JPS6234739B2 - - Google Patents
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
本発明は一般式
を有する新規なビシクロ〔３・３・０〕オクタン
化合物に関するものである。
上記式中、Ａはオキソ基または保護されていて
もよい水酸基（該保護基は低級アルコキシ基を置
換分として有していてもよく、環内に酸素原子も
しくは硫黄原子を含有する２乃至６員複素環基；
低級アルコキシ基もしくはアラルキルオキシ基を
置換分として有する低級アルコキシ基；またはト
リ低級アルキルシリル基を示す。）を示し、Ｂは
低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
基、ホルミル基または式
The present invention is based on the general formula This invention relates to a novel bicyclo[3.3.0]octane compound having the following properties. In the above formula, A is an oxo group or an optionally protected hydroxyl group (the protecting group may have a lower alkoxy group as a substituent, and is a 2- to 6-membered group containing an oxygen atom or a sulfur atom in the ring). heterocyclic group;
A lower alkoxy group having a lower alkoxy group or an aralkyloxy group as a substituent; or a tri-lower alkylsilyl group. ), B is a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxymethyl group, a formyl group or a formula
【式】を有す
る基〔式中、R1は炭素数１乃至12個を有するア
ルキル基または炭素数２乃至12個を有するアルケ
ニル基を示し、Ｄはオキソ基または保護されてい
てもよい水酸基（該保護基はＡの保護されていて
もよい水酸基において述べたものと同意義を示
す。）を示す。〕を示し、Ｚはカルボニル基、ジ低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基また
は低級アルキレンジチオ基を示す。〕を有するビ
シクロ〔３・３・０〕オクタン化合物。但し、Ｚ
がカルボニル基である場合には、Ａは保護されて
いてもよい水酸基（該保護基は前述したものと同
意義を示す。）を示し、Ｂは式A group having the formula The protecting group has the same meaning as described for the optionally protected hydroxyl group in A). ], and Z represents a carbonyl group, di-lower alkoxy group, lower alkylene dioxy group or lower alkylene dithio group. ] Bicyclo[3.3.0]octane compound. However, Z
is a carbonyl group, A represents an optionally protected hydroxyl group (the protective group has the same meaning as described above), and B represents the formula
【式】
を有する基〔式中、R1は炭素数２乃至12個を有
するアルケニル基を示し、Ｄは保護されていても
よい水酸基（該保護基は前述したものと同意義を
示す。）を示す。〕を示す。
前記一般式（）において、好適にはＡはオキ
ソ基、水酸基あるいは例えば２−テトラヒドロフ
ラニルオキシ、２−テトラヒドロピラニルオキ
シ、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル
オキシ、２−テトラヒドロチオピラニルオキシの
ような低級アルコキシ基を置換分として有するか
有しない環内に酸素原子もしくは硫黄原子を含有
する５乃至６員複素環オキシ基、メトキシメチル
オキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエ
チルオキシ、ベンジルオキシメチルオキシのよう
な低級アルコキシ基もしくはアラルキルオキシ基
を置換として有する低級アルコキシ基またはトリ
メチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、
トリ−ｎ−プロピルシリルオキシ、ジメチル−
tert−ブチルシリルオキシのようなトリ低級アル
キルシリルオキシ基等の保護された水酸基を示
し、
Ｂは例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基また
は式A group having the formula [wherein R 1 represents an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, and D represents an optionally protected hydroxyl group (the protective group has the same meaning as described above)] shows. ]. In the general formula (), A is preferably an oxo group, a hydroxyl group, or, for example, 2-tetrahydrofuranyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy, or 2-tetrahydrothiopyranyloxy. 5- to 6-membered heterocyclic oxy group containing an oxygen atom or sulfur atom in the ring with or without a lower alkoxy group as a substituent, methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, benzyloxymethyloxy a lower alkoxy group or a lower alkoxy group having as a substituent a lower alkoxy group or an aralkyloxy group such as trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy,
tri-n-propylsilyloxy, dimethyl-
B represents a protected hydroxyl group such as a tri-lower alkylsilyloxy group such as tert-butylsilyloxy, and B represents a protected hydroxyl group such as a tri-lower alkylsilyloxy group such as tert-butylsilyloxy; lower alkoxycarbonyl group, hydroxymethyl group, formyl group or formula
【式】を有する基（式中、R1は
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メチル
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１・１
−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ−
オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２
−メチルノニル、２−エチルオクチル、ｎ−デシ
ル、２−メチルデシル、２−エチルデシルのよう
な炭素数１乃至12個を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルキル基または例えばビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ペンテニル、２−メチル−３
−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニ
ル、１・４−ジメチル−３−ペンテニル、６−メ
チル−５−ヘプテニル、２・６−ジメチル−５−
ヘプテル、１・１・６−トリメチル−５−ヘプテ
ニル、６−メチル−５−オクテニル、２・６−ジ
メチル−５−オクテニル、６−エチル−５−オク
テニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、２・６−ジエチル−５−オクテニルのような
炭素数２乃至12個を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルケニル基を示し、Ｄは前記Ａと同様の基
を示す。）を示し、
Ｚは例えばジメトキシ、ジエトキシのようなジ
低級アルコキシ基、エチレンジオキシ、トリメチ
レンジオキシのような低級アルキレンジオキシ
基、エチレンジチオ、トリメチレンジチオのよう
な低級アルキレンジチオ等のカルボニル基の保護
基又はカルボニル基を示す。但し、Ｚがカルボニ
ル基である場合には、Ａは水酸基または保護され
た水酸基を示し、Ｂは式A group having the formula (wherein R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl,
Isopentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, n-hexyl, n-heptyl, 1.1
-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, n-
Octyl, 2-methyloctyl, n-nonyl, 2
- Straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, such as methylnonyl, 2-ethyloctyl, n-decyl, 2-methyldecyl, 2-ethyldecyl, or e.g. vinyl, allyl,
2-butenyl, 3-pentenyl, 2-methyl-3
-Pentenyl, 4-hexenyl, 5-heptenyl, 1,4-dimethyl-3-pentenyl, 6-methyl-5-heptenyl, 2,6-dimethyl-5-
Heptel, 1,1,6-trimethyl-5-heptenyl, 6-methyl-5-octenyl, 2,6-dimethyl-5-octenyl, 6-ethyl-5-octenyl, 2-methyl-6-ethyl-5- It represents a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as octenyl and 2,6-diethyl-5-octenyl, and D represents the same group as A above. ), and Z is carbonyl such as di-lower alkoxy groups such as dimethoxy and diethoxy, lower alkylene dioxy groups such as ethylenedioxy and trimethylene dioxy, and lower alkylene dithio such as ethylene dithio and trimethylene dithio. Indicates a protective group or a carbonyl group. However, when Z is a carbonyl group, A represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, and B represents the formula
【式】を有す
る基（式中、R1は炭素数２乃至12個のアルケニ
ル基を示し、Ｄは水酸基または保護された水酸基
を示す。）を示す。
さらに特に好適な化合物としては、Ａがオキソ
基または２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
し、Ｂがメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基または
