JPS6223737B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
を有する新規なプロスタサイクリン類似化合物お
よびその薬理上許容される塩並びにその製法に関
するものである。[Detailed Description of the Invention] The present invention relates to the general formula The present invention relates to a novel prostacyclin-like compound having the following properties, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for producing the same.
上記式中、R1は水素原子または炭素数１乃至
５個を有するアルキル基を示し、ｎは１乃至５の
整数を示す。 In the above formula, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 1 to 5.
前記一般式（）において、好適にはR1は水
素原子または例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｎ
―ペンチル、イソペンチルのような炭素数１乃至
５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
基を示す化合物があげられる。 In the general formula (), R 1 is preferably a hydrogen atom or, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n
-Compounds having a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as pentyl and isopentyl are mentioned.
さらに特に好適な化合物としては、R1が水素
原子または例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有
するアルキル基を示す化合物があげられる。 Further particularly preferred compounds include those in which R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
本発明の前記一般式（）を有する化合物のう
ち、R1が水素原子である化合物は必要に応じ薬
理上許容される塩の形にすることができる。薬理
上許容される塩の形としては例えばナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩；アンモ
ニウム塩；テトラメチルアンモニウム、テトラエ
チルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニ
ウム、フエニルトリエチルアンモニウムのような
第四級アンモニウム塩；メチルアミン、エチルア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ―メチルヘキ
シルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミ
ン、α―フエニルエチルアミン、エチレンジアミ
ンのような低級脂肪族、低級脂環式および低級芳
香脂肪族アミンの塩；ピペリジン、モルホリン、
ピロリジン、ピペラジン、ピリジン、１―メチル
ピペラジン、４―エチルモルホリンのような複数
環式アミンおよびそれらの低級アルキル誘導体の
塩；モノエタノールアミン、エチルジエタノール
アミン、２―アミノ―１―ブタノールのような親
水性の基を含むアミンの塩等をあげることができ
る。 Among the compounds of the present invention having the general formula (), the compound in which R 1 is a hydrogen atom can be converted into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Examples of pharmacologically acceptable salt forms include sodium,
Salts of alkali metals or alkaline earth metals such as potassium, magnesium, calcium; ammonium salts; quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium, phenyltriethylammonium; methylamine, ethylamine, Lower aliphatic, lower cycloaliphatic and lower aromatic fats such as dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, N-methylhexylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, α-phenylethylamine, ethylenediamine. Salts of group amines; piperidine, morpholine,
Salts of polycyclic amines and their lower alkyl derivatives such as pyrrolidine, piperazine, pyridine, 1-methylpiperazine, 4-ethylmorpholine; hydrophilic salts such as monoethanolamine, ethyldiethanolamine, 2-amino-1-butanol Examples include salts of amines containing groups such as
なお、前記一般式（）を有する化合物におい
て、シクロペンタン環側鎖の水酸基の配位並びに
シクロペンタン環に結合する二重結合に基く立体
異性体が存在する。従つて前記一般式（）を有
する化合物がこれらの立体異性体の混合物で得ら
れる場合には常法により分離および分割してそれ
ぞれの異性体を得ることができる。前記一般式
（）においてはこれらの立体異性体及び立体異
性体の混合物が全て単一の式で示されているが、
これにより本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではない。 In addition, in the compound having the general formula (), stereoisomers exist based on the coordination of the hydroxyl group on the side chain of the cyclopentane ring and the double bond bonded to the cyclopentane ring. Therefore, when the compound having the general formula () is obtained as a mixture of these stereoisomers, each isomer can be obtained by separation and resolution using conventional methods. In the general formula (), all of these stereoisomers and mixtures of stereoisomers are shown in a single formula,
This does not limit the scope of the present invention.
最近、強力な血小板凝集阻害作用を表わすプロ
スタサイクリン（PGI2）が発見されてその生理作
用が注目されているが、本発明者等は前記一般式
（）で表わされる新規なプロスタサイクリン類
似化合物を合成して、それらが血小板凝集阻害作
用を有することを見出して本発明を完成した。 Recently, prostacyclin (PGI 2 ), which exhibits a strong platelet aggregation inhibitory effect, has been discovered and its physiological effects have attracted attention.The present inventors have developed a novel prostacyclin-like compound represented by the general formula () The present invention was completed by synthesizing them and discovering that they have a platelet aggregation inhibiting effect.
本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
があげられる。 Examples of the compound having the general formula () obtained by the present invention include the compounds described below.
５ ６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロ
キシ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テト
ラノルプロスト―５(E)，13(E)―ジエン酸および
そのナトリウム、カリウム塩並びにそのメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピルエス
テル
６ ６，９α―メチレン―11α，15β―ジヒドロ
キシ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テト
ラノルプロスト―５(E)，13(E)―ジエン酸および
そのナトリウム、カリウム塩並びにそのメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピルエス
テル
７ ６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロ
キシ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テト
ラノルプロスト―５（Ｚ），13(E)―ジエン酸お
よびそのナトリウム、カリウム塩並びにそのメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピルエ
ステル
８ ６，９α―メチレン―11α，15β―ジヒドロ
キシ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テト
ラノルプロスト―５（Ｚ），13(E)―ジエン酸お
よびそのナトリウム、カリウム塩並びにそのメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピルエ
ステル
本発明の前記一般式（）を有する化合物は一
般式
を有する化合物を一般式
（R5）3P―CH―（CH2）oCOOM （）
を有するウイツチヒ試剤と反応させ、次いで酸で
処理することにより遊離酸に変換し、必要に応じ
てエステル化して一般式
を有する化合物を製造し、得られた化合物の水酸
基の保護基を除去し、エステル誘導体を必要に応
じて加水分解することによつて得られる。5 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5(E),13(E)-dienoic acid and its sodium and potassium salts and its methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl ester 6 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5(E),13(E)-dienoic acid and its sodium and potassium salts and its methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl esters 7 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5 (Z ), 13(E)-dienoic acid and its sodium and potassium salts and their methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl esters8 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19, 20-tetranorprost-5(Z),13(E)-dienoic acid and its sodium, potassium salts, and its methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl esters Compounds of the present invention having the general formula () have the general formula A compound having the general formula (R 5 ) 3 P—CH—(CH 2 ) o COOM () is reacted with Witschig's reagent and then converted to the free acid by treatment with acid and optionally esterified. general formula It can be obtained by producing a compound having the following formula, removing the hydroxyl protecting group of the obtained compound, and hydrolyzing the ester derivative as necessary.
上記式中、ｎは前述したものと同意義を示し、
R4は水酸基の保護基を示す。ここで水酸基の保
護基としては後にその保護基を除去して水素原子
に置き換える際に除去反応により化合物の他の部
分に影響を与えないようなものであれば特に限定
はなく、そのような保護基としては例えば２―テ
トラヒドロフラニル、２―テトラヒドロピラニ
ル、４―メトキシテトラヒドロピラン―４―イ
ル、２―テトラヒドロチオピラニルのようなアル
コキシ基を置換分として有するか有しない環内に
酸素原子または硫黄原子を含有する５乃至６員複
素環基；メトキシメチル、エトキシメチル、１―
エトキシエチル、ベンジルオキシメチルのような
アルコキシ基またはアラルキルオキシ基を置換分
として有する低級アルキル基；トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリ―ｎ―プロピルシリ
ルのようなトリ低級アルキルシリル基があげられ
る。 In the above formula, n has the same meaning as described above,
R 4 represents a hydroxyl protecting group. Here, the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound due to the removal reaction when the protecting group is later removed and replaced with a hydrogen atom; As a group, for example, an oxygen atom or 5- to 6-membered heterocyclic group containing a sulfur atom; methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-
Lower alkyl groups having an alkoxy group or aralkyloxy group as a substituent such as ethoxyethyl and benzyloxymethyl; and tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tri-n-propylsilyl.
R5はフエニルのようなアリール基またはメチ
ル、ｎ―ブチルのような低級アルキル基を示す。
R6は水素原子またはメチル、エチル、ｎ―プロ
ピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、
ｎ―ペンチル、イソペンチルのような炭素数１乃
至５個を有するアルキル基を示す。Ｍはナトリウ
ム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属原
子を示す。 R 5 represents an aryl group such as phenyl or a lower alkyl group such as methyl or n-butyl.
R 6 is a hydrogen atom or methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
Indicates an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as n-pentyl and isopentyl. M represents an alkali metal atom such as sodium, potassium, or lithium.
前記一般式（）を有する化合物を前記一般式
（）を有する化合物と反応させるウイツチヒ
（Wittig）反応工程は通常、溶剤の存在下で前記
一般式（）を有する化合物１モルに対して前記
一般式（）を有するウイツチヒ試剤を約１乃至
20モル、好適には過剰量を用いて行なわれる。 The Wittig reaction step in which a compound having the general formula () is reacted with a compound having the general formula () is usually performed in the presence of a solvent in which the compound having the general formula () is reacted with the compound having the general formula () per mole of the compound having the general formula () Wittzig reagent with () from about 1 to
A 20 molar excess is preferably used.
