもので
あることが好ましい。

（ロ）拡散試験 軟質イレットで充満させたカプセルを英国特許第１．１
２２，２８４号明細書に記載される（前記特定の寸法を
有する）粉末吸入器のカプセルホルダー中に装入しつい
でカプセルの肩部に直径０．８−の孔ｖ２個あける・吸
入器により運ばれる霧状物中の薬剤の拡散度を英国特許
第雪・０１！１．０１号明細書に記載される多段液体式
衝突装置（ｍｕｔｉａｔａｇ・１ｉｑｕｉｄ　１ｍｐｉ
ｎｇｅｒ　）の変形装置ニヨり測定す、ｂ。

この衝突装置の変形装置の断面図を３１１１３図に示す
。

第３図において、粉末吸入器ｌは、プム製スリーブ２内
に嵌挿されておプ、それによって曲ったガラス管３に連
結されている・ガラス管３の下方端部は容器４に挿入さ
れている。この容器４は、その一部に蒸溜水５が満され
【おりかつ多孔質の衝突盤６を有する・容器４の一方に
沈濾過装置７が連結されており、この濾過装置は管８ｖ
＆！て真空ポツプに連結されている。上記装置の寸法は
つぎの通りである： ＠　−１３５ｗｍ ｂ−ｂ１５０ｓｍ ｅ−ａ　　　　　１９ｓｍ ｄ　−ｄ　　　　３０■ ｅ−０５５ｍｍ ｆ　−ｆ　　　　１００ｍ ｇ−ｇ４■ ｈ　−ｈ　　　　３８　ｓｍ ｌ　−１６− ｊ　−ｊ　　　　　１０■ 吸入器をガラス管の上方の水平端部に挿入しそして空気
を１分間当りｂａｔの割合で３０秒間流下させる。少な
くとも５個のカプセルをこの方法で処理しその結果を平
均する。ｒ過装置上、前記装置の他の部分および吸入器
中で捕集された薬剤の重量を・適当な容量の蒸溜水中に
溶解させた後分光光度法によｏ＜ｈるいは任意の他の適
当な方法により）測定する。

各カプセルについて捕集された薬剤の平均合計重量が、
多段液体式衝突装置のｒ過装置上で捕集されたものに関
して、医薬の少なくとも８重量惨、好ましくは少なくと
も１０重量−１最も好ましくは少なくともＩ４重ｉｉ嘔
である場合には、軟質ベレットまたは顆粒は満足し得る
程度で拡散する。

（ロ）　吸引試験（Ｅｍｐｔｙｉｎｇ　ｔｅｓｔ　）軟
質イレットまたは顆粒を充満させたカプセルを英国特許
第１．１２２．２８４号明細書に記載の（前記特定の寸
法を有する）粉末吸入器のカプセルホルダー内に挿入し
、ついでカプセルの肩部に直径０．８−の孔ｔｔ２個あ
ける。この吸入器を、１分間当り６ｏｔを越えない流率
で２．５秒間、そして少なくとも２秒間は１分間当り６
ｏｔの流率を保持しながら空気を吸入するのに適した装
置中に設置した。吸入器中に装入したカプセルについて
前記したごとき方法で４回吸引操作を行い、ついでカプ
セル中に残留するイレットの重量を測定した。

上記操作２２０回繰返してその結果の平均を求めた。

各々の力！セルから少なくとも平均５０重値が好ましく
は少な（とも７５重量優、最も好ましくは９０重量−〇
はレットが吸引される場合には、軟質はレットまたは顆
粒の吸引性は満足すべきものである。

つぎの試験も軟質はレットまたは顆粒の特性を決定する
のに重要である。

（ｃ）　　応答遅延度（Ｒｅ５ｐｏｎｓｓｅ　ｌａｇ　
）応答遅延度（リスポンス・ラグ）の測定は、材料の応
カー歪関係を測定するための装置（ＩｎａｔｒｏｎＬｉ
ｍｉｔｅｄ　（英国）から市販されているＴＭ−８Ｍ型
装置〕を使用して測定し得る。第２図に示すこの装置は
直径４ｗ長さＩ−５５ｔ＊のダイ２に緊密に嵌合し得る
押圧棒（ｐｕｎｃｈ　）　１　ｆｔ有する。このダイの
上方端部は核端部に押圧棒が挿入されたとき以外は開口
しておりそしてその底部は、１〜１０００ｇの荷重１Ｆ
！−記録するのに適合する記録計に連結されている荷重
検出器（ロードセル）３の表面により閉鎖されている。