式It represents a group having the formula: (wherein R 1 represents an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, and D represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group). Further particularly preferred compounds include A representing an oxo group or a 2-tetrahydropyranyloxy group, and B representing a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a hydroxymethyl group, a formyl group, or a compound having the formula
【式】を有する基（式中、R1がｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１・１−ジメ
チルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、２−メチルオクチル、２−エチルオクチルの
ような炭素数４乃至10個を有するアルキル基また
は３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニル、６−メチ
ル−５−ヘプテニル、２・６−ジメチル−５−ヘ
プテニル、１・１・６−トリメチル−５−ヘプテ
ニル、６−メチル−５−オクテニル、２・６−ジ
メチル−５−オクテニル、６−エチル−５−オク
テニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、２・６−ジエチル−５−オクテニルのような
炭素数５乃至12個を有するアルケニル基を示し、
Ｄがオキソ基または水酸基を示す。）を示し、Ｚ
がエチレンジオキシ基である化合物およびＺがカ
ルボニル基であり、Ａが水酸基又は２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ基であり、Ｂが式
A group having the formula Alkyl groups having 4 to 10 carbon atoms such as 2-ethylpentyl, n-octyl, 2-methyloctyl, 2-ethyloctyl, or 3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-hexenyl, 5- heptenyl, 6-methyl-5-heptenyl, 2,6-dimethyl-5-heptenyl, 1,1,6-trimethyl-5-heptenyl, 6-methyl-5-octenyl, 2,6-dimethyl-5-octenyl, Represents an alkenyl group having 5 to 12 carbon atoms such as 6-ethyl-5-octenyl, 2-methyl-6-ethyl-5-octenyl, 2,6-diethyl-5-octenyl,
D represents an oxo group or a hydroxyl group. ) and Z
is an ethylenedioxy group, Z is a carbonyl group, A is a hydroxyl group or a 2-tetrahydropyranyloxy group, and B is a compound of the formula
【式】を有する基（式中、R1は炭素
数５乃至12個を有するアルケニル基を示し、Ｄが
水酸基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を
示す。）である化合物があげられる。
本発明者等は前記一般式（）を有するビシク
ロ〔３・３・０〕オクタン化合物を合成中間体と
することによつて、一般式
（式中、R1は前述したものと同意義を示し、R2は
水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは１乃
至８の整数を示す。）
で表わされる新規なプロスタサイクリン誘導体を
合成し、これらの誘導体（）が優れた血小板凝
集阻害作用を示すことを見い出した。
本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
があげられる。Examples include compounds having the formula: (wherein R 1 represents an alkenyl group having 5 to 12 carbon atoms, and D represents a hydroxyl group or a 2-tetrahydropyranyloxy group). By using the bicyclo[3.3.0]octane compound having the general formula () as a synthetic intermediate, the present inventors obtained the general formula (In the formula, R 1 has the same meaning as described above, R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer from 1 to 8.) It was discovered that these derivatives () exhibit excellent platelet aggregation inhibiting activity. Examples of the compound having the general formula () obtained by the present invention include the compounds described below.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
本発明の前記一般式（）〔（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、
（
ｈ）および（ｉ）〕を有する化合物は、以下に
示す反応工程に従つて製造することができる。
上記式中、R1は前述したものと同意義を示
し、Z′は前述したＺにおけるカルボニル基の保護
基を示し、R1′は炭素数２乃至12個のアルケニル
基を示し、R3は低紀アルコキシカルボニル基を
示し、R4は前述したＡにおける水酸基の保護基
を示す。又、R6、R7及びR7′は後述するものと同
意義を示す。
以下、参考例１乃至５の製法に従つて合成した
化合物（）を原料として実施した各反応工程に
ついて説明する。
第１工程は前記一般式（ａ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有す
る化合物をデイークマン（Dieckmann）縮合反
応に付すことによつて達成される。反応は常法に
従つて塩基を使用して不活性溶剤の存在下で行な
われる。反応に使用される塩基としては例えばナ
トリウムメトキシド、カリウム−tert−ブトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのような水素化アルカ
リ金属などをあげることができる。
第２工程は前記一般式（ｂ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ａ）を有
する化合物を還元することによつて達成される。
反応は通常溶剤の存在下で還元剤を使用すること
によつて行なわれる。使用される還元剤としては
カルボニル基のみを水酸基に変換する還元剤であ
れば特に限定はなく、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブ
トキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキ
シアルミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物が好適に用いら
れる。
第３工程は前記一般式（ｃ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｂ）を有
する化合物の水酸基を保護することによつて達成
される。反応は常法に従つて化合物（ｂ）を保
護基を形成する化合物と接触させることによつて
行なわれる。使用される保護基を形成する化合物
としては例えばジヒドロピラン、ジヒドロチオピ
ラン、ジシドロチオフエン、４−メトキシ−５・
６−ジヒドロ−（2H）ピランのような複素環化合
物；メトキシメチルクロリド、エトキシエチルク
ロリド、ベンジルオキシメチルクロリドのような
アルコキシ若しくはアラルキルオキシ置換アルキ
ルハライド化合物；メチルビニルエーテル、エチ
ルビニルエーテルのような不飽和エーテル類；ヘ
キサメチルジシラサン、トリメチルシリルクロリ
ドのようなシリル化合物などを好適な化合物とし
てあげることができる。複素環化合物または不飽
和エーテル類を使用する場合には、反応は少量の
酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱酸または
ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の
存在下で実施される。また、アルコキシ若しくは
アラルキルオキシ置換アルキルハライド化合物ま
たはシリル化合物を使用する場合には、反応は塩
基の存在下で行なわれる。
第４工程は前記一般式（ｄ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｃ）を有
する化合物を還元することによつて達成される。
反応は通常溶剤の存在下で還元剤を使用して行な
われる。使用される還元剤として例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブトキシ
アルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウム
リチウムのような水素化金属化合物が好適であ
る。
第５工程は前記一般式（ｅ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｄ）を有
する化合物を酸化することによつて達成される。
本反応に使用される酸化剤としては例えば無水
クロム酸、無水クロム酸−ピリジン錯塩
（Collins試薬）、無水クロム酸−濃硫酸−水
（jones試薬）、重クロム酸ナトリウム、重クロム
酸カリウムなどのクロム酸類；Ｎ−ブロムアセト
アミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ブロム
フタルイミド、Ｎ−クロル−ｐ−トルエンスルホ
ンアミド、Ｎ−クロルベンゼンスルホンアミドな
どの有機活性ハロゲン化合物；アルミニウム−
tert−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシ
ドなどのアルミニウムアルコキシド類；ジメチル
スルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド
などが好適に用いられる。
本酸化反応によつて得られるアルデヒド化合物
（ｅ）は通常精製することなく、次のウイツチ
ヒ反応工程（第６工程）の原料として使用するこ
とができる。
第６工程は前記一般式（ｆ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｅ）を有
する化合物に一般式
（R5） ／ −COR1 （）
を有するウイツチヒ試剤
または一般式
を有する変型−ウイツチヒ試剤（式中、R1は前
述したものと同意義を示し、R5はフエニルのよ
うなアリール基またはメチル、ｎ−ブチルのよう
なアルキル基を示し、Ｍはナトリウム、カリウ
ム、リチウムのようなアルカリ金属原子を示
す。）と反応させることによつて達成される。
本反応は通常、溶剤の存在下で前記一般式（
ｅ）を有する化合物１モルに対して前記一般式
（）あるいは（）を有する試剤を約１乃至20
モル、好適には過剰量を用いて行なわれる。
反応に使用されるウイツチヒ試剤（）あるい
は変型−ウイツチヒ試剤（）は常法に従つて溶
剤の存在下で一般式
あるいは
（式中、R1およびR5は前述したものと同意義を示
し、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
す。）
を有する化合物に水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属あるいはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなど
のようなアルカリ金属アミド、ｎ−ブチルリチウ
ムのようなアルキルアルカリ金属、ナトリウムジ
メチルスルホキシドアニオンのようなアルカリ金
属ジメチルスルホキシドアニオンなどのアルカリ
金属塩基を反応させることによつて得ることがで
きる。使用される溶剤としては一般のウイツチヒ
反応に用いられる溶剤が特に限定なく用いられ、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；スルホランのようなチオエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類；ジ
メチルスルホキシドのようなジアルキルスルホキ
シド類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類；ジク
ロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類；ヘキサメチルホスホルトリアミド