反応に使用される前記一般式（）を有するウ
イツチヒ試剤は、常法に従つて溶剤の存在下で一
般式
（式中、R5およびｎは前述したものと同意義
を示し、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を
示す。）
を有する化合物に水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属あるいはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert―ブトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのよ
うなアルカリ金属アミド、ｎ―ブチルリチウムの
ようなアルキルアルカリ金属、ナトリウムジメチ
ルスルホキシドアニオンのようなアルカリ金属ジ
メチルスルホキシドアニオンなどのアルカリ金属
塩基を反応させることによつて得ることができ
る。使用される溶剤としては一般のウイツチヒ反
応に用いられる溶剤が特に限定なく用いられ、例
えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；
スルホランのようなチオエーテル類；ベンゼン、
トルエン、ヘキサンのような炭化水素類；ジメチ
ルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシド
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような脂肪酸ジアルキルアミド類；ジクロル
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；ヘキサメチルホスホルトリアミド
（HMPA）のようなリン酸トリアミド類等の不活
性有機溶剤をあげることができる。また反応は窒
素、アルゴン、ヘリウムのような不活性ガス中で
好適に行なわれる。反応温度には特に限定はな
く、通常は−10℃乃至溶剤の還流温度で行なわ
れ、好適には室温付近で行なわれる。反応時間は
反応温度などによつて異なるが、通常は６乃至24
時間である。本ウイツチヒ反応によつて得られる
生成物は塩であり、この塩は例えば酢酸、プロピ
オン酸、シユウ酸などの有機酸あるいは塩酸、臭
化水素酸などの鉱酸と処理することによつて遊離
の酸に容易に変換できる。 The Wittzig reagent having the general formula () used in the reaction is converted into the general formula (2) in the presence of a solvent according to a conventional method. (In the formula, R 5 and n have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom such as chlorine or bromine.) or alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide, alkali metal amides such as sodium amide and potassium amide, alkali alkali metals such as n-butyllithium, and sodium dimethyl sulfoxide anions. It can be obtained by reacting an alkali metal base such as an alkali metal dimethyl sulfoxide anion. The solvent used is not particularly limited to those commonly used in Witzig reactions, such as ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane;
thioethers such as sulfolane; benzene,
Hydrocarbons such as toluene and hexane; dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; hexamethylphosphortriamide ( Examples include inert organic solvents such as phosphoric acid triamides such as HMPA). The reaction is also preferably carried out in an inert gas such as nitrogen, argon, or helium. The reaction temperature is not particularly limited, and is usually carried out at -10°C to the reflux temperature of the solvent, preferably around room temperature. The reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but is usually 6 to 24 hours.
It's time. The product obtained by this Witzig reaction is a salt, and this salt can be liberated by treatment with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, or a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. Easily converted to acid.
反応終了後、ウイツチヒ反応の目的化合物は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応終了後、反応混合物に氷水を加え、次いで上記
の酸処理を行ない、エーテルのような有機溶剤を
加えて抽出し、得られる有機溶剤層を水洗し乾燥
した後、有機溶剤層より溶剤を留去することによ
つて得られる。 After completion of the reaction, the target compound of the Witzig reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the reaction is complete, add ice water to the reaction mixture, then perform the above acid treatment, add an organic solvent such as ether for extraction, wash the resulting organic solvent layer with water, dry it, and then remove the solvent from the organic solvent layer. Obtained by distillation.
次に必要に応じてこのようにして得られる化合
物のカルボキシル基をエステル化する反応は溶剤
の存在下または不存在下でエステル化剤と接触さ
せることによつて行なわれる。使用されるエステ
ル化剤としては、通常のカルボキシル基をアルコ
キシカルボニル基に変換する際に使用されるエス
テル化剤が特に限定なく用いられる。使用される
エステル化剤としては、例えばジアゾメタン、ジ
アゾエタン、ジアゾ―ｎ―プロパン、ジアゾイソ
プロパン、ジアゾ―ｎ―ブタンなどのジアゾアル
カン類；メタノール、エタノール、ｎ―プロパノ
ール、イソプロピルアルコール、ｎ―ブタノール
などのエステル基を形成するアルコール類と塩
酸、臭化水素酸若しくは硫酸などの鉱酸またはメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ
―トルエンスルホン酸などの有機酸が好適に用い
られる。ジアゾアルカン類を用いる場合は反応は
溶剤の存在下で好適に行なわれる。使用される溶
剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く例えばエチルエーテル、ジオキサンなどのエー
テル類が好適である。反応温度には特に限定はな
いが副反応を抑え且つジアゾアルカン類の分解を
防ぐため比較的低温で行なうのが望ましく通常は
氷冷下で好適に行なわれる。酸の存在下でアルコ
ール類を用いる場合は通常溶剤として過剰のアル
コール類が好適に使用される。反応温度は特に限
定はないが室温乃至使用されるアルコール類の還
流温度付近で好適に行なわれる。反応時間は主に
反応温度、使用されるアルコール類の種類によつ
て異なるが約１時間乃至２日間である。 Next, if necessary, the reaction of esterifying the carboxyl group of the compound thus obtained is carried out by contacting it with an esterifying agent in the presence or absence of a solvent. The esterifying agent to be used is not particularly limited, and may be an esterifying agent that is commonly used for converting a carboxyl group into an alkoxycarbonyl group. Examples of the esterifying agent used include diazoalkanes such as diazomethane, diazoethane, diazo-n-propane, diazoisopropane, and diazo-n-butane; methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, etc. Alcohols that form ester groups and mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p
-Organic acids such as toluenesulfonic acid are preferably used. When diazoalkanes are used, the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and ethers such as ethyl ether and dioxane are suitable. There is no particular limitation on the reaction temperature, but in order to suppress side reactions and prevent decomposition of diazoalkanes, it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature, and it is usually preferably carried out under ice cooling. When using an alcohol in the presence of an acid, an excess of the alcohol is usually preferably used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferably carried out at room temperature or around the reflux temperature of the alcohol used. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the type of alcohol used, but is about 1 hour to 2 days.
反応終了後、エステル化反応の目的化合物は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応終了後、反応混合物より溶剤を留去することに
よつて、さらに必要に応じて生成物を有機溶剤に
溶解し、有機溶剤層を重炭酸ナトリウム水溶液あ
るいは炭酸ナトリウム水溶液などの炭酸アルカリ
水溶液を用いて洗浄し乾燥した後、有機溶剤層よ
り溶剤を留去することによつて得られる。 After the reaction is completed, the target compound of the esterification reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the solvent is distilled off from the reaction mixture, and if necessary, the product is further dissolved in an organic solvent, and the organic solvent layer is dissolved in an aqueous alkali carbonate solution such as an aqueous sodium bicarbonate solution or an aqueous sodium carbonate solution. The organic solvent layer is then washed and dried, and then the solvent is distilled off from the organic solvent layer.
このようにして得られる前記一般式（）を有
する化合物より水酸基の保護基を除去する反応は
保護基の種類によつて異なる。水酸基の保護基が
例えば２―テトラヒドロピラニルのような複素環
基、メトキシメチル、ベンジルオキシメチルのよ
うなアルコキシ基またはアラルキルオキシ基を置
換分として有する低級アルキル基の場合は酸と接
触させることにより容易に達成される。使用され
る酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、シユウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用され
る。反応は溶剤の存在下または不存在下で実施さ
れるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する
方が好ましく、使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく例えば水；メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類または
これらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用
される。反応温度には特に限定はなく室温乃至溶
剤の還流温度で行なわれ、特に室温で好適に行な
われる。水酸基の保護基が例えばトリメチルシリ
ルのようなトリ低級アルキルシリル基の場合は水
あるいは酸または塩基を含有する水と接触させる
ことにより容易に達成される。酸または塩基を含
有する水を使用する場合に含有される酸または塩
基としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、シユウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸または水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属および
アルカリ土類金属の炭酸塩のような塩基が特に限
定なく使用される。反応は溶剤として水を使用す
れば他の溶剤は特に必要ではない。他の溶剤を使
用する場合は例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類；メタノール、エタノール
などのアルコール類等の有機溶剤と水との混合溶
剤が使用される。反応温度には特に限定はないが
通常は室温で好適に行なわれる。 The reaction for removing the hydroxyl protecting group from the thus obtained compound having the general formula () differs depending on the type of the protecting group. When the protecting group for the hydroxyl group is, for example, a heterocyclic group such as 2-tetrahydropyranyl, an alkoxy group such as methoxymethyl or benzyloxymethyl, or a lower alkyl group having an aralkyloxy group as a substituent, by contacting it with an acid. easily achieved. Examples of acids used include formic acid, acetic acid, propionic acid,
Organic acids such as butyric acid, oxalic acid, malonic acid; hydrochloric acid,
Mineral acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid are preferably used. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, but it is preferable to use a solvent in order to carry out the reaction smoothly, and the solvent used is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction, such as water. Alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and mixed solvents of these organic solvents and water are preferably used. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent, and is particularly preferably carried out at room temperature. When the protecting group for the hydroxyl group is, for example, a tri-lower alkylsilyl group such as trimethylsilyl, protection can be easily achieved by contacting with water or water containing an acid or a base. When water containing acids or bases is used, examples of the acids or bases contained include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, and malonic acid; hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. Acids such as mineral acids or alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as potassium hydroxide, calcium hydroxide; bases such as alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as potassium carbonate and calcium carbonate. Used without any particular restrictions. In the reaction, if water is used as a solvent, no other solvent is particularly required. When using other solvents, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; mixed solvents of water and organic solvents such as alcohols such as methanol and ethanol are used. The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually suitably carried out at room temperature.