操作するにあたっては、試験すべき材料４をダイ中に１
リツゾングを形成しないように注意深く充填し、その表
面をダイの頂端部と同じ高ざにする。押圧棒をダイの頂
端部から内部へ一定の速度で移動させそして荷重検出器
に伝達された圧力をグラフに記録する。

応答遅延度は、荷重検出器により試料に１ｇの荷重が加
わったことが記録されるまでの間に、押圧棒の先端がダ
イの頂端部から下方へ移動した距離を国で表わしたもの
と定義される。

（ロ）全伝達荷重減少度（Ｔｏｔａｌ　Ｔｒａｎｓｍｉ
ｔｔｅｄＬｏａｄ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ） 本発明者は、また、満足し得る拡散度を有する薬剤にお
いては、前記（Ｃ）で述べた装置内の荷重検出器に伝達
され九荷重が一様には増大しないことを認めた（第１図
参照）、曲線の逆向（ｂａｃｋｔｒａｃｋ　）　、すな
わち・Ｉで表わした荷重の°減少”（ｅａｓｉｎｇ　）
　　は、供試材料の°全伝達荷重減少度”と称し得る。

従って°全伝達荷重減少度”は、荷重検出器に作用した
ものとして記録される荷重が０から１０００　ｇに変化
する間に荷重検出器により検知され友、伝達荷重の減少
量の合計と定義される。

本発明者は、軟質ベレットまたは顆粒の特性を示す・９
ラメ−ターの中、最も有用なものは、°全伝達荷重減少
度°と°応答遅鷺度°との積であることを認めた。

本発明のニナトリウム　クロモグリケートを使用して調
製した軟質ベレットまたは顆粒は、慣用の方法で得られ
たベレットま九顆粒より、低い嵩密度（１ｏｏｓｅ　ｂ
ｕｌｋ　ｄｅｎｓｉｔｙ　）　　を有する。例えば、ニ
ナトリウム・クロモグリケートを使用して調製した軟質
はレットまたは顆粒ｔｉｏ、３ｇ／ｃｃより小さい好ま
しくは０．２〜Ｏ−３，Ｓ’／ｃｃ、最も好ましくは０
．２２〜０．２８　ｆｉ／（Ａ（Ｄ嵩密度ｖ有スル。

本発明のニナトリウム　クロモグリケートを用いて得ら
れる軟質はレットまたは顆粒は、場合により他のベレッ
ト、顆粒または粒子と共にカプセルカートリッジおよび
同様のベレットまたは顆粒収容容器に充填される。該収
容容器中には軟質にレットま九は顆粒を約εＯ容置囁以
下、好ましくは約５０容量多以下の量でゆるやかに充填
することが好ましい。勿論、軟質ベレットまたは顆粒を
容器内で質重な状態にすべきではない。容器、例えばカ
プセルが１０〜ｔｏｏｑの軟質ベレットまたは顆粒を含
有することが好ましい。この容器にその製造時に孔をあ
け（そして、例えばグラスチック環のふたを使用して孔
をふさぎ）、ついでふたを外した後、孔あけ装置を備え
ていない吸入器中で使用することが好都合であり得る。

軟質はレットまたは顆粒を着色剤、甘味料または担体、
例えばラクトースのごとき他の成分と併用する場合には
、これらの成分は慣用の方法でベレットまたは顆粒に施
しあるいは混合することができる。しかしながら、軟質
ベレットまたは顆粒は薬剤と水だけを含有しており他の
成分は混合されていないことが好ましい。

軟質ベレットおよび顆粒は種々の方法で製造され得る。

例えば軟質ベレットまたは顆粒は医薬粒子（および場合
により、ベレットに配合することが望まれる他の成分）
を制御された状態で凝集させることにより製造される。

この制御された状態で凝集させる操作は、 （勾　医薬粒子を孔から押出すこと、あるいは、（ｂ）
　　流動床中で制御された状態で凝集させること により行われ得る。

好ましい方法である方法（ａ）におφては、必要ならば
、最初に、例えば０．０１〜１０ミクロンの粒子径を有
する微細に分割された医薬粒子を処理して粉末粒子を自
己凝集性にする。この処理は粉末粒子を、水と接触させ
て湿潤させることにより行われる。