（HMPA）のようなリン酸トリアミド類等の不活
性有機溶剤をあげることができる。また反応は窒
素、アルゴン、ヘリウムのような不活性ガス中で
好適に行なわれる。反応温度には特に限定はな
く、通常は−10℃乃至溶剤の還流温度で行なわ
れ、好適には室温付近で行なわれる。反応時間は
反応温度などによつて異なるが、通常は１乃至24
時間である。
第７工程は前記一般式（ｇ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｆ）を有
する化合物を還元することによつて達成される。
本工程の反応条件は前記一般式（ｂ）を有す
る化合物を製造する第２工程で述べた場合と同様
である。
第８工程は前記一般式（ｈ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｇ）にお
いて、R1がアルケニル基である化合物（g′）の
カルボニルの保護基を除去することによつて達成
される。カルボニル基の保護基の除去反応は保護
基の種類によつて異なるが、保護されたカルボニ
ル基が例えばジメトキシ、ジエトキシのようなジ
アルコキシ基、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシのようなアルキレンジオキシ基の場合には例
えば酢酸−水、希塩酸−含水アセトン、希塩酸−
含水アセトニトリル、希硫酸−含水アセトンのよ
うな酸および水性溶媒と接触させることによつて
除去される。この場合は通常、水酸基の保護基も
同時に除去される。また、保護されたカルボニル
基が例えばエチレンジチオ、トリメチレンジチオ
のようなアルキレンジチオ基の場合には溶剤の存
在下で塩化第二水銀と接触させることによつて除
去される。
第９工程は前記一般式（ｉ）を有する化合物
を製造する工程であり、一般式（ｂ）を有する
化合物の水酸基を保護することによつて達成され
る。本工程の反応条件は前記一般式（ｃ）を有
する化合物を製造する第３工程で述べた場合と同
様である。
以上の各工程において、各々の目的化合物は反
応終了後、反応混合物を常法により処理すること
によつて得られる。得られた目的化合物は必要な
らば常法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイーなどを用いてさらに精製す
ることができる。
また、このようにして得られる各工程の目的化
合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混合
物で得られる場合には、適当な合成段階において
これらの異性体を分離および分割することができ
る。
上記の本発明によつて得られる前記一般式（
ｇ）および（ｉ）を有する化合物を用いて、以
下に示す反応工程に従つて前記一般式（）を有
するプロスタサイクリン誘導体を製造することが
できる。
上記式中、R1、R2、R4、Z′およびｎは前述し
たものと同意義を示し、R6は水素原子またはR4
と同意義を有する水酸基の保護基を示し、R7お
よびR7′は同一または異なつていてもよいR4と同
意義を有する水酸基の保護基を示す。
以下、化合物（ｇ）を原料として実施した各
反応工程について説明する。
第１工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（ｇ）のカルボニルの保護
基を除去することによつて達成される。本工程は
前記化合物（ｈ）を製造する第８工程と同様に
行われる。
第２工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（）の水酸基を保護するこ
とによつて達成される。本工程は前記化合物（
ｉ）を製造する第９工程と同様に行われる。な
お、R1がアルケニル基の場合には、化合物
（）は前記化合物（ｉ）に一致する。
第３工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、一般式（）を有する化合
物を一般式
（R5） ／ −（CH2）oCOOM （）
を有するウイツチヒ試剤と反応させ、次いで酸で
処理することにより遊離酸に変換し、必要に応じ
てエステル化して一般式
を有する化合物を製造し、得られた化合物の水酸
基の保護基を除去し、エステル誘導体を必要に応
じて加水分解することによつて達成される。
上記式中、R1、R5、R7、R7′、Ｍおよびｎは前
述したものと同意義を示し、R8は水素原子また
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチルのような低級アルキル基を示す。
前記一般式（）を有する化合物を前記一般式
（）を有する化合物と反応させるウイツチヒ
（Wittig）反応工程の反応条件は前述した一般式
（ｅ）を有する化合物を一般式（）を有する
ウイツチヒ試剤と反応させる場合と同様である。
本ウイツチヒ反応によつて得られる生成物は塩
であり、この塩は例えば酢酸、プロピオン酸、シ
ユウ酸などの有機酸あるいは塩酸、臭化水素酸な
どの鉱酸と処理することによつて遊離の酸に容易
に変換できる。
次に必要に応じてこのようにして得られる化合
物のカルボキシル基をエステル化する反応は溶剤
の存在下または不存在下で、常法に従つてエステ
ル化剤と接触させることによつて行なわれる。
使用されるエステル化剤としては、例えばジア
ゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−プロパ
ン、ジアゾイソプロパン、ジアゾ−ｎ−ブタンな
どのジアゾアルカン類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブタノールなどのエステル基を形成する
アルコール類と塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの酸が好適に用いられる。ジアゾ
アルカン類を用いる場合は、エチルエーテル、ジ
オキサンなどのエーテル類の存在下、氷冷下で好
適に行なわれる。酸の存在下でアルコール類を用
いる場合は、通常溶剤として過剰のアルコール類
が好適に使用され、本反応は、室温乃至使用され
るアルコール類の還流温度付近で、相当する化合
物を約１時間乃至２日間処理することによつて行
なわれる。
このようにして得られる前記一般式（）を有
する化合物より水酸基の保護基を除去する反応は
保護基の種類によつて異なる。水酸基の保護基が
例えば２−テトラヒドロピラニルのような複素環
基、メトキシメチル、ペンジルオキシメチルのよ
うなアルコキシ基またはアラルキルオキシ基を置
換分として有する低級アルキル基の場合は、酸例
えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ
酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸と接触させることにより行われ
る。反応は溶剤の存在下または不存在下で実施さ
れるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する
方が好ましく、使用される溶剤としては、例えば
水；メタノール、エタノールなどのアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤
が好適に使用される。反応温度は、好適には室温
である。水酸基の保護基が例えばトリメチルシリ
ルのようなトリ低級アルキルシリル基の場合は水
あるいは酸または塩基を含有する水と接触させる
ことにより容易に達成される。使用される酸また
は塩基としては例えばギ酸、酢酸、シユウ酸など
の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸の
ような酸または水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩の
ような塩基をあげることができる。反応は溶剤と
して水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではな
い。他の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類等の有機溶
剤と水との混合溶剤が使用される。反応温度は、
通常室温である。
さらに必要に応じてこのようにして得られる化
合物のエステル基を加水分解する反応は溶剤の存
在下で、一般の加水分解反応に使用される塩基、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物を用いて行なわれる。使用される溶剤と
しては、例えばメタノール、エタノールのような
アルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド
のようなジアルキルスルホキシド類およびこれら
の有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができ
る。反応温度は、室温付近乃至溶剤の還流温度で
あり、反応時間は、１乃至12時間である。
上記の各反応工程の目的化合物は反応終了後、
反応混合物を常法により処理することによつて得
られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、
例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー、再結晶法などを用いてさらに精製す
ることができる。このようにして得られる目的化
合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混合
物で得られる場合には、適当な合成段階において
これらの異性体を分離および分割することができ
る。
本反応によつて得られる前記一般式（）を有
するプロスタサイクリン誘導体及びその薬理上許
容される塩は薬理試験において優れた血小板凝集
阻害作用を示し、血栓治療および予防薬として有
用であるが、その薬理作用について以下に説明を
加える。
試験方法
Bornの比濁法〔Nature、194、927〜929
（1962）〕により血小板凝集阻害作用を試験した。
すなわち、Sprague−Dawley系雄ラツト（体
重250〜300ｇ）より3.8％クエン酸加血液を採取
し、遠心分離法により多血小板血漿を調製した。
血小板凝集はBryston社製血小板凝集計を用い
て、多血小板血漿１mlに検体液0.05mlを添加し、
２分後にコラーゲン（Collagen）液0.2ml（最終
濃度100μｇ／ml）またはADP（アデノシン−ニ
燐酸）液0.2ml（最終濃度５μＭ）を添加し、
660nｍにおける透過率の増加度により測定し
た。対照群の透過率増加度に対する薬物検体添加
時のそれの抑制率を算出し、さらに50％凝集阻害
濃度を求めた。
試験結果[Table] The general formula () of the present invention [(a), (b),
(c), (d), (e), (f), (g),
(
h) and (i)] can be produced according to the reaction steps shown below. In the above formula, R 1 has the same meaning as described above, Z′ represents a protecting group for the carbonyl group in Z described above, R 1 ′ represents an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, and R 3 represents It represents a lower alkoxycarbonyl group, and R 4 represents a protecting group for the hydroxyl group in A described above. Furthermore, R 6 , R 7 and R 7 ' have the same meanings as described below. Hereinafter, each reaction step carried out using the compound () synthesized according to the production method of Reference Examples 1 to 5 as a raw material will be described. The first step is a step of producing a compound having the general formula (a), and is achieved by subjecting the compound having the general formula () to a Dieckmann condensation reaction. The reaction is carried out in conventional manner using a base in the presence of an inert solvent. Examples of the base used in the reaction include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. The second step is a step of producing a compound having the general formula (b), and is achieved by reducing the compound having the general formula (a).