反応終了後、水酸基の保護基を除去する反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取さ
れる。例えば反応終了後、反応混合物を中性と
し、次いで適当な有機溶剤を加えて抽出を行な
い、抽出液を水洗し乾燥した後、抽出液より溶剤
を留去することによつて得られる。 After the reaction is completed, the target compound of the reaction for removing the hydroxyl protecting group is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the reaction is completed, the reaction mixture is made neutral, then an appropriate organic solvent is added to perform extraction, the extract is washed with water, dried, and then the solvent is distilled off from the extract.
さらに必要に応じてこのようにして得られる化
合物のエステル基を加水分解する反応は溶剤の存
在下で酸または塩基と接触させることによつて行
なわれる。使用される酸または塩基としては一般
の加水分解反応に使用される酸または塩基が特に
限定なく使用されるが、通常は例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の水酸化物を用いて
塩基性条件下で好適に行なわれる。使用される溶
剤としては加水分解反応に用いられる溶剤が特に
限定なく用いられ、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ―プロパノール、イソプロピルアルコール
のようなアルコール類；エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンの
ようなエーテル類；ジメチルスルホキシドのよう
なジアルキルスルホキシド類およびこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤をあげることができる。反
応温度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至
溶剤の還流温度で行なわれる。反応時間は反応温
度などによつて異なるが、通常は１乃至12時間で
ある。 Further, if necessary, the reaction of hydrolyzing the ester group of the compound thus obtained is carried out by contacting it with an acid or base in the presence of a solvent. As the acid or base used, acids or bases used in general hydrolysis reactions are used without particular limitation, but usually, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, hydroxide It is preferably carried out under basic conditions using alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as barium. The solvent used is not particularly limited to those used in hydrolysis reactions, such as alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropyl alcohol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. Examples include dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixed solvents of these organic solvents and water. The reaction temperature is not particularly limited, and is usually carried out at around room temperature to the reflux temperature of the solvent. The reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but is usually 1 to 12 hours.
反応終了後、加水分解反応の目的化合物は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
終了後、反応混合物を酸性とし、次いで適当な有
機溶剤を加えて抽出を行ない、抽出液を洗浄し乾
燥した後、抽出液より溶剤を留去することによつ
て得られる。 After the reaction is completed, the target compound of the hydrolysis reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the reaction mixture is made acidic, then an appropriate organic solvent is added to perform extraction, the extract is washed and dried, and then the solvent is distilled off from the extract.
上記の各反応工程の目的化合物は必要ならば常
法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー、再結晶法などを用いてさらに精
製することができる。このようにして得られる目
的化合物が種々の幾何異性体および光学異性体の
混合物で得られる場合には、適当な合成段階にお
いてこれらの異性体を分離および分割することが
できる。 The target compound in each of the above reaction steps can be further purified, if necessary, using conventional methods such as column chromatography, thin layer chromatography, recrystallization, and the like. If the target compound thus obtained is a mixture of various geometric and optical isomers, these isomers can be separated and resolved in a suitable synthetic step.
本発明の方法を実施するに当つて原料化合物と
して用いた前記一般式（）を有する化合物は新
規な化合物であり例えば次のような方法で製造さ
れる。 The compound having the general formula () used as a raw material in carrying out the method of the present invention is a novel compound, and can be produced, for example, by the following method.
上記式中、R4は前述したものと同意義を示
す。R7はフエニルのようなアリール基を示し、
R8，R9はメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、イソブチルのような低級
アルキル基を示し、R10はR4と同意義を有する水
酸基の保護基を示し、R11は水素原子またはR4と
同意義を有する水酸基の保護基を示す。Ｚはカル
ボニル基の保護基を示し、ここでカルボニル基の
保護基としては後にその保護基を除去する際に除
去反応により化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はなく、例えばジメトキ
シ、ジエトキシのようなジアルコキシ基；エチレ
ンジオキシのようなアルキレンジオキシ基；エチ
レンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキ
レンジチオ基などをあげることができる。 In the above formula, R 4 has the same meaning as described above. R 7 represents an aryl group such as phenyl,
R 8 and R 9 represent lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, and isobutyl, R 10 represents a hydroxyl protecting group having the same meaning as R 4 , and R 11 represents Indicates a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group having the same meaning as R4 . Z represents a protecting group for the carbonyl group, and the protecting group for the carbonyl group is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound due to the removal reaction when the protecting group is removed later. Examples include dialkoxy groups such as dimethoxy and diethoxy; alkylene dioxy groups such as ethylene dioxy; and alkylene dithio groups such as ethylene dithio and trimethylene dithio.
以下、テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters），1976年，101頁に記載
された方法に従つて製造した一般式（）を有す
る化合物を出発原料として実施した各工程につい
て説明する。 Each step carried out using a compound having the general formula () as a starting material produced according to the method described in Tetrahedron Letters, 1976, p. 101 will be described below.
第１工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物を加水分解し、脱炭酸反応に付すことによ
つて達成される。反応は常法に従つて化合物
（）を鉱酸および有機酸の混合物と共に加熱還
流することによつて行なわれる。使用される鉱酸
としては例えば希塩酸、希硫酸、希過塩素酸な
ど、有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸な
どをあげることができる。 The first step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by hydrolyzing the compound having the general formula () and subjecting it to a decarboxylation reaction. The reaction is carried out by heating and refluxing the compound (2) together with a mixture of a mineral acid and an organic acid in accordance with a conventional method. Examples of the mineral acids used include dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, and dilute perchloric acid, and examples of organic acids include acetic acid and propionic acid.
第２工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物をハロゲン化剤と処理して一般式
（式中、R7は前述したものと同意義を示し、
Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。）
を有する酸ハライド誘導体となし、これにジアゾ
メタン―エーテル溶液を反応させて一般式
（式中、R7は前述したものと同意義を示す。）
を有するジアゾケトン誘導体を得て、これをアル
コールの存在下でウオルフ（Wolff）転位させる
ことによつて達成される。本工程の反応はいわゆ
るアルント―アイシユテルト（Arndt―Eistert）
反応であり、常法に従つて中間体化合物（）
および（）を単離することなく実施すること
ができる。はじめに使用されるハロゲン化剤とし
ては例えばシユウ酸クロリド、チオニルクロリ
ド、オキシ塩化リン、五塩化リン、五臭化リンな
どがあげられる。ジアゾケトン化合物（）を
ウオルフ転位させる反応工程で使用されるアルコ
ールとしては目的化合物（）のエステル基を形
成するものであれば特に限定はなく、例えばメタ
ノール、エタノール、ｎ―プロパノール、イソプ
ロピルアルコール、ｎ―ブタノール、イソブチル
アルコールなどがあげられる。本転位反応は金属
触媒あるいは光の存在下で好適に行なわれるが、
使用される金属触媒としては例えば硝酸銀、酸化
銀、酢酸銀、安息香酸銀などの銀塩および硫酸銅
などの銅塩があげられる。 The second step is a step of producing a compound having the general formula (), in which the compound having the general formula () is treated with a halogenating agent to form a compound having the general formula (). (In the formula, R 7 has the same meaning as above,
X represents a halogen atom such as chlorine or bromine. ) and reacted with a diazomethane-ether solution to obtain the general formula (In the formula, R 7 has the same meaning as defined above.) This is achieved by obtaining a diazoketone derivative having the following formula and subjecting it to Wolff rearrangement in the presence of an alcohol. The reaction in this step is the so-called Arndt-Eistert reaction.
reaction, and the intermediate compound () is prepared according to a conventional method.
and () can be carried out without isolation. Examples of the halogenating agent used initially include oxalic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, and phosphorus pentabromide. The alcohol used in the reaction step of Wolff rearrangement of the diazoketone compound () is not particularly limited as long as it forms an ester group of the target compound (), such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n- Examples include butanol and isobutyl alcohol. This rearrangement reaction is preferably carried out in the presence of a metal catalyst or light, but
Examples of the metal catalysts used include silver salts such as silver nitrate, silver oxide, silver acetate, and silver benzoate, and copper salts such as copper sulfate.
第３工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物をブロム化剤と処理して一般式
（式中、R7およびR9は前述したものと同意義
を示す。）
を有するブロム置換化合物となし、これにゼレノ
フエノール若しくはフエニルメルカプタンのアル
カル金属塩を反応させて得られるゼレノあるいは
メルカプト化合物を酸化することによつてあるい
はブロム置換化合物を塩基と処理することによつ
て達成される。はじめに使用されるブロム化剤と
してはＮ―プロモアセトアミド、Ｎ―プロモスク
シンイミドのようなＮ―ブロモ酸アミド類が好適
である。ゼレノあるいはメルカプト化合物を酸化
する酸化剤としては例えば過酸化水素水；過酢
酸、ｍ―クロル過安息香酸、tert―ブチルハイド
ロパーオキシド、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなど
をあげることができる。また、ブロム置換化合物
を塩基と処理する場合に使用する塩基としては通
常の脱ハロゲン化水素剤であれば特に限定はない
が、好適には１，５―ジアザビシクロ〔４・３・
０〕ノネン―５（DBN）、１，８―ジアザビシク
ロ〔５・４・０〕ウンデセン―７（DBU）など
の有機塩基が使用される。 The third step is a step of producing a compound having the general formula (), in which the compound having the general formula () is treated with a brominating agent to form a compound having the general formula (). (In the formula, R 7 and R 9 have the same meanings as described above.) A bromine-substituted compound having the following formula is used, and a zeleno or mercapto compound obtained by reacting this with an alkali metal salt of zelenophenol or phenylmercaptan. This is accomplished by oxidation or by treating the brominated compound with a base. As the brominating agent used initially, N-bromo acid amides such as N-promoacetamide and N-promosuccinimide are preferred. Examples of the oxidizing agent for oxidizing the zeleno or mercapto compound include hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, tert-butyl hydroperoxide, and sodium metaperiodate. The base used when treating a bromine-substituted compound with a base is not particularly limited as long as it is a common dehydrohalogenating agent, but 1,5-diazabicyclo[4,3,
Organic bases such as 0] nonene-5 (DBN) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0] undecene-7 (DBU) are used.