軟質ベレットヲ必要とする場合には、粉末粒子を、例え
ば約１５〜５０°Ｃの温度で湿った空気と接触させる＠ 医薬粒子な自己凝集性にした後、（場合により、例えば
ドラムまたは槽中で制御された時間転回させた後）粒子
をベレットの所望の粒子径とほぼ同じ口径の孔な通過さ
せる。例えば医薬粒子を所望の最終ベレットまたは顆粒
粒子径と同様の網孔な有する振動篩の孔から押出す。こ
の網孔を通過させて得られる製品は、薬剤の予備成形ベ
レットである。

軟質顆粒が必要な場合には、水の過剰値と混合しついで
湿った材料を、最終顆粒に要求される粒子径とはぼ同じ
かあるいはそれより大きい孔、例えば振動篩のごとき篩
から押出しついで押出された製品を乾燥して、所望の水
分含有量のものにすることができる。この製品を乾燥造
粒して所望の製品とし得る・ 他の成分、例えば結合剤を軟質顆粒中に配合することが
望まれる場合には、他の成分の配合は、これを医薬を湿
潤させる前に医薬と混合するかめるいは他の成分を湿潤
させるのに使用される溶剤中に配合することによシ、好
都合に行い得る。

造粒に使用される水の量は臨界的である・ニナトリウム
・クロモグリケート（Ｄ８ＣＧ）の場合には・約２５重
量−以上（０８ＣＧに基いて）の水を使用すると雀粒の
強度が大きくなりすぎて、溝足し得る拡散性の顆粒が得
られない＠従って、ニナトリウム・クロモグリケートの
場合には約１２〜２５重鷲チ、好ましくは１７〜２３重
量−の水が使用される。

顆粒の乾燥は予熱した空気強制循環加熱炉中で行うこと
が好ましい。乾燥温度は６０〜ｔ　ｏ　ｏ’ｃ。

特に８０〜ｌｏＯ’ｃであることが好ましい。

軟質顆粒は、医薬を流動床中で制御された状態で凝集さ
せるかめるいは医薬の溶液またはスラリーを噴霧乾燥す
ることによっても製造し得る。

前記方法（ロ）においては、ベレットまたは顆粒に成形
すべき医薬の彼細粒子を、ベレットまたは顆粒中に添加
することが望ましい任意の他の成分とともに流動床装置
内のガス流中に懸濁させる。吸湿性医薬をベレットまた
は顆粒に成形する場合には、固体材料の水分含有量は流
動床な通過するガス流の湿度を変化させることにより一
するいは流動床に水を噴霧することにより調節し得る。

医薬は流動床中で所望の内部凝集力と粒子径の予備ベレ
ットま友は顆粒Ｙ製造するのに十分な条汗下である時間
処理し得る。

制御された状態での凝ＩＪｋ′Ｉｋ行わせる際の処理さ
れた医薬粉末の質重化の程度は、凝集７行う際に使用さ
れる方法と粉末に厄じて変動するであろう。

しかしながら、本発明者は、原則とし℃、適当な予備成
形はレットは、約８〜ｌＯ重ｉｌｓの水を含有するニナ
トリウム・クロモグリケートの粉末を使用し【、方法（
ロ）に従って上記粉末を約＋ＳＯミクロンの孔を有する
篩から押出すことにより製造し得ることを認め几・ 前記方法の任意の方法によって製造された予備成形はレ
ットは、所望または所要ならば、慣用の方法に従って１
所望の大きさ、形状および凝集性のはレットが得られる
まで混転および攪拌することができる。ある割合の、例
えば大部分のニナトリウム・クロモグリケートの軟質ベ
レットが球形であることが好ましい。混転および攪拌は
櫂形あるいはドラム形のベレット化機中で好都合に行わ
れる。かかる機械中での予備成形ベレットの処理は機械
中に装入したベレットの大部分が所望の範囲の粒子径を
有するようになるまで行われる。使用される予備成形は
レットの粒子径およびその混転および攪拌に使用される
条件は所望の粒子径の軟質イレットＹ得るために既知の
方法により変動させ得る。はレットを混転させる時間は
、ある環境下においては、効果的な軟質ベレットを製造
するのに重要である。ベレットを混転あるいは攪拌する
ことにより、通常、ベレットが強化され、その粒子径が
僅かに増大しそしてベレットの形状がより球形に近くな
る。