The reaction is usually carried out using a reducing agent in the presence of a solvent. The reducing agent used is not particularly limited as long as it converts only carbonyl groups into hydroxyl groups, and examples include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, and tri-hydride. Metal hydride compounds such as tert-butoxyaluminum lithium, trimethoxyaluminum lithium hydride, and sodium cyanoborohydride are preferably used. The third step is a step of producing a compound having the general formula (c), and is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (b). The reaction is carried out by contacting compound (b) with a compound forming a protecting group according to a conventional method. Compounds forming the protecting group used include, for example, dihydropyran, dihydrothiopyran, disidrothiophene, 4-methoxy-5.
Heterocyclic compounds such as 6-dihydro-(2H)pyran; alkoxy- or aralkyloxy-substituted alkyl halide compounds such as methoxymethyl chloride, ethoxyethyl chloride, benzyloxymethyl chloride; unsaturated ethers such as methyl vinyl ether, ethyl vinyl ether Suitable compounds include silyl compounds such as hexamethyldisilazane and trimethylsilyl chloride. When using heterocyclic compounds or unsaturated ethers, the reaction is carried out with small amounts of acids, e.g. hydrochloric acid, mineral acids such as hydrobromic acid or picric acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. It is carried out in the presence of an organic acid such as. Furthermore, when using an alkoxy- or aralkyloxy-substituted alkyl halide compound or a silyl compound, the reaction is carried out in the presence of a base. The fourth step is a step of producing a compound having the general formula (d), and is achieved by reducing the compound having the general formula (c).
The reaction is usually carried out using a reducing agent in the presence of a solvent. Reducing agents used include, for example, lithium aluminum hydride, sodium borohydride,
Potassium borohydride, lithium borohydride,
Metal hydride compounds such as zinc borohydride, tri-tert-butoxyaluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride are preferred. The fifth step is a step of producing a compound having the general formula (e), and is achieved by oxidizing the compound having the general formula (d). Examples of oxidizing agents used in this reaction include chromic anhydride, chromic anhydride-pyridine complex salt (Collins reagent), chromic anhydride-concentrated sulfuric acid-water (Jones reagent), sodium dichromate, potassium dichromate, etc. Chromic acids; Organic active halogen compounds such as N-bromoacetamide, N-bromsuccinimide, N-bromphthalimide, N-chloro-p-toluenesulfonamide, N-chlorobenzenesulfonamide; Aluminum-
Aluminum alkoxides such as tert-butoxide and aluminum isopropoxide; dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide and the like are preferably used. The aldehyde compound (e) obtained by this oxidation reaction can usually be used as a raw material for the next Witzig reaction step (sixth step) without being purified. The sixth step is a step of producing a compound having the general formula (f), in which the compound having the general formula (e) is combined with a Witzig reagent having the general formula (R 5 ) / -COR 1 () or the general formula A modified Wittzig reagent (wherein R 1 has the same meaning as defined above, R 5 represents an aryl group such as phenyl or an alkyl group such as methyl or n-butyl, and M represents sodium, potassium , indicating an alkali metal atom such as lithium). This reaction is usually carried out in the presence of a solvent using the general formula (
About 1 to 20% of the reagent having the above general formula () or () is added to 1 mole of the compound having the formula (e).
It is carried out using a molar excess, preferably a molar excess. Witchig's reagent () or modified Witchig's reagent () used in the reaction is prepared by the general formula in the presence of a solvent according to a conventional method. or (In the formula, R 1 and R 5 have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom such as chlorine or bromine.) metals or alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, alkali metal amides such as sodium amide, potassium amide, etc., alkali alkali metals such as n-butyllithium, sodium dimethyl sulfoxide anions; It can be obtained by reacting an alkali metal base such as an alkali metal dimethyl sulfoxide anion. As the solvent used, the solvent used in the general Witzig reaction is used without particular limitation.
For example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; thioethers such as sulfolane; hydrocarbons such as benzene, toluene, and hexane; dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Inert organic solvents include fatty acid dialkylamides such as; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; and phosphoric acid triamides such as hexamethylphosphortriamide (HMPA). The reaction is also preferably carried out in an inert gas such as nitrogen, argon, or helium. The reaction temperature is not particularly limited, and is usually carried out at -10°C to the reflux temperature of the solvent, preferably around room temperature. The reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but is usually 1 to 24 hours.
It's time. The seventh step is a step of producing a compound having the general formula (g), and is achieved by reducing the compound having the general formula (f). The reaction conditions of this step are the same as those described in the second step for producing the compound having general formula (b). The eighth step is a step of producing a compound having the above general formula (h), and in the above general formula (g), the carbonyl protecting group of the compound (g') in which R 1 is an alkenyl group is removed. It is achieved by doing so. The reaction for removing the protecting group for a carbonyl group differs depending on the type of protecting group, but for example, the protected carbonyl group is a dialkoxy group such as dimethoxy or diethoxy, or an alkylene dioxy group such as methylenedioxy or ethylenedioxy. For example, acetic acid-water, dilute hydrochloric acid-hydrated acetone, dilute hydrochloric acid-
It is removed by contacting with an acid and an aqueous solvent such as aqueous acetonitrile, dilute sulfuric acid-aqueous acetone. In this case, the hydroxyl protecting group is usually removed at the same time. Further, when the protected carbonyl group is an alkylene dithio group such as ethylenedithio or trimethylenedithio, it is removed by contacting with mercuric chloride in the presence of a solvent. The ninth step is a step of producing a compound having the general formula (i), and is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (b). The reaction conditions in this step are the same as those described in the third step for producing the compound having general formula (c). In each of the above steps, each target compound can be obtained by treating the reaction mixture in a conventional manner after the reaction is completed. The obtained target compound can be further purified, if necessary, using conventional methods such as column chromatography, thin layer chromatography, etc. Furthermore, when the target compound of each step thus obtained is obtained as a mixture of various geometric and optical isomers, these isomers can be separated and resolved at an appropriate synthetic step. The general formula (
Using the compound having g) and (i), a prostacyclin derivative having the general formula () can be produced according to the reaction steps shown below. In the above formula, R 1 , R 2 , R 4 , Z' and n have the same meanings as described above, and R 6 is a hydrogen atom or R 4
R 7 and R 7 ' represent a hydroxyl-protecting group having the same meaning as R 4 and R 7 ' may be the same or different. Each reaction step carried out using compound (g) as a raw material will be described below. The first step is to produce a compound having the general formula (), and is achieved by removing the carbonyl protecting group of compound (g). This step is carried out in the same manner as the eighth step of producing the compound (h). The second step is a step of producing a compound having the general formula (), and is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound (). This step involves the compound (
It is carried out in the same manner as the ninth step of manufacturing i). In addition, when R 1 is an alkenyl group, compound () corresponds to the above-mentioned compound (i). The third step is a step of producing a compound having the general formula (), in which the compound having the general formula () is reacted with a Witzig reagent having the general formula (R 5 )/-(CH 2 ) o COOM (). , then converted to the free acid by treatment with acid and optionally esterified to give the general formula This is achieved by producing a compound having the following formula, removing the hydroxyl protecting group of the obtained compound, and hydrolyzing the ester derivative as necessary. In the above formula, R 1 , R 5 , R 7 , R 7 ', M and n have the same meanings as defined above, and R 8 is a hydrogen atom or methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Indicates a lower alkyl group such as isobutyl, n-pentyl, isopentyl. The reaction conditions of the Wittig reaction step in which the compound having the general formula () is reacted with the compound having the general formula () are as follows: The compound having the general formula (e) described above is reacted with the Wittig reagent having the general formula (). This is the same as in the case of reaction. The product obtained by this Witzig reaction is a salt, and this salt can be liberated by treatment with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, or a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. Easily converted to acid. Next, if necessary, the reaction of esterifying the carboxyl group of the compound thus obtained is carried out in the presence or absence of a solvent by contacting it with an esterifying agent according to a conventional method. Examples of the esterifying agent used include diazoalkanes such as diazomethane, diazoethane, diazo-n-propane, diazoisopropane, and diazo-n-butane; methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, etc. Alcohols that form ester groups and acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid are preferably used. When using diazoalkanes, the reaction is preferably carried out in the presence of ethers such as ethyl ether and dioxane under ice cooling. When an alcohol is used in the presence of an acid, an excess of the alcohol is normally used as a solvent, and this reaction is carried out by heating the corresponding compound at room temperature or around the reflux temperature of the alcohol used for about 1 hour. This is done by treating for two days. The reaction for removing the hydroxyl protecting group from the thus obtained compound having the general formula () differs depending on the type of the protecting group. When the protecting group for the hydroxyl group is, for example, a heterocyclic group such as 2-tetrahydropyranyl, an alkoxy group such as methoxymethyl or penzyloxymethyl, or a lower alkyl group having an aralkyloxy group as a substituent, an acid such as formic acid, Organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid; hydrochloric acid, hydrobromic acid,
This is done by contacting it with a mineral acid such as sulfuric acid. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, but it is preferable to use a solvent in order to carry out the reaction smoothly, and the solvents used include, for example, water; alcohols such as methanol and ethanol; and tetrahydrofuran. , ethers such as dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water are preferably used. The reaction temperature is preferably room temperature. When the protecting group for the hydroxyl group is, for example, a tri-lower alkylsilyl group such as trimethylsilyl, protection can be easily achieved by contacting with water or water containing an acid or a base. Acids or bases used include, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid; acids such as mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or alkali metals and alkalis such as potassium hydroxide, calcium hydroxide. Earth metal hydroxides; bases such as alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as potassium carbonate and calcium carbonate; In the reaction, if water is used as a solvent, no other solvent is particularly required. When using other solvents, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; mixed solvents of water and organic solvents such as alcohols such as methanol and ethanol are used. The reaction temperature is
Usually at room temperature. Furthermore, if necessary, the reaction of hydrolyzing the ester group of the compound obtained in this way may be carried out in the presence of a solvent, such as a base used in general hydrolysis reactions,
For example, alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide are used. Examples of the solvent used include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran; dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and mixed solvents of these organic solvents and water. can. The reaction temperature is around room temperature to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is 1 to 12 hours. After the completion of the reaction, the target compound in each of the above reaction steps is
It is obtained by treating the reaction mixture in a conventional manner. The obtained target compound can be prepared by a conventional method if necessary.