第４工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物を酸化開裂反応に付して一般式
（式中、R9は前述したものと同意義を示す。）
を有するアルデヒド化合物となし、これをさらに
酸化して一般式
（式中、R9は前述したものと同意義を示す。）
を有するカルボン酸化合物を得て、得られる生成
物を常法に従つてエステル化するこことによつて
達成される。本工程の反応は中間体化合物（
XI）および（）を単離精製することなく実
施することができる。はじめのアルデヒド化合物
（XI）を得る酸化開裂反応に使用される酸化剤
としてはメタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化
オスミウムが好適であり、次いでカルボン酸化合
物（XII）を得る酸化反応に使用される酸化剤と
しては無水クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重
クロム酸カリウムなどのクロム酸類；過マンガン
酸カリウム；酸化銀などが好適である。このよう
にして得られるカルボン酸化合物（XII）をエス
テル化する反応は常法に従つてエステル化剤と処
理することによつて行なわれるが、その反応条件
は前記の本発明の製法で述べた場合と同様であ
る。 The fourth step is a step of producing a compound having the general formula (), in which the compound having the general formula () is subjected to an oxidative cleavage reaction to produce a compound having the general formula (). (In the formula, R 9 has the same meaning as above.) This is further oxidized to form an aldehyde compound having the general formula (In the formula, R 9 has the same meaning as defined above.) This is achieved by obtaining a carboxylic acid compound having the following formula and esterifying the obtained product according to a conventional method. The reaction in this step is an intermediate compound (
XI) and () can be carried out without isolation and purification. Sodium metaperiodate and osmium tetroxide are suitable as the oxidizing agent used in the oxidative cleavage reaction to obtain the first aldehyde compound (XI), and then the oxidizing agent used in the oxidative cleavage reaction to obtain the carboxylic acid compound (XII). Suitable agents include chromic acids such as chromic anhydride, sodium dichromate, and potassium dichromate; potassium permanganate; and silver oxide. The reaction of esterifying the carboxylic acid compound (XII) obtained in this way is carried out by treating it with an esterifying agent according to a conventional method, and the reaction conditions are as described in the production method of the present invention above. Same as in case.
第５工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物のカルボニル基を保護する反応である。本
反応は常法に従つて一般式（）を有する化合物
をカルボニル基の保護基を形成する化合物と接触
させることによつて行なわれる。使用される保護
基を形成する化合物としては例えばケタールを形
成するオルトギ酸メチルエステル、オルトギ酸エ
チルエステルのようなオルトギ酸エステル類；環
状ケタールを形成するエチレングリコールのよう
なアルキレングリコール類；環状チオケタールを
形成するエチレンジチオグリコール、トリメチレ
ンジチオグリコールのようなアルキレンジチオグ
リコール類などを好適な化合物としてあげること
ができる。 The fifth step is a step of producing a compound having the general formula (), and is a reaction for protecting the carbonyl group of the compound having the general formula (). This reaction is carried out by bringing a compound having the general formula () into contact with a compound that forms a protecting group for a carbonyl group in accordance with a conventional method. Compounds that form the protecting group used include, for example, orthoformic acid esters such as orthoformic acid methyl ester and orthoformic acid ethyl ester that form ketals; alkylene glycols such as ethylene glycol that form cyclic ketals; and cyclic thioketals. Suitable compounds include alkylene dithioglycols such as ethylene dithioglycol and trimethylene dithioglycol.
第６工程は、前記一般式（XI）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有す
る化合物をデイークマン（Dieckmann）縮合反
応に付すことによつて達成される。反応は常法に
従つて塩基を使用して不活性溶剤の存在下で行な
われる。反応に使用される塩基としては例えば、
ナトリウムメトキシド、カリウム―tert―ブトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素化
ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アル
カリ金属などをあげることができる。 The sixth step is a step of producing a compound having the general formula (XI), and is achieved by subjecting the compound having the general formula () to a Dieckmann condensation reaction. The reaction is carried out in conventional manner using a base in the presence of an inert solvent. Examples of bases used in the reaction include:
Examples include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
第７工程は前記一般式（XII）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（XI）を有する
化合物を還元することによつて達成される。反応
は通常溶剤の存在下で還元剤を使用することによ
つて行われる。使用される還元剤としてはカルボ
ニル基のみを水酸基に変換する還元剤であれば特
に限定はなく、例えば水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ―tert―ブトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアル
ミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムなどの水素化金属化合物が好適に用いられる。 The seventh step is a step of producing a compound having the general formula (XII), and is achieved by reducing the compound having the general formula (XI). The reaction is usually carried out using a reducing agent in the presence of a solvent. The reducing agent used is not particularly limited as long as it converts only carbonyl groups into hydroxyl groups, such as sodium borohydride,
Potassium borohydride, lithium borohydride,
Metal hydride compounds such as zinc borohydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, and sodium cyanoborohydride are preferably used.
第８工程は前記一般式（）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（XII）を有す
る化合物の水酸基を保護することによつて達成さ
れる。反応は常法に従つて化合物（XII）を保護基
を形成する化合物と接触させることによつて行な
われる。使用される保護基を形成する化合物とし
ては例えばジヒドロピラン、ジヒドロチオピラ
ン、ジヒドロチオフエン、４―メトキシ―５，６
―ジヒドロ―（2H）ピランのような複素環化合
物；メトキシメチルクロリド、エトキシエチルク
ロリド、ベンジルオキシメチルクロリドのような
アルコキシ若しくはアラルキルオキシ置換アルキ
ルハライド化合物；メチルビニルエーテル、エチ
ルビニルエーテルのような不飽和エーテル類；ヘ
キサメチルジシラサン、トリメチルシリルクロリ
ドのようなシリル化合物などを好適な化合物とし
てあげることができる。複素環化合物または不飽
和エーテル類を使用する場合には、反応は少量の
酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱酸または
ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベゼンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸のような有機酸の存
在下で実施される。また、アルルコキシ若しくは
アラルキルオキシ置換アルキルハライド化合物ま
たはシリル化合物を使用する場合には、反応は塩
基の存在下で行なわれる。 The eighth step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (XII). The reaction is carried out by contacting compound (XII) with a compound forming a protecting group according to a conventional method. Examples of the compound forming the protecting group used include dihydropyran, dihydrothiopyran, dihydrothiophene, 4-methoxy-5,6
-Heterocyclic compounds such as dihydro-(2H)pyran; alkoxy- or aralkyloxy-substituted alkyl halide compounds such as methoxymethyl chloride, ethoxyethyl chloride, and benzyloxymethyl chloride; unsaturated ethers such as methyl vinyl ether and ethyl vinyl ether Suitable compounds include silyl compounds such as hexamethyldisilane and trimethylsilyl chloride. When using heterocyclic compounds or unsaturated ethers, the reaction is carried out with small amounts of acids, such as mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or picric acid, trifluoroacetic acid, bezenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. It is carried out in the presence of an organic acid such as Furthermore, when using an alkyloxy- or aralkyloxy-substituted alkyl halide compound or a silyl compound, the reaction is carried out in the presence of a base.
第９工程は前記一般式（）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有
する化合物を還元することによつて達成される。
反応は通常溶剤の存在下で還元剤を使用して行な
われる。使用される還元剤として例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ―tert―ブトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアル
ミニウムリチウムのような水素化金属化合物が好
適である。 The ninth step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by reducing the compound having the general formula ().
The reaction is usually carried out using a reducing agent in the presence of a solvent. Reducing agents used include, for example, lithium aluminum hydride, sodium borohydride,
Potassium borohydride, lithium borohydride,
Metal hydride compounds such as zinc borohydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride are preferred.
第10工程は前記一般式（）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有
する化合物を酸化して一般式
（式中、R10およびＺは前述したものと同意義
を示す。）
を有するアルデヒド誘導体となし、これに一般式
を有するウイツチヒ試剤
または一般式
（式中、R5およびＭは前述したものと同意義
を示す。）
を有する変型―ウイツチヒ試剤と反応させること
によつて達成される。はじめに使用される酸化剤
としては例えば無水クロム酸、無水クロム酸―ピ
リジン錯塩（Collins試薬）、無水クロム酸―濃硫
酸―水（Jones試薬）、重クロム酸ナトリウム、
重クロム酸カリウムなどのクロム酸類；Ｎ―ブロ
ムアセトアミド、Ｎ―ブロムスクシンイミド、Ｎ
―ブロムフタルイミド、Ｎ―クロル―ｐ―トルエ
ンスルホンアミド、Ｎ―クロルベンゼンスルホン
アミドなどの有機活性ハロゲン化合物；アルミニ
ウム―tert―ブトキシド、アルミニウムイソプロ
ポキシドなどのアルミニウムアルコキシド類；ジ
メチルスルホキシド―ジシクロカルボジイミドな
どが好適に用いられる。次いで、得られたアルデ
ヒド化合物（）を通常は精製することな
く、ウイツチヒ試剤（）または変型―ウイ
ツチヒ試剤（）と反応させることができる
が、その反応条件は前述した一般式（）を有す
る化合物を一般式（）を有するウイツチヒ試剤
と反応させる場合と同様である。 The 10th step is a step of producing a compound having the general formula (), in which the compound having the general formula () is oxidized to form a compound having the general formula (). (In the formula, R 10 and Z have the same meanings as described above.) Witzig reagent or general formula with (wherein R 5 and M have the same meanings as defined above) - This is achieved by reacting with a Witzig reagent. Examples of oxidizing agents used initially include chromic anhydride, chromic anhydride-pyridine complex salt (Collins reagent), chromic anhydride-concentrated sulfuric acid-water (Jones reagent), sodium dichromate,
Chromic acids such as potassium dichromate; N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N
-Organic active halogen compounds such as bromphthalimide, N-chloro-p-toluenesulfonamide, and N-chlorobenzenesulfonamide; aluminum alkoxides such as aluminum-tert-butoxide and aluminum isopropoxide; dimethylsulfoxide-dicyclocarbodiimide, etc. is preferably used. The obtained aldehyde compound ( ) can then be reacted with Witchig reagent ( ) or modified-Wittzig reagent ( ), usually without purification, and the reaction conditions are such that the compound having the aforementioned general formula ( ) is reacted with This is the same as in the case of reacting with the Witzig reagent having the general formula ().