上記したごとく、攪拌および混転１糧から得られる最終
製品はほぼ所望の平均粒子径の粒度範囲を有するであろ
う・この製品を例えば篩分けにより分級することにより
、所望の粒子径より大きいベレットおよび小さいベレッ
トを除去することができる。所望の粒子径より大きいベ
レットおよび小さいベレットは粉砕して微細粒子とし、
所望ならば凝集工程に再循環させ得る。

最終軟質はレットま几は顆粒はカブセルまたはカートリ
ッジのごとき任意の適当な形状の容器中に装入し得る。

軟質ベレットヲ着色剤、甘味料または担体、例えばラク
トースのごとき他の成分と併用することが望まれる場合
には、これらの成分は慣用の方法により軟質にレットに
施しあるいはこれと混合し得る。しかしながら、軟質は
レットは医薬と水だけを含有することが好ましい。軟質
はレットまたは顆粒は、０．０１〜１０ミクロンの粒子
径を有する遊離の薬剤粒子を７５重量−までの量、混合
して使用することもできる。

軟質ベレットを含有する孔を設けた容器を、患者により
吸入される空気流中で回転させかつ振動させることによ
り、空気流中に拡散させたニナトリウム・クロモグリケ
ートを吸入方式により患者に施すことができる。カブセ
ルの回転と振動は種々の装置の任意の一つ、例えば英国
特許第１　、１２２，２８４号明細書に記載される装置
により好都合に行い得る。ニナトリウム・クロモグリケ
ートは喘息シよび枯草喘息の治療に使用されることが知
られている。

本明細書において、°ベレット”という用語は分子間引
力（例えばファンデルワールス引力）により相互に保持
されておりそして例えば水蒸気を使用する方法により製
造された凝集体を意味する。

このベレットは通常球形である。また、＠顆粒”という
用語は、粒子が分子間結合橋により相互に保持されてい
る凝集体を意味する。軟質顆粒の場合、これらの結合橋
は脆弱である。顆粒の大部分は任意の形状を有し得る。

顆粒は、例えば、医薬を溶剤、例えば水で過度に湿潤さ
せついで若干量の溶剤な除去することにより製造される
。

以下に本発明の実施例を示す。実施例中、特に説明がな
い限り、部および−は全て重量によるものである。

実施例１ 少なくとも粉末の９ｇ−が１０ミクロン以下の粒子径を
有しつ１つマス平均直径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎｄｉ
ａｍｅｔｅｒ　）　　が１−３ミクロノの微粉化したニ
ナトリウム・クロモグリケートの水分含有量を、この粉
末な浅皿上で相対湿度が１ε〜２４°Ｃで３３−の空気
と接触させることにより最初の値の４〜６重盪−から約
９．５重量の値に調節した。

水分含有量が所望の値に達した後、処理された粉末を（
場合により櫂形はレタイデー中で混転してから）１秒当
り１０００サイクルの振動数で作動するＲｕ５ｓｅｌ　
　式振動篩中に設置された網目１５０ミクロンのステン
レススチール製篩網上でチップ化した。篩網上の粉末を
、篩網の表面を横切る方向で押しつけるス・譬チュラを
使用することによシ篩の網目から押し出した。約１５０
ミクロンの平均粒子径を有する粒子として振動篩から流
出する粒子な、水平軸の周囲を回転するのに適合したド
ラム形ベレタイデーに直接供給した。ペレタイザーのド
ラムは約０．３ｍの内径と０．３７ｍの長さを有しその
一端は閉鎖されておりセして他端にはドラムに材料を装
入しあるいはドラムから材料？取出すためのＯ，１８ｍ
のオリフィスに連通している円錐台形肩部（ｆｒｕｓｉ
ｔｏ　ｅｏｎｉｃａｌ　５ｈｏｕｌｄｅｒ　）が設けら
れている。ドラムの内部は十分に研磨されている・振動
篩からの粉末２ｋＪＦ１にドラムに装入し、ついでドラ
ム１に１秒当り０−３８ｍ±０．０２５ｍの周速で１５
分間回転させた。この時間の経過後に得られる軟質はレ
ットは１３５ミクロンの平均粒子径を有しており、網目
が３５０ミクロンの篩上に残留する粒子の量は１０重量
より少なくそして網目が６５ミクロンの篩上に残留する
粒子の量は９０重量−より多かった。最終軟質はレット
の水分含有量は８．５〜１０．５重ｉｌ−であった。