For example, further purification can be performed using column chromatography, thin layer chromatography, recrystallization, or the like. If the target compound thus obtained is a mixture of various geometric and optical isomers, these isomers can be separated and resolved in a suitable synthetic step. The prostacyclin derivatives having the general formula () and their pharmacologically acceptable salts obtained by this reaction exhibit excellent platelet aggregation inhibitory effects in pharmacological tests and are useful as thrombotic treatment and prophylaxis. The pharmacological action will be explained below. Test method Born's turbidimetry [Nature, 194 , 927-929
(1962)], the platelet aggregation inhibitory effect was tested. Specifically, 3.8% citrated blood was collected from male Sprague-Dawley rats (weight 250-300 g), and platelet-rich plasma was prepared by centrifugation.
Platelet aggregation was performed by adding 0.05 ml of sample solution to 1 ml of platelet-rich plasma using a Bryston platelet aggregometer.
After 2 minutes, add 0.2 ml of collagen solution (final concentration 100 μg/ml) or 0.2 ml of ADP (adenosine diphosphate) solution (final concentration 5 μM).
It was measured by the increase in transmittance at 660 nm. The rate of inhibition of the increase in transmittance in the control group when the drug sample was added was calculated, and the 50% agglutination inhibition concentration was determined. Test results
【表】
化合物Ａ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸
化合物Ｂ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシプロスト−５（ｚ）・13(E)−ジエン
酸
化合物Ｃ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシ−20−イソプロピリデンプロスト−
５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸
化合物Ｄ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシ−20−イソプロピリデンプロスト−
５(E)・13(E)−ジエン酸
次に実施例及び参考例をあげて、本発明をさら
に具体的に説明する。
実施例 １
４β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレン
ジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３
−オン
参考例５において得られる１・1′−エチレンジ
オキシ−３α・４α−ジメトキシカルボニルメチ
ルシクロペンタン（120mg）のジメチルスルフオ
キシド溶液（５ml）にナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液（0.8ml：ナトリウム9.5mg相当のナ
トリウムメトキシド含有）を加え、30分間メタノ
ールが留去する温度に加熱する。然る後室温に１
時間放置し、水性酢酸で中和し酢酸エチルエステ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると、73mgの目的
化合物が油状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1620、1665、1730、1755
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.78（3H、一重線）
3.90（4H、一重線）
実施例 ２
３α−ヒドロキシ−４β−メトキシカルボニル
−７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・
３・０〕オクタン
４β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレン
ジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−
オン（250mg）の無水メタノール溶液（５ml）に
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（35mg）を加え
る。13分後過剰の試薬を酢酸で分解し、飽和食塩
水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、145mgの油状の目的化合物が得
られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1730、3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.75（3H、一重線）
3.98（4H、一重線）
4.33（1H、多重線）
実施例 ３
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレンジ
オキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン
３α−ヒドロキシ−４β−メトキシカルボニル
−７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・
０〕オクタン（140mg）の無水ベンゼン溶液（５
ml）にジヒドロピラン（0.6ml）及び触媒量のピ
クリン酸を加え氷冷下に１時間放置する。然る後
反応液に酢酸エチルエステルを加え、稀重曹水、
水で順次水洗したのち乾燥する。溶媒を留去して
得られた残留物をアルミナ（Grade）を用いて
カラムクロマトグラフイーで精製すると、173mg
の油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.70（3H、一重線）
3.90（4H、一重線）
4.62（1H、多重線）
実施例 ４
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−ヒドロキシメチル−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン（165mg）
のエーテル溶液（７ml）に氷冷下水素化アルミニ
ウムリチウム（130mg）を加え20分間撹拌する。
反応終了後４％苛性ソーダ水（0.51ml）を加え室
温にて撹拌する。生成した白色沈澱物を去し、
液を濃縮する。得られた残留物をシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフイーに付し精製する
と、84mgの油状の目的化合物が得られる。
赤外吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.82（4H、一重線）
4.55（1H、多重線）
実施例 ５
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−ホルミル−７・7′−エチレンジオキシビシ
クロ〔３・３・０〕オクタンおよび
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−
４β−（3′−オキソ−1′−オクテニル）−７・
7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・０〕
オクタン[Table] Compound A: 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-dienoic acid Compound B: 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxyprost-5(z )・13(E)-Dienoic acid compound C: 6・9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-20-isopropylideneprost-
5(Z)・13(E)-dienoic acid compound D: 6・9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-20-isopropylideneprost-
5(E)・13(E)-Dienoic acid Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples. Example 1 4β-methoxycarbonyl-7,7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane-3
−on A methanol solution of sodium methoxide (0.8 ml: 9.5 mg of sodium) was added to a dimethyl sulfoxide solution (5 ml) of 1,1'-ethylenedioxy-3α,4α-dimethoxycarbonylmethylcyclopentane (120 mg) obtained in Reference Example 5. (containing a considerable amount of sodium methoxide) and heated for 30 minutes to a temperature at which methanol is distilled off. After that, let it cool to room temperature.
Allow to stand for an hour, neutralize with aqueous acetic acid and extract with acetic acid ethyl ester. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 73 mg of the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1620, 1665, 1730, 1755 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.78 (3H, singlet) 3.90 (4H, singlet) Example 2 3α -Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.
3.0] Octane 4β-Methoxycarbonyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane-3-
Sodium borohydride (35 mg) is added to an anhydrous methanol solution (5 ml) of On (250 mg) under ice cooling. After 13 minutes, the excess reagent is decomposed with acetic acid, saturated brine is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 145 mg of the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1730, 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.75 (3H, singlet) 3.98 (4H, singlet) 4.33 (1H, multiplet) Implementation Example 3 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-Methoxycarbonyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7・7′-ethylenedioxybicyclo[3・3・
0] Octane (140 mg) in anhydrous benzene solution (5
Add dihydropyran (0.6 ml) and a catalytic amount of picric acid to the mixture (ml) and leave it for 1 hour under ice cooling. After that, ethyl acetate was added to the reaction solution, diluted sodium bicarbonate solution,
Rinse with water and then dry. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography using alumina (grade) to yield 173 mg.