第11工程は前記一般式（）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有
する化合物を還元することによつて達成される。 The 11th step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by reducing the compound having the general formula ().
本工程の反応条件は前記一般式（XII）を有する
化合物を製造する第７工程で述べた場合と同様で
ある。 The reaction conditions of this step are the same as those described in the seventh step for producing the compound having general formula (XII).
第12工程は前記一般式（）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有
する化合物よりカルボニルの保護基を除去するこ
とによつて達成される。カルボニル基の保護基の
除去反応は保護基の種類によつて異なるが、保護
されたカルボニル基が例えばジメトキシ、ジエト
キシのようなジアルコキシ基、エチレンジオキシ
のようなアルキレンジオキシ基の場合には例えば
酢酸―水、希塩酸―含水アセトン、希塩酸―含水
アセトニトリル、希硫酸―含水アセトンのような
酸および水性溶媒と接触させることによつて除去
される。この場合は通常、水酸基の保護基も同時
に除去される。また、保護されたカルボニル基が
例えばエチレンジチオ、トリメチレンヂチオのよ
うなアルキレンジチオ基の場合には溶剤の存在下
で塩化第二水銀と接触させることによつて除去さ
れる。 The twelfth step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by removing the carbonyl protecting group from the compound having the general formula (). The reaction for removing the protecting group of a carbonyl group differs depending on the type of protecting group, but when the protected carbonyl group is, for example, a dialkoxy group such as dimethoxy or diethoxy, or an alkylene dioxy group such as ethylenedioxy, For example, it is removed by contacting with an acid and an aqueous solvent such as acetic acid-water, dilute hydrochloric acid-hydrated acetone, dilute hydrochloric acid-hydrated acetonitrile, dilute sulfuric acid-hydrated acetone. In this case, the hydroxyl protecting group is usually removed at the same time. Further, when the protected carbonyl group is an alkylenedithio group such as ethylenedithio or trimethylenedithio, it is removed by contacting with mercuric chloride in the presence of a solvent.
第13工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、一般式（）を有する化
合物の水酸基を保護することによつて達成され
る。本工程の反応条件は前記一般式（）を有
する化合物を製造する第８工程で述べた場合と同
様である。 The 13th step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (). The reaction conditions in this step are the same as those described in the eighth step for producing the compound having the general formula ().
以上の各工程において、各々の目的化合物は反
応終了後、反応混合物を常法により処理すること
によつて得られる。得られた目的化合物は必要な
らば常法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイーなどを用いてさらに精製す
ることができる。 In each of the above steps, each target compound can be obtained by treating the reaction mixture in a conventional manner after the reaction is completed. The obtained target compound can be further purified, if necessary, using conventional methods such as column chromatography, thin layer chromatography, etc.
また、このようにして得られる各工程の目的化
合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混合
物で得られる場合には、適当な合成段階において
これらの異性体を分離および分割することができ
る。 Furthermore, when the target compound of each step thus obtained is obtained as a mixture of various geometric and optical isomers, these isomers can be separated and resolved at an appropriate synthetic step.
本発明によつて得られる前記一般式（）を有
するプロスタサイクリン類似化合物およびその薬
理上許容される塩は薬理試験によりすぐれた血小
板凝集阻害作用、冠血管拡張作用および気管支拡
張作用などを示すが、就中、血栓治療および予防
薬として有用である。 The prostacyclin-like compound having the general formula () and its pharmacologically acceptable salt obtained by the present invention exhibits excellent platelet aggregation inhibiting action, coronary vasodilator action, bronchodilator action, etc. in pharmacological tests; Among other things, it is useful as a thrombotic treatment and prophylaxis.
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投
与または静脈注射による非経口投与等をあげるこ
とができる。その使用量は症状、年令、体重等に
よつて異なるが、通常は成人に対して１日約
0.001mg乃至1000mg、好適には１日約0.01mg乃至
100mgであり、１回または数回に分けて投与する
ことができる。 Examples of the administration form include oral administration using tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., and parenteral administration via intravenous injection. The amount used varies depending on symptoms, age, weight, etc., but it is usually about 1 day per day for adults.
0.001mg to 1000mg, preferably about 0.01mg to 1000mg per day
The dose is 100 mg and can be administered once or in divided doses.
次に実施例及び参考例をあげて、本発明をさら
に具体的に説明する。 Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples.
実施例 １
６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラ
ノルプロスト―５，13(E)―ジエン酸 メチルエ
ステル
(a) ６，９α―メチレン―11α，15α―ジ（2′―
テトラヒドロピラニルオキシ）―16―フエノキ
シ―17，18，19，20―テトラノルプロスト―
５，13(E)―ジエン酸 メチルエステル
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）
―４β―〔3′α―（2″―テトラヒドロピラニル
オキシ）―4′―フエノキシ―1′―ブテニル〕―
７―オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタン（870
mg）にトリフエニルフオスフイン―ε―カルボ
キシブチルブロミド（14ｇ）及びジメチルスル
フオキシドアニオン（2.20ｇの52.9％油性ナト
リウムヒドリド及び125mlのジメチルスルフオ
キシドより調製）のジメチルスルフオキシド溶
液より製造したイリド溶液を加え、アルゴン雰
囲気下室温で一夜放置する。然る後氷水次いで
酢酸を加えてエーテルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去
する。得られた残渣をジアゾメタンのエーテル
溶液でエステル化した後シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーに付して精製すると、
595mgの目的物が油状物として得られる。Example 1 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester (a) 6,9α-methylene-11α,15α-di(2′-
Tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-
5,13(E)-dienoic acid methyl ester 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)
-4β-[3′α-(2″-tetrahydropyranyloxy)-4′-phenoxy-1′-butenyl]-
7-Oxobicyclo[3.3.0]octane (870
mg) from a dimethyl sulfoxide solution of triphenylphosphine-ε-carboxybutyl bromide (14 g) and dimethyl sulfoxide anion (prepared from 2.20 g of 52.9% oily sodium hydride and 125 ml of dimethyl sulfoxide). Add the ylide solution and leave overnight at room temperature under an argon atmosphere. After that, ice water and acetic acid were added, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed with water, dried (anhydrous sodium sulfate), and the solvent was distilled off. The resulting residue was esterified with an ether solution of diazomethane and then purified by column chromatography using silica gel.