当初の粉末の水分含有量ｔｔ［１１節した後に行われる
これらの工程は、粉末の水分含有量を著しく変化させな
いように制御された湿度条件下で行われるべきであるこ
とは理解されるであろう、上記方法で使用される水は無
菌のものであり、そして空気はクラス１００の空気であ
るべきである・上記方法で得られる軟質はレットははぼ
球形であり、そして顕微鏡下で観察した場合、開放され
たかつゆるやかな構造と綿状の表面を有することが認め
られる。

上記軟質ベレッ）Ｖ９０ｖ　　まで、例えば４゜または
６０ｑを、肩部に直径０．８■の孔を２個有するゼラチ
ン・力！セルに装入し、ついでこのカプセルＶｌｌｌ記
したごとき構造と寸法を有する英国特許第１，１２２．
２８４４明細書に記載されるごとき装置に装入した。１
分間当り６ｏｔの流率でこの装置に空気を通送した場合
、カブセル中の軟質にレットは全（完全に空気流中に拡
散しそして破壊されて吸入するのに適当な非常に微細な
粒子の霧状−が生じた。

比較のため、軟質はレットを製造するのに使用した最初
の微細粉末を使用して同様の条件で試賎を行った場合に
は、カブセルから比較的少量の粉末しか拡散せず、拡散
する粉末のｉｕｔ試験ヲ行う度毎に著しく変化した・ １．３−ビス（２−カル１１？シクロそンー７−イルオ
争シ）グロノダン−２−オール・ニナトリウム塩（水分
６−）１イソ！レナリンサルフエートおよびテトラサイ
クリノを使用して前記方法で軟′ＪＸベレット？製造し
た場合にも同様の結果が得られ九〇 実施例２ 第２図に示す装置を使用して測定な行った結果実施例１
のニナトリウム・クロモグリケートのベレットは、応答
遅低度０．４ｃＩＩＩ以上、全伝達荷重減少度９００Ｉ
ＩＦ、拡散度１ｏ−以上であることが判った。

実施例３ 所定の水分含有量を有する微粉化したニナトリウム・ク
ロモダリヶー）　１０００　＃ｖ遊屋運動混合機（ｐｌ
ａｎｅｔａｒｙ　ｍ１ｘｅｒ　）のが−ルに装入した。

ついでニナトリウム拳りｃ１４グリケートの水分含有量
を所望の範囲にするのに必要な計算量の水を徐々に添加
し−そして混合機のが−ルの側面を規則的に摩擦して水
分を均一に分布させた。ついで湿潤させたニナトリウム
・クロモグリケートを、１０００ミク１ンの篩目を有す
る振動篩な通過させた。ついでこの製品を、顆粒の水分
含有量が５〜６重量−になるまで、予熱した強制対流空
気加熱炉中におい【８５°Ｃで２時間乾燥した・得られ
た顆粒な篩目２５０ミクロンの篩により篩分けした。

かく得られた顆粒は良く流動しセしてゼラチンカプセル
中に容易に充填することができた。

実施例４ 第２図に示した装置を使用しまた前記拡散度測定法に従
って、実施例３で製造したニナトリウム・りａ−ｔｘグ
リケートの顆粒について測定ケ行った結果、製造工程で
１０〜２５重量ｓｔ”水を使用して製造した顆粒の拡散
度は１〇−以上であった。

この顆粒の応答遅低度は０．３３以上であり、全伝達荷
重減少度は１００１以上であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、第２図に示す装置にベレット状または顆粒状
薬剤を充填して荷重を加えた場合の押圧棒の先端の移動
距離と荷重検出器により検知される荷重の関係を表わす
グラフである。 第２図は、材料の応カー歪関係を測定するための装置で
ある。 第３図は、多段液体式衝突装置の変形装置である。 第２図において、ｌ・・・押圧棒、　　２・・・ダイ、
３・・・荷重検出器、　　４・・・測定用材料である０
第３図において、１・・・粉末吸入器、　３・・・ガラ
ス管・　　６・・・衝突板・　７・・・ｒ過装置である
。 手続補正書（方式） 昭和６２年　４月３０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１２〜２５重量％の水を含有する二ナトリウム　ク
   ロモグリケート。 ２、１７〜２３重量％の水を含有する特許請求の範囲第
   １項記載の二ナトリウム　クロモグリケート。