The target compound is obtained in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1735 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.70 (3H, singlet) 3.90 (4H, singlet) 4.62 (1H, multiplet) Example 4 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-Hydroxymethyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-Methoxycarbonyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane (165mg)
Lithium aluminum hydride (130 mg) was added to an ether solution (7 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes.
After the reaction is complete, 4% caustic soda water (0.51 ml) is added and stirred at room temperature. Remove the formed white precipitate,
Concentrate the liquid. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 84 mg of the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.82 (4H, singlet) 4.55 (1H, multiplet) Example 5 3α-(2'- Tetrahydropyranyloxy)-4
β-formyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane and 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-
4β-(3'-oxo-1'-octenyl)-7.
7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]
octane
【式】
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−ヒドロキシメチル−７・7′−エチレンジオキ
シビシクロ〔３・３・０〕オクタン（100mg）の
メチレンクロリド溶液（５ml）に無水クロム酸−
ピリジン錯体のメチレンクロリド溶液〔無水クロ
ム酸（500mg）、ピリジン（0.7ml）およびメチレ
ンクロリド（15ml）より調製〕を加え、氷冷下10
分間放置する。反応終了後過剰のエーテルを加え
有機層を飽和食塩水、稀重曹水および飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。得られた
粗アルデヒド体（赤外吸収スペクトル（液膜状）
νnaxcm-1：1715、2720）を精製することなく、
５mlのエーテルに溶解し２−オキソヘプチリデン
トリノルマルブチルフオスフオラン（130mg）を
加え室温に一夜放置する。然る後溶媒を留去し得
られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、98mgの油状の目的化
合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1620、1670、1685
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.90（4H、一重線）
4.65（1H、多重線）
6.50（2H、多重線）
実施例 ６
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−ヒドロキシ−1′−オクテニル）−７・
7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・０〕
オクタン
95mgの３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４β−（3′−オキソ−1′−オクテニル）−
７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・
０〕オクタンの無水メタノール溶液（６ml）に水
素化ホウ素ナトリウム（150mg）を氷冷下に加え
10分間放置する。然る後酢酸を加えて過剰の試薬
を分解し飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
ると、目的化合物が油状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、三重線）
3.90（4H、一重線）
4.67（1H、多重線）
5.58（2H、多重線）
実施例 ７
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−9′−メチル−1′・8′−デカジ
エニル）−７・7′−エチレンジオキシビシクロ
〔３・３・０〕オクタン
52.9％油性水素化ナトリウム648mgを乾燥石油
エーテルで洗浄して油分を除去して後、テトラヒ
ドロフラン25mlに懸濁した液にアルゴン気流中で
氷励下にジメチル２−オキソ−８−メチル−７−
ノネニルフオスフオネート5.08ｇのテトラヒドロ
フラン溶液15mlを滴下し、更に３時間30分撹拌す
る。この溶液に氷冷下実施例５における同様にし
て製造した３α−（2′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−４β−ホルミル−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン2.50ｇのテ
トラヒドロフラン溶液20mlを加えさらに45分間撹
拌する。反応終了後反応液に酢酸次いで飽和食塩
水を加えてエーテルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣をアルミナ
を用いたカラムクロマトグラフイーで精製すると
油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1630、1675、1700
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.60（3H、一重線）
1.78（3H、一重線）
3.93（4H、一重線）
4.70（1H、多重線）
5.18（1H、三重線）
6.50（2H、多重線）
実施例 ８
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−ヒドロキシ−9′−メチル−1′・8′−デ
カジエニル）−７・7′−エチレンジオキシビシ
クロ〔３・３・０〕オクタン
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−9′−メチル−1′・8′−デカジエ
ニル）−７・7′−エチレンジオキシビシクロ
〔３・３・０〕オクタン290mgを用いて実施例６と
同様に還元反応、処理すると油状の目的化合物が
得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3450
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.87（4H、一重線）
4.62（1H、多重線）
5.10（1H、三重線）
5.54（2H、多重線）
実施例 ９
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−5′R・9′−ジメチル−1′・
8′−デカジエニル）７・7′−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン
52.9％油性水素化ナトリウム327mg、ジメチル
２−オキソ−4R・８−ジメチル−７−ノネニル
フオスフオネート2.74ｇおよび実施例５における
と同様に製造した３α−（2′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−４β−ホルミル−７・7′−エチレ
ンジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン1.20
ｇを用いて実施例７と同様に反応処理すると、油
状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1625、1665、1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、二重線）
1.62（3H、一重線）
1.67（3H、一重線）
3.94（4H、一重線）
6.50（2H、多重線）
実施例 10
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−ヒドロキシ−5′R・9′−ジメチル−
1′・8′−デカジエニル）−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−5′・9′−ジメチル−1′・8′−
デ
カジエニル）−７・7′−エチレンジオキシ−シス
−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン（1.35ｇ）を
用いて実施例６と同様に還元反応、処理すると油
状の目的化合物が得られた。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）δnaxcm-1：
3480
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.88（4H、一重線）
5.08（1H、多重線）
5.52（2H、多重線）
実施例 11
３α−ヒドロキシ−４β−（3′β−ヒドロキシ
−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オ
キソビシクロ〔３・３・０〕オクタンおよび３
α−ヒドロキシ−４β−（3′α−ヒドロキシ−
9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オキ
ソビシクロ〔３・３・０〕オクタン
実施例８で得られた３α−（2′−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−４β−（3′−ヒドロキシ−9′−
メチル−1′・8′−デカジエニル）−７・7′−エチレ
ンジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン
3.485ｇを用いて参考例６と同様に塩酸溶液と反
応、処理すると、より極性の低い部分より油状の
目的化合物（3′β−体）およびより極性の高い部
分より油状の目的化合物（3′α−体）が得られ
る。
3′β−体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3400、1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.69（3H、一重線）
1.60（3H、一重線）
5.15（1H、三重線）
5.61（2H、多重線）
3′α−体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3400、1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.57（3H、一重線）
1.65（3H、一重線）
5.10（1H、三重線）
5.50（2H、多重線）
実施例 12
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′α−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル〕−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン
３α−ヒドロキシ−４β−（３α′−ヒドロキシ
−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オキ
ソビシクロ〔３・３・０〕オクタン910mgを用い
て参考例７と同様にしてジヒドロピランと反応、
処理すると、油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（演膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
5.10（1H、三重線）
5.50（2H、多重線）
実施例 13
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′β−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル〕−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン
３α−ヒドロキシ−４β−（3′β−ヒドロキシ
−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オキ
ソビシクロ〔３・３・０〕オクタン510mgを用い
て参考例７と同様にジヒドロピランと反応、処理
すると、油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
5.10（1H、三重線）
5.60（2H、多重線）
実施例 14
３α−ヒドロキシ−４β−（3′−ヒドロキシ−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル）−
７−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン
実施例10で得られた３α−（2′−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−４β−（3′−ヒドロキシ−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル）−
７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・
０〕オクタン1.31ｇを用いて参考例６と同様に塩
酸溶液と反応、処理すると油状の目的物が得られ
る（3′位の異性体の混合物）。
なお、この反応は酢酸−水を用いても同様に進
行する。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740、3400
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.91（3H、二重線）
1.60（3H、一重線）
1.67（3H、一重線）
5.02（1H、多重線）
5.50（2H、多重線）
実施例 15
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′−（2″−テトラヒドロピラニルオキシ）