595 mg of target product is obtained as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1590，1600，1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.68（3H，一重線）
5.20（1H，三重線）
5.68（2H，多重線）
7.10（5H，多重線）
(b) ６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロ
キシ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テト
ラノルプロスト―５，13(E)―ジエン酸 メチル
エステル
６，９α―メチレン―11α，16α―ジ（2′―
テトラヒドロピラニルオキシ）―16―フエノキ
シ―17，18，19，20―テトラノルプロスト―
５，13(E)―ジエン酸 メチルエステル520mgの
酢酸溶液（16ml）に水（８ml）及びテトラヒド
ロフラン（４ml）を加え、室温に一夜放置す
る。然る後飽和食塩水を加えて酢酸エチルエス
テルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を
留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフイーで精製すると、目的
化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1590, 1600, 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.68 (3H, singlet) 5.20 (1H, triplet) 5.68 (2H, multiplet) 7.10 (5H, multiplet) (b) 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 6 ,9α-methylene-11α,16α-di(2′-
Tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-
To a solution of 520 mg of 5,13(E)-dienoic acid methyl ester in acetic acid (16 ml) are added water (8 ml) and tetrahydrofuran (4 ml), and the mixture is left at room temperature overnight. After that, saturated brine was added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The resulting residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain the target compound.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740，3400
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.62（3H，一重線）
4.45（1H，多重線）
5.20（1H，三重線）
5.62（2H，多重線）
7.10（5H，多重線）
実施例 ２
６，９α―メチレン―11α，15β―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラ
ノルプロスト―５，13(E)―ジエン酸 メチルエ
ステル
(a) ６，９α―メチレン―11α，15β―ジ（2′―
テトラヒドロピラニルオキシ）―16―フエノキ
シ―17，18，19，20―テトラノルプロスト―
５，13(E)―ジエン酸 メチルエステル
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）
―４β―〔3′β―（2″―テトラヒドロピラニル
オキシ）―4′―フエノキシ―1′―ブテニル〕―
７―オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタン435mgを
用いて実施例１(a)と同様にイリド溶液と反応、
処理すると、油状の目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740, 3400 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.62 (3H, singlet) 4.45 (1H, multiplet) 5.20 (1H, triplet) 5.62 ( 2H, multiplet) 7.10 (5H, multiplet) Example 2 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E)- Dienic acid methyl ester (a) 6,9α-methylene-11α,15β-di(2′-
Tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-
5,13(E)-dienoic acid methyl ester 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)
-4β- [3′β-(2″-tetrahydropyranyloxy)-4′-phenoxy-1′-butenyl]-
Using 435 mg of 7-oxobicyclo[3.3.0]octane, react with the ylide solution in the same manner as in Example 1(a),
Upon processing, the target compound is obtained in the form of an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1590，1600，1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.67（3H，一重線）
5.20（1H，多重線）
5.68（2H，多重線）
7.10（5H，多重線）
(b) ６，９α―メチレン―11α，15β―ジヒドロ
キシ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テト
ラノルプロスト―５，13(E)―ジエン酸 メチル
エステル
６，９α―メチレン―11α，15β―ジ（2′―
テトラヒドロピラニルオキシ）―16―フエノキ
シ―17，18，19，20―テトラノルプロスト―
５，13(E)―ジエン酸 メチルエステル310mgを
用いて実施例１(b)と同様に加水分解反応、処理
すると油状の目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1590, 1600, 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.67 (3H, singlet) 5.20 (1H, multiplet) 5.68 (2H, multiplet) 7.10 (5H, multiplet) (b) 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 6 ,9α-methylene-11α,15β-di(2′-
Tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-
A hydrolysis reaction and treatment in the same manner as in Example 1(b) using 310 mg of 5,13(E)-dienoic acid methyl ester yields the target compound in the form of an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740，3400
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.66（3H，一重線）
4.50（1H，多重線）
5.26（1H，三重線）
5.75（2H，多重線）
7.10（5H，多重線）
実施例 ３
６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラ
ノルプロスト―５(E)，13(E)―ジエン酸および
６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラ
ノルプロスト―５（Ｚ），13(E)―ジエン酸
６，９α―メチレン―11α，15α―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラノ
ルプロスト―５，13(E)―ジエン酸 メチルエステ
ル12.3mg及び５％水酸化カリウムの水性メタノー
ル溶液（10ml；水：メタノール＝３：７）の混合
物を室温で４時間30分撹拌する。反応終了後酢酸
酸性として飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルを用いた薄層ク
ロマトグラフイーで精製する。より極性の低い部
分より結晶性の目的化合物（５―Ｚ異性体）34mg
が得られる。酢酸エチルエステル―ヘキサン混合
溶液より再結晶すると、融点138〜139℃の結晶が
得られる。より極性の高い部分より91mgの結晶性
目的化合物（５―Ｅ異性体）が得られる。酢酸エ
チルエステル―ヘキサン混合溶媒から再結晶する
と、融点88―89℃の結晶が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740, 3400 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.66 (3H, singlet) 4.50 (1H, multiplet) 5.26 (1H, triplet) 5.75 ( 2H, multiplet) 7.10 (5H, multiplet) Example 3 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5(E),13( E)-dienoic acid and 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5(Z),13(E)-dienoic acid 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 12.3 mg and 5% potassium hydroxide in aqueous methanol A mixture of solution (10 ml; water:methanol=3:7) was stirred at room temperature for 4 hours and 30 minutes. After the reaction is completed, the mixture is acidified with acetic acid, saturated brine is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by thin layer chromatography using silica gel. 34 mg of the target compound (5-Z isomer) that is more crystalline than the less polar part
is obtained. When recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane, crystals with a melting point of 138-139°C are obtained. 91 mg of crystalline target compound (5-E isomer) is obtained from the more polar portion. Recrystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane yields crystals with a melting point of 88-89°C.
５―Ｚ異性体：
赤外線吸収スペクトル（Nujol）νnaxcm-1：
1715
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
4.55（1H，多重線）
5.25（1H，三重線）
5.75（2H，多重線）
7.10（5H，多重線）
５―Ｅ異性体：
赤外線吸収スペクトル（Nujol）νnaxcm-1：
1715
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
4.45（1H，多重線）
5.21（1H，三重線）
5.64（2H，多重線）
7.10（5H，多重線）
実施例 ４
６，９α―メチレン―11α，15β―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラ
ノルプロスト―５，13(E)―ジエン酸
６，９α―メチレン―11α，15β―ジヒドロキ
シ―16―フエノキシ―17，18，19，20―テトラノ
ルプロスト―５，13(E)―ジエン酸 メチルエステ
ル31mgを用いて実施例３と同様に加水分解反応、
処理すると油状の目的化合物が得られる。5-Z isomer: Infrared absorption spectrum (Nujol) ν nax cm -1 : 1715 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.55 (1H, multiplet) 5.25 (1H, triplet) 5.75 (2H, multiplet) 7.10 (5H, multiplet) 5-E isomer: Infrared absorption spectrum (Nujol) ν nax cm -1 : 1715 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.45 (1H, multiplet) 5.21 (1H, triplet) 5.64 (2H, multiplet) 7.10 (5H, multiplet) Example 4 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E )-dienic acid Add water in the same manner as in Example 3 using 31 mg of 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester. decomposition reaction,
Upon treatment, the target compound is obtained in the form of an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1710
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
4.48（1H，多重線）
5.18（1H，三重線）
5.67（2H，多重線）
7.07（5H，多重線）
参考例 １
３α―（3′―フエニルプロピル）―４α―カル
ボキシシクロペンタノン
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron
Letters）101（1976）に記載された方法に順じて
製造した２β，４α―ジメトキシカルボニル―３
α―（3′―フエニルプロピル）―シクロペンタノ
ン（83.5ｇ）を酢酸（300ml）及び稀塩酸水（300
ml）に溶解し２時間45分加熱還流する。然る後飽
和食塩水を加えて酢酸エチルエスチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイーで精製すると、52.1ｇの結晶性目的化
合物が得られる。酢酸エチルエステル―ヘキサン
混合溶液より再結晶すると、融点76〜78℃の結晶
が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1710 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.48 (1H, multiplet) 5.18 (1H, triplet) 5.67 (2H, multiplet) 7.07 (5H, Reference example 1 3α-(3′-phenylpropyl)-4α-carboxycyclopentanone Tetrahedron Letters
2β,4α-dimethoxycarbonyl-3 produced according to the method described in Letters) 101 (1976)
α-(3′-phenylpropyl)-cyclopentanone (83.5g) was mixed with acetic acid (300ml) and diluted hydrochloric acid (300ml).
ml) and heated under reflux for 2 hours and 45 minutes. After that, saturated brine was added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 52.1 g of crystalline target compound. When recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane, crystals with a melting point of 76-78°C are obtained.
赤外線吸収スペクトル（melted film）νnaxcm
-1：
1705，1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
7.22（5H，一重線）
10.47（1H，一重線）
参考例 ２
３α―（3′―フエニルプロピル）―４α―メト
キシカルボニルメチルシクロペンタノン
３α―（3′―フエニルプロピル）―４α―カル
ボキシシクロペンタノン（496mg）のベンゼン溶
液（２ml）にオキザリルクロリド（２ml）を加え
30分加熱還流する。反応終了後溶媒を留去し得ら
れた残留物にジアゾメタンのエーテル溶液（７ｇ
のダイアザルト（Diazald）より調製）を加え１
時間撹拌する。然る後溶媒を留去し得られた残渣
（粗ジアゾケトン体含有）をメタノール（10ml）
およびトリエチルアミン（５ml）に溶解し、それ
に安息香酸銀（１ｇ）を加え20分撹拌する。反応
終了後溶媒を濃縮し、飽和食塩水を加えて酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーによつて精製す
ると、399mgの目的化合物が油状物して得られ
る。 Infrared absorption spectrum (melted film) ν nax cm
-1 : 1705, 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 7.22 (5H, singlet) 10.47 (1H, singlet) Reference example 2 3α-(3′-phenylpropyl)-4α-methoxycarbonylmethylcyclo Add oxalyl chloride (2 ml) to a benzene solution (2 ml) of pentanone 3α-(3′-phenylpropyl)-4α-carboxycyclopentanone (496 mg).