−5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル〕
−７−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン
３α−ヒドロキシ−４β−（3′−ヒドロキシ−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル）−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン830mg
を用いて参考例７と同様にジヒドロピランと反
応、処理すると油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.92（3H、二重線）
4.66（2H、多重線）
参考例 １
３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−カルボ
キシシクロペンタノン
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron
Letters）101（1976）に記載された方法に順じて
製造した２β・４α−ビス−（メトキシカルボニ
ル）−３α−（3′−フエニルプロピル）−シクロペ
ンタノン（83.5ｇ）を酢酸（300ml）及び稀塩酸
水（300ml）に溶解し２時間45分加熱還流する。
然る後飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーで精製すると、52.1ｇの結晶
性目的化合物が得られる。酢酸エチルエステル−
ヘキサン混合溶液より再結晶すると、融点76〜78
℃の結晶が得られる。
赤外線吸収スペクトル（melted film）νnaxcm
-1：
1705、1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
7.22（5H、一重線）
10.47（1H、一重線）
参考例 ２
３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−メトキ
シカルボニルメチルシクロペンタノン
３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−カルボ
キシシクロペンタノン（496mg）のベンゼン溶液
（２ml）にオキザリルクロリド（２ml）を加えて
30分加熱還流する。反応終了後溶媒を留去し得ら
れた残留物にジアゾメタンのエーテル溶液（７ｇ
のダイアザルト（Diazald）より調製）を加え１
時間撹拌する。然る後溶媒を留去し得られた残渣
（粗ジアゾケトン体含有）をメタノール（10ml）
およびトリエチルアミン（５ml）に溶解し、それ
に安息香酸銀（１ｇ）を加え20分撹拌する。反応
終了後溶媒を濃縮し、飽和食塩水を加えて酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーによつて精製す
ると、399mgの目的化合物が油状物として得られ
る。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1742
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.72（3H、一重線）
7.34（5H、一重線）
参考例 ３
３α−（3′−フエニル−2′−プロペニル）−４α
−メトキシカルボニルメチルシクロペンタノン
３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−メトキ
シカルボニルメチルシクロペンタノン（376mg）
の四塩化炭素溶液（６ml）にＮ−ブロムスクシン
イミド（200mg）および触媒量のアゾビスジイソ
ブチロニトリルを加え加熱還流する。反応後終了
スクシンイミドを去し、液の溶媒を留去する
と粗ブロム体が得られる。この粗ブロム体をテト
ラヒドロフラン（10ml）に溶解し、この溶液をナ
トリウムゼレノフエノールのエタノール溶液〔ジ
フエニルジゼレニド（240mg）、水素化ホウ素ナト
リウム（64mg）及びエタノール（10ml）より調製
した〕室温で滴加し30分撹拌する。然る後硫酸マ
グネシウム（２ｇ）を加えたのち、30％過酸化水
素水（0.6ml）を滴加する。２時間撹拌後稀重曹
水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、322mgの油状の目的化合物が得
られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1738
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.70（3H、一重線）
6.12（1H、多重線）
3.55（1H、二重線）
7.36（5H、一重線）
参考例 ４
３α・４α−ビス−（メトキシカルボニルメチ
ル）シクロペンタノン
３α−（3′−フエニル−2′−プロペニル）−４α
−メトキシカルボニルメチルシクロペンタノン
（85mg）のテトラヒドロフラン溶液（４ml）に水
（２ml）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（200mg）
を加え、次いで触媒量の四酸化オスミウムを加え
室温で２時間15分撹拌する。然る後溶媒を留去し
飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残留物をアセトン（３ml）に溶解し氷冷下、
ジヨーンズ試薬（0.5ml）を加え15分間放置す
る。反応終了後過剰の試薬をイソプロピルアルコ
ールで分解し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルエ
ステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を
留去する。ここに得られた粗カルボキシ体をジア
ゾメタンのエーテル溶液でエステル化したのちシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフイーで精
製すると、60mgの油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.78（6H、一重線）
参考例 ５
１・1′−エチレンジオキシ−３α・４α−ビス
−（メトキシカルボニルメチル）シクロペンタ
ン
３α・４α−ビス−（メトキシカルボニルメチ
ル）シクロペンタノン470mgのベンゼン溶液（50
ml）にエチレングリコール（２ml）及び触媒量の
パラトルエンスルフオン酸を加え脱水条件下に加
熱する。反応終了後稀重曹水を加えて酢酸エチル
エステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒
を留去する。得られた残留物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイーで精製すると、336
mgの目的化合物が油状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.70（6H、一重線）
3.90（4H、一重線）
参考例 ６
３α−ヒドロキシ−４β−（3′α−ヒドロキシ
−1′−オクテニル）−７−オキソビシクロ
〔３・３・０〕オクタンおよび３α−ヒドロキ
シ−４β−（3′β−ヒドロキシ−1′−オクテニ
ル）−７−オキソビシクロ〔３・３・０〕オク
タン
実施例６で得られた３α−（2′−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−４β−（3′−ヒドロキシ−1′−
オクテニル）−７・7′−エチレンジオキシビシク
ロ〔３・３・０〕オクタン（4.80ｇ）の水性アセ
トン溶液（100ml；水：アセトン＝３：７）に濃
塩酸（25ml）を加え氷冷下に１時間放置したのち
室温に２時間放置する。然る後稀重曹水、飽和食
塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残
留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イーで精製すると、より極性の低い部分より580
mgの油状の目的化合物（3′β−体）およびより極
性の高い部分より1.267ｇの油状の目的化合物
（3′α−体）が得られる。
3′β−体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1732、3380
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、三重線）
4.03（2H、多重線）
5.61（2H、多重線）
3′α−体
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1733、3380
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.89（3H、三重線）
3.80（2H、多重線）
5.50（2H、多重線）
参考例 ７
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′α−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−1′−オクテニル〕−７−オキソビシクロ
〔３・３・０〕オクタン
３α−ヒドロキシ−４β−（3′α−ヒドロキシ
−1′−オクテニル）−７−オキシビシクロ〔３・
３・０〕オクタン（500mg）の無水ベンゼン溶液
（12ml）にジヒドロピラン（８ml）及び触媒量の
ピクリン酸を加えて室温に２時間放置する。然る
後反応液を直接アルミナを用いたカラムクロマト
グラフイーに付し精製すると、800mgの油状の目
的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、三重線）
4.67（2H、多重線）
5.50（2H、多重線）
参考例 ８
６・９αメチレン−11α・15α−ジ（2′−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５・13
(E)−ジエン酸メチルエチルエステル
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′α−（2″−テトラヒドロピラニルオキシ）
−1′−オクテニル〕−７−オキソビシクロ〔３・
３・０〕オクタン（996mg）にトリフエニルフオ
スフイン−ε−カルボキシブチルブロミド（17.9
ｇ）及びジメチルスルフオキシドアニオン（3.63
ｇの55％油性ナトリウムヒドリド及び200mlのジ
メチルスルフオキシドより調製）のジメチルスル
フオキシド溶液より製造したイリド溶液を加え、
アルゴン雰囲気下室温で一夜放置する。然る後氷
水次いで酢酸を加えてエーテルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を
留去する。得られた残渣をジアゾメタンのエーテ
ル溶液でエステル化した後シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーに付して精製すると、
1.165ｇの目的物が油状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、三重線）
3.66（3H、１重線）
4.70（2H、多重線）
5.40（3H、多重線）
参考例 ９
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステ
ル
６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５・13
(E)−ジエン酸メチルエステル1.165ｇの酢酸溶液
（40ml）に水（20ml）及びテトラヒドロフラン
（10ml）を加え、室温に一夜放置する。然る後飽
和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると、376mgの目的化合物が得
られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1735、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.75（3H、一重線）
5.22（1H、三重線）
5.45（2H、多重線）
参考例 10
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸および６・
９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキシプ
ロスト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸【formula】 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
Chromic anhydride-
A methylene chloride solution of pyridine complex [prepared from chromic anhydride (500 mg), pyridine (0.7 ml) and methylene chloride (15 ml)] was added, and the mixture was cooled on ice for 10 minutes.
Leave for a minute. After the reaction is complete, excess ether is added and the organic layer is washed successively with saturated brine, diluted sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and the solvent is distilled off. Obtained crude aldehyde (infrared absorption spectrum (liquid film))
ν nax cm -1 : 1715, 2720) without purification.
Dissolve in 5 ml of ether, add 2-oxoheptylidene tri-n-butylphosfluorane (130 mg), and leave at room temperature overnight. Thereafter, the solvent was distilled off and the resulting residue was purified by column chromatography using silica gel to obtain 98 mg of the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1620, 1670, 1685 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.90 (4H, singlet) 4.65 (1H, multiplet) 6.50 (2H, multiplet) ) Example 6 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-(3'-hydroxy-1'-octenyl)-7.