Heat to reflux for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off and the resulting residue was mixed with an ether solution of diazomethane (7 g
(prepared from Diazald)) and add 1
Stir for an hour. After that, the solvent was distilled off and the resulting residue (containing crude diazoketone) was dissolved in methanol (10 ml).
and triethylamine (5 ml), and silver benzoate (1 g) was added thereto and stirred for 20 minutes. After the reaction is completed, the solvent is concentrated, saturated brine is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The resulting residue was purified by column chromatography using silica gel to obtain 399 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1742
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.72（3H，一重線）
7.34（5H，一重線）
参考例 ３
３α―（3′―フエニル―2′―プロペニル）―４
α―メトキシカルボニルメチルシクロペンタノ
ン
３α―（3′―フエニルプロピル）―４α―メト
キシカルボニルメチルシクロペンタノン（376
mg）の四塩化炭素溶液（６ml）にＮ―ブロムスク
シンイミド（200mg）および触媒量のアゾビスジ
イソブチロニトリルを加え加熱還流する。反応終
了後スクシンイミドを去し、液の溶媒を留去
すると粗ブロム体が得られる。この粗ブロム体を
テトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、この溶液
をナトリウムゼレノフエノールのエタノール溶液
〔ジフエニルジゼレニド（240mg）、水素化ホウ素
ナトリウム（64mg）及びエタノール（10ml）より
調製した〕に室温で滴加し30分撹拌する。然る後
硫酸マグネシウム（２ｇ）を加えたのち、30％過
酸化水素水（0.6ml）を滴加する。２時間撹拌後
稀重曹水を加えて酢酸エチルエステルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイーで精製すると、322mgの油状の目的化
合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1742 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.72 (3H, singlet) 7.34 (5H, singlet) Reference example 3 3α-(3'-phenyl- 2′-propenyl)-4
α-Methoxycarbonylmethylcyclopentanone 3α-(3′-phenylpropyl)-4α-methoxycarbonylmethylcyclopentanone (376
N-bromsuccinimide (200 mg) and a catalytic amount of azobisdiisobutyronitrile were added to a carbon tetrachloride solution (6 ml) of 20 mg) and heated to reflux. After the reaction is completed, succinimide is removed and the solvent of the liquid is distilled off to obtain a crude bromine compound. This crude bromine compound was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and this solution was prepared from an ethanol solution of sodium zelenophenol [prepared from diphenyl diselenide (240 mg), sodium borohydride (64 mg), and ethanol (10 ml)]. Add dropwise at room temperature and stir for 30 minutes. After that, magnesium sulfate (2 g) was added, and then 30% hydrogen peroxide solution (0.6 ml) was added dropwise. After stirring for 2 hours, diluted sodium bicarbonate solution was added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 322 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1738
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.70（3H，一重線）
6.12（1H，多重線）
6.55（1H，二重線）
7.36（5H，一重線）
参考例 ４
３α，４α―ジメトキシカルボニルメチルシク
ロペンタノン
３α―（3′―フエニル―2′―プロペニル）―４
α―メトキシカルボニルメチルシクロペンタノン
（85mg）のテトラヒドロフラン溶液（４ml）に水
（２ml）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（200mg）
を加え、次いで触媒量の四酸化オスミウムを加え
室温で２時間15分撹拌する。然る後溶媒を留去し
飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残留物をアセトン（３ml）に溶解し氷冷下、
ジヨーンズ試薬（0.5ml）を加え15分放置する。
反応終了後過剰の試薬をイソプロピルアルコール
で分解し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
する。ここに得られた粗カルボキシ体をジアゾメ
タンのエーテル溶液でエステル化したのちシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイーで精製す
ると、60mgの油状の目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1738 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.70 (3H, singlet) 6.12 (1H, multiplet) 6.55 (1H, doublet) 7.36 (5H , singlet) Reference example 4 3α,4α-dimethoxycarbonylmethylcyclopentanone 3α-(3′-phenyl-2′-propenyl)-4
A solution of α-methoxycarbonylmethylcyclopentanone (85 mg) in tetrahydrofuran (4 ml), water (2 ml) and sodium metaperiodate (200 mg)
Then, a catalytic amount of osmium tetroxide was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 15 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue was dissolved in acetone (3 ml) and cooled on ice.
Add John's reagent (0.5ml) and leave for 15 minutes.
After the reaction is completed, excess reagent is decomposed with isopropyl alcohol, saturated brine is added, and extraction is performed with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The crude carboxylic compound obtained here is esterified with an ether solution of diazomethane and then purified by column chromatography using silica gel to obtain 60 mg of the target compound in the form of an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.78（6H，一重線）
参考例 ５
１，1′―エチレンジオキシ―３α，４α―ジメ
トキシカルボニルメチルシクロロペンタン
３α，４α―ジメトキシカルボニルメチルシク
ロペンタノン470mgのベンゼン溶液（50ml）にエ
チレングリコール（２ml）及び触媒量のパラトル
エンスルフオン酸を加え脱水条件下に加熱する。
反応終了後稀重曹水を加えて酢酸エチルエステル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーで精製すると、336mgの目的
化合物が油状物として得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1735 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.78 (6H, singlet) Reference example 5 1,1'-ethylenedioxy-3α,4α-dimethoxycarbonyl Ethylene glycol (2 ml) and a catalytic amount of para-toluenesulfonic acid are added to a benzene solution (50 ml) of 470 mg of 3α,4α-dimethoxycarbonylmethylcyclopentanone and heated under dehydrating conditions.
After the reaction is complete, dilute aqueous sodium bicarbonate solution is added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 336 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.70（4H，一重線）
3.90（3H，一重線）
参考例 ６
４β―メトキシカルボニル―７，7′―エチレン
ジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン―３―オ
ン
１，1′―エチレンジオキシ―３α，４α―ジメ
トキシカルボニルメチルシクロペンタン（120
mg）のジメチルスルフオキシド溶液（５ml）にナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（0.8ml：
Na9.5mg相当のナトリウムメトキシド含有）を加
え30分間メタノールが留出する温度に加熱する。
然る後室温に１時間放置し、水性酢酸で中和し酢
酸エチルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフイーで精製する
と、73mgの目的化合物が油状物として得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.70 (4H, singlet) 3.90 (3H, singlet) Reference example 6 4β-methoxycarbonyl-7,7 '-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octan-3-one 1,1'-ethylenedioxy-3α,4α-dimethoxycarbonylmethylcyclopentane (120
mg) in dimethyl sulfoxide (5 ml) and sodium methoxide in methanol solution (0.8 ml:
(Contains sodium methoxide equivalent to 9.5 mg of Na) and heat for 30 minutes to a temperature at which methanol distills out.
The mixture is then left at room temperature for 1 hour, neutralized with aqueous acetic acid, and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 73 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1620，1665，1730，1755
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.78（3H，一重線）
3.90（4H，一重線）
参考例 ７
３α―ヒドロキシ―４β―メトキシカルボニル
―７，7′―エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン
４β―メトキシカルボニル―７，7′―エチレン
ジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン―３―オン
（250mg）の無水メタノール溶液（５ml）に氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム（35mg）を加える。13分
後過剰の試薬を酢酸で分解し、飽和食塩水を加え
て酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残留物をシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフイーで精
製すると、145mgの油状の目的化合物が得られ
る。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1620, 1665, 1730, 1755 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.78 (3H, singlet) 3.90 (4H, singlet) Reference example 7 3α- Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7′-ethylenedioxybicyclo [3.3.0]
To an anhydrous methanol solution (5 ml) of octane 4β-methoxycarbonyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octan-3-one (250 mg) is added sodium borohydride (35 mg) under ice cooling. After 13 minutes, the excess reagent is decomposed with acetic acid, saturated brine is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 145 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1730，3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.75（3H，一重線）
3.98（4H，一重線）
4.33（1H，多重線）
参考例 ８
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―メトキシカルボニル―７，7′―エチレン
ジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
３α―ヒドロキシ―４β―メトキシカルボニル
―７，7′―エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン（140mg）の無水ベンゼン溶液（５ml）に
ジヒドロピラン（0.6ml）及び触媒量のピクリン
酸を加え氷冷下に１時間放置する。然る後反応液
に酢酸エチルエステルを加え、稀重曹水、水で順
次洗浄したのち乾燥する。溶媒を留去して得られ
た残留物をアルミナ（Grade）を用いてカラム
クロマトグラフイーで精製すると、173mgの油状
の目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1730, 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.75 (3H, singlet) 3.98 (4H, singlet) 4.33 (1H, multiplet) Reference example 8 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-
4β-methoxycarbonyl-7,7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane (140 mg) in anhydrous benzene Dihydropyran (0.6 ml) and a catalytic amount of picric acid were added to the solution (5 ml), and the mixture was allowed to stand under ice cooling for 1 hour. Thereafter, ethyl acetate was added to the reaction solution, washed successively with diluted sodium bicarbonate solution and water, and then dried. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by column chromatography using alumina (grade) to obtain 173 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.70（3H，一重線）
3.90（4H，一重線）
4.62（1H，多重線）
参考例 ９
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―ヒドロキシメチル―７，7′―エチレンジ
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―メトキシカルボニル―７，7′―エチレンジ
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（165mg）のエ
ーテル溶液（７ml）に氷冷下水素化アルミニウム
リチウム（130mg）を加え20分間撹拌する。反応
終了後４％苛性ソーダ水（0.51ml）を加え室温に
て撹拌する。生成した白色沈澱物を去し、液
を濃縮する。得られた残留物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイーに付し精製すると、
84mgの油状の目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1735 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.70 (3H, singlet) 3.90 (4H, singlet) 4.62 (1H, multiplet) Reference example 9 3α -(2'-tetrahydropyranyloxy)-
4β-hydroxymethyl-7,7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-
Lithium aluminum hydride (130 mg) was added to an ether solution (7 ml) of 4β-methoxycarbonyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane (165 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes. After the reaction is complete, 4% caustic soda water (0.51 ml) is added and stirred at room temperature. Remove the white precipitate formed and concentrate the liquid. When the obtained residue is purified by column chromatography using silica gel,
84 mg of oily target compound are obtained.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.82（4H，一重線）
4.55（1H，多重線）
参考例 10
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―（3′―オキソ―4′―フエノキシ―1′―ブ
テニル）―７，7′―エチレンジオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―ヒドロキシメチル―７，7′―エチレンジオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（1.15ｇ）のメチ
レンクロリド溶液（10ml）に無水クロム酸―ピリ
ジン錯体のメチレンクロリド溶液〔無水クロム酸
（4.00ｇ）、ピリジン（6.35ml）およびメチレンク
ロリド（100ml）より調製〕を加え、氷冷下10分
間放置する。反応終了後過剰のエーテルを加え有
機層を飽和食塩水、稀重曹水および飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。得られた粗
アルデヒド体を精製することなく５mlのエーテル
に溶解し２―オキソ―３―フエノキシプロピリデ
ントリノルマルブチルフオスフオラン（3.2ｇ）
を加え７時間加熱還流する。然る後溶媒を留去し
得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフイーで精製すると、1.096ｇの油状の
目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.82 (4H, singlet) 4.55 (1H, multiplet) Reference example 10 3α-(2′-tetrahydropirani) (Ruoxy)--
4β-(3'-oxo-4'-phenoxy-1'-butenyl)-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-
A methylene chloride solution of chromic anhydride-pyridine complex [chromic anhydride (4.00 g) , prepared from pyridine (6.35 ml) and methylene chloride (100 ml)] and let stand under ice cooling for 10 minutes. After the reaction is complete, excess ether is added and the organic layer is washed successively with saturated brine, diluted sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and the solvent is distilled off. The obtained crude aldehyde was dissolved in 5 ml of ether without purification to obtain 2-oxo-3-phenoxypropylidene tri-n-butylphosfluorane (3.2 g).