7′-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]
octane 95 mg of 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4β-(3′-oxo-1′-octenyl)-
7,7'-ethylenedioxybicyclo [3,3,
0] Add sodium borohydride (150 mg) to an anhydrous methanol solution of octane (6 ml) under ice cooling.
Leave for 10 minutes. Thereafter, acetic acid is added to decompose excess reagent, saturated brine is added, and extraction is performed with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off to obtain the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, triplet) 3.90 (4H, singlet) 4.67 (1H, multiplet) 5.58 (2H , multiplet) Example 7 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-(3'-oxo-9'-methyl-1',8'-decadienyl)-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane After washing 648 mg of 52.9% oily sodium hydride with dry petroleum ether to remove oil, dimethyl 2-oxo-8-methyl-7- was added to the suspension in 25 ml of tetrahydrofuran under ice excitation in an argon stream.
A solution of 5.08 g of nonenyl phosphonate in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was further stirred for 3 hours and 30 minutes. Add 2.50 g of 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4β-formyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane prepared in the same manner as in Example 5 to this solution under ice cooling. Add 20 ml of tetrahydrofuran solution and stir for an additional 45 minutes. After the reaction is complete, acetic acid and saturated brine are added to the reaction solution, followed by extraction with ether. Wash the extract with water,
After drying, the solvent is distilled off. The resulting residue is purified by column chromatography using alumina to obtain the target compound in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1630, 1675, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.60 (3H, singlet) 1.78 (3H, singlet) 3.93 (4H, singlet) ) 4.70 (1H, multiplet) 5.18 (1H, triplet) 6.50 (2H, multiplet) Example 8 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-(3'-Hydroxy-9'-methyl-1',8'-decadienyl)-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
Reduction in the same manner as in Example 6 using 290 mg of β-(3′-oxo-9′-methyl-1′·8′-decadienyl)-7·7′-ethylenedioxybicyclo[3·3·0]octane. After reaction and treatment, an oily target compound is obtained. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3450 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.87 (4H, singlet) 4.62 (1H, multiplet) 5.10 (1H, triplet) 5.54 (2H , multiplet) Example 9 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-(3′-oxo-5′R・9′-dimethyl-1′・
8′-decadienyl)7,7′-ethylenedioxy-cis-bicyclo[3.3.0]octane 327 mg of 52.9% oily sodium hydride, 2.74 g of dimethyl 2-oxo-4R.8-dimethyl-7-nonenyl phosphonate and 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)- prepared as in Example 5. 4β-formyl-7,7'-ethylenedioxybicyclo[3.3.0]octane 1.20
When the reaction treatment is carried out in the same manner as in Example 7 using g, an oily target compound is obtained. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1625, 1665, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, doublet) 1.62 (3H, singlet) 1.67 (3H, singlet) 3.94 (4H, singlet) 6.50 (2H, multiplet) Example 10 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-(3′-hydroxy-5′R・9′-dimethyl-
1', 8'-decadienyl)-7, 7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-(3′-oxo-5′・9′-dimethyl-1′・8′-
Decadienyl)-7,7'-ethylenedioxy-cis-bicyclo[3,3,0]octane (1.35 g) was used for reduction reaction and treatment in the same manner as in Example 6 to obtain the target compound in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) δ nax cm -1 : 3480 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.88 (4H, singlet) 5.08 (1H, multiplet) 5.52 (2H, multiplet) Example 11 3α-hydroxy-4β-(3′β-hydroxy-9′-methyl-1′·8′-decadienyl)-7-oxobicyclo[3·3·0]octane and 3
α-hydroxy-4β-(3′α-hydroxy-
9′-Methyl-1′・8′-decadienyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4β-(3′-hydroxy-9′-
Methyl-1', 8'-decadienyl)-7, 7'-ethylenedioxybicyclo[3,3,0]octane
When 3.485 g was reacted and treated with a hydrochloric acid solution in the same manner as in Reference Example 6, the less polar part produced an oily target compound (3'β-form) and the more polar part produced an oily target compound (3'β-form). α-isomer) is obtained. 3'β-form: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3400, 1735 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.69 (3H, singlet) 1.60 (3H, singlet) 5.15 ( 1H, triplet) 5.61 (2H, multiplet) 3'α- form: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3400, 1735 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.57 (3H, 1.65 (3H, singlet) 5.10 (1H, triplet) 5.50 (2H, multiplet) Example 12 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-[3′α-(2″-tetrahydropyranyloxy)-9′-methyl-1′・8′-decadienyl]-7
-Oxobicyclo[3.3.0]octane Dihydrohydride reacts with pyran,
Upon processing, the target compound is obtained in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (film-like) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 5.10 (1H, triplet) 5.50 (2H, multiplet) Example 13 3α-(2′-tetrahydro pyranyloxy)-4
β-[3′β-(2″-tetrahydropyranyloxy)-9′-methyl-1′・8′-decadienyl]-7
-Oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-(3′β-hydroxy-9′-methyl-1′,8′-decadienyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane (510 mg) was used in the same manner as in Reference Example 7 to prepare dihydrochloride. Reaction and treatment with pyran yields the target compound in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 5.10 (1H, triplet) 5.60 (2H, multiplet) Example 14 3α-hydroxy-4β-( 3'-Hydroxy-
5′R・9′-dimethyl-1′・8′-decadienyl)−
7-oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4β-(3′-hydroxy-
5′R・9′-dimethyl-1′・8′-decadienyl)−
7,7'-ethylenedioxybicyclo [3,3,
0] When 1.31 g of octane is reacted and treated with a hydrochloric acid solution in the same manner as in Reference Example 6, an oily target product is obtained (a mixture of isomers at the 3' position). Note that this reaction proceeds in the same manner even if acetic acid-water is used. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740, 3400 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.91 (3H, doublet) 1.60 (3H, singlet) 1.67 (3H, singlet) 5.02 (1H, multiplet) 5.50 (2H, multiplet) Example 15 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-[3′-(2″-tetrahydropyranyloxy)
−5′R・9′-dimethyl-1′・8′-decadienyl]
-7-oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-(3′-hydroxy-
5′R・9′-dimethyl-1′・8′-decadienyl)-7
-Oxobicyclo[3.3.0]octane 830mg
When the compound is reacted and treated with dihydropyran in the same manner as in Reference Example 7, an oily target compound is obtained. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.92 (3H, doublet) 4.66 (2H, multiplet) Reference example 1 3α−(3′− Phenylpropyl)-4α-carboxycyclopentanone Tetrahedron Letters
Letters) 101 (1976), 2β·4α-bis-(methoxycarbonyl)-3α-(3′-phenylpropyl)-cyclopentanone (83.5 g) was mixed with acetic acid (300 ml). ) and dilute hydrochloric acid water (300 ml) and heated under reflux for 2 hours and 45 minutes.
After that, saturated brine was added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 52.1 g of crystalline target compound. Acetic acid ethyl ester
When recrystallized from a hexane mixed solution, the melting point is 76-78.
℃ crystals are obtained. Infrared absorption spectrum (melted film) ν nax cm
-1 : 1705, 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 7.22 (5H, singlet) 10.47 (1H, singlet) Reference example 2 3α-(3′-phenylpropyl)-4α-methoxycarbonylmethyl Cyclopentanone Add oxalyl chloride (2 ml) to a benzene solution (2 ml) of 3α-(3'-phenylpropyl)-4α-carboxycyclopentanone (496 mg).
Heat to reflux for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off and the resulting residue was mixed with an ether solution of diazomethane (7 g
(prepared from Diazald)) and add 1
Stir for an hour. After that, the solvent was distilled off and the resulting residue (containing crude diazoketone) was dissolved in methanol (10 ml).
and triethylamine (5 ml), and silver benzoate (1 g) was added thereto and stirred for 20 minutes. After the reaction is completed, the solvent is concentrated, saturated brine is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 399 mg of the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1742 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.72 (3H, singlet) 7.34 (5H, singlet) Reference