and heated under reflux for 7 hours. Thereafter, the solvent was distilled off and the resulting residue was purified by column chromatography using silica gel to obtain 1.096 g of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1600，1625，1700，1720
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.82（4H，一重線）
4.64（1H，二重線）
6.60（2H，多重線）
7.20（5H，多重線）
参考例 11
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―（3′―ヒドロキシ―4′―フエノキシ―
1′―ブテニル）―７，7′―エチレンジオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン
1.09ｇの３α―（2′―テトラヒドロピラニルオ
キシ）―４β―（3′―オキソ―4′―フエノキシ―
1′―ブテニル）―７，7′―エチレンジオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタンの無水メタノール溶液
（20ml）に水素化ホウ素ナトリウム（500mg）を氷
冷下に加え10分間放置する。然る後酢酸を加えて
過剰の試薬を分解し飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去すると、目的化合物が油状物として得ら
れる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1600, 1625, 1700, 1720 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.82 (4H, singlet) 4.64 (1H, doublet) 6.60 (2H, multiplet) 7.20 (5H, multiplet) Reference example 11 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-
4β-(3′-hydroxy-4′-phenoxy-
1'-butenyl)-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 1.09 g of 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4β-(3'-oxo-4'-phenoxy-
Add sodium borohydride (500 mg) to an anhydrous methanol solution (20 ml) of 1'-butenyl)-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane under ice cooling and leave for 10 minutes. Thereafter, acetic acid is added to decompose excess reagent, saturated brine is added, and extraction is performed with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off to obtain the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1590，1600，3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.88（4H，一重線）
5.75（2H，多重線）
7.07（5H，多重線）
参考例 12
３α―ヒドロキシ―４β―（3′α―ヒドロキシ
―4′―フエノキシ―1′―ブテニル）―７―オキ
ソビシクロ〔3.3.0〕オクタンおよび３α―ヒ
ドロキシ―４β―（3′β―ヒドロキシ―4′―フ
エノキシ―1′―ブテニル）―７―オキソビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―（3′―ヒドロキシ―4′―フエノキシ―1′―
ブテニル）―７，7′―エチレンジオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（1.37ｇ）の水性酢酸溶液（35
ml；水：酢酸＝３：４）を室温に20時間放置す
る。然る後溶媒を留去し得られた残渣に飽和重曹
水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルを用いたクロマトグラフイーで精
製すると、より極性の低い部分より217mgの結晶
性の目的化合物（3′β―体）およびより極性の高
い部分より445mgの油状の目的化合物（3′α―
体）が得られる。 Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1590, 1600, 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.88 (4H, singlet) 5.75 (2H, multiplet) 7.07 (5H, multiplet) Reference example 12 3α-hydroxy-4β-(3′α-hydroxy-4′-phenoxy-1′-butenyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane and 3α-hydroxy-4β-(3′β-hydroxy -4'-phenoxy-1'-butenyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-
4β-(3′-hydroxy-4′-phenoxy-1′-
butenyl)-7,7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane (1.37 g) in aqueous acetic acid (35
ml; water:acetic acid = 3:4) and left at room temperature for 20 hours. Thereafter, the solvent was distilled off, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. When the resulting residue was purified by chromatography using silica gel, 217 mg of the crystalline target compound (3′β-isomer) was obtained from the less polar fraction and 445 mg of the oily target compound was obtained from the more polar fraction. (3′α-
body) is obtained.
3′β―体：
融点 104―105℃
赤外線吸収スペクトル（melted film）νnaxcm
-1：
1595，1605，1740，3430
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
4.47（1H，多重線）
5.70（2H，多重線）
3′α―体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1595，1605，1740，3430
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
4.49（1H，多重線）
5.76（2H，多重線）
参考例 13
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―〔3′α―（2″―テトラヒドロピラニルオ
キシ）―4′―フエノキシ―1′―ブテニル〕―７
―オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタン
３α―ヒドロキシ―４β―（3′α―ヒドロキシ
―4′―フエノキシ―1′―ブテニル）―７―オキソ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（415mg）の無水ベン
ゼン溶液（15ml）にジヒドロピラン（５ml）及び
触媒量のピクリン酸を加えて室温に２時間放置す
る。然る後反応液を直接アルミナを用いたカラム
クロマトグラフイーに付し精製すると、595mgの
油状の目的化合物が得られる。3′β-form: Melting point 104-105℃ Infrared absorption spectrum (melted film) ν nax cm
-1 : 1595, 1605, 1740, 3430 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.47 (1H, multiplet) 5.70 (2H, multiplet) 3'α-form: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1595, 1605, 1740, 3430 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.49 (1H, multiplet) 5.76 (2H, multiplet) Reference example 13 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-
4β-[3′α-(2″-tetrahydropyranyloxy)-4′-phenoxy-1′-butenyl]-7
-Oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-(3′α-hydroxy-4′-phenoxy-1′-butenyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane (415 mg) in anhydrous benzene solution Dihydropyran (5 ml) and a catalytic amount of picric acid were added to (15 ml) and left at room temperature for 2 hours. Thereafter, the reaction solution was purified by direct column chromatography using alumina to obtain 595 mg of the target compound in the form of an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1742
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
5.63（2H，多重線）
参考例 14
３α―（2′―テトラヒドロピラニルオキシ）―
４β―〔3′β―（2″―テトラヒドロピラニルオ
キシ）―4′―フエノキシ―1′―ブテニル〕―７
―オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタン
３α―ヒドロキシ―４β―（3′β―ヒドロキシ
―4′―フエノキシ―1′―ブテニル）―７―オキソ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（220mg）を用いて参
考例13と同様にジヒドロピランと反応、処理する
と、油状の目的化合物が得られる。Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1742 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 5.63 (2H, multiplet) Reference example 14 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-
4β-[3′β-(2″-tetrahydropyranyloxy)-4′-phenoxy-1′-butenyl]-7
-Oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-(3′β-hydroxy-4′-phenoxy-1′-butenyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane (220 mg) was used for reference. Reaction and treatment with dihydropyran in the same manner as in Example 13 yields the target compound in the form of an oil.
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1： 1742 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 5.63（2H，多重線）Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1742 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 5.63 (2H, multiplet)
Claims (1)
個を有するアルキル基を示し、ｎは１乃至５の整
数を示す。）を有するプロスタサイクリン類似化
合物およびその薬理上許容される塩。 ２ 一般式 （式中、R4は水酸基の保護基を示す。）を有す
る化合物を 一般式 （R5）3P―CH―（CH2）oCOOM （式中、R5はアリール基または低級アルキル
基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示し、ｎは１
乃至５の整数を示す。）を有するウイツチヒ試剤
と反応させ、次いで酸で処理することにより遊離
酸に変換し、必要に応じてエステル化して 一般式 （式中、R4およびｎは前述したものと同意義
を示し、R6は水素原子または炭素数１乃至５を
有するアルキル基を示す。）を有する化合物を製
造し、得られた化合物の水酸基の保護基を除去
し、エステル誘導体を必要に応じて加水分解する
ことを特徴とする、一般式 （式中、R1は水素原子または炭素数１乃至５
を有するアルキル基を示し、ｎは前述したものと
同意義を示す。）を有するプロスタサイクリン類
似化合物およびその薬理上許容される塩の製法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 is a hydrogen atom or has 1 to 5 carbon atoms.
, and n represents an integer of 1 to 5. ) and its pharmacologically acceptable salts. 2 General formula (In the formula , R 4 represents a protecting group for the hydroxyl group.) , M represents an alkali metal atom, and n is 1
Indicates an integer from 5 to 5. ) and then converted to the free acid by treatment with acid and optionally esterified to give the general formula (In the formula, R 4 and n have the same meanings as described above, and R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.) The general formula is characterized by removing the protecting group of and optionally hydrolyzing the ester derivative. (In the formula, R 1 is a hydrogen atom or has 1 to 5 carbon atoms.
represents an alkyl group having the same meaning as described above. ) and a method for producing a prostacyclin analog compound and a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10208178A JPS5528945A (en) | 1978-08-22 | 1978-08-22 | Prostacycline-family compound and its preparation |
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| JP (1) | JPS5528945A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845770A1 (en) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | NEW PROSTACYCLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1978
- 1978-08-22 JP JP10208178A patent/JPS5528945A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5528945A (en) | 1980-02-29 |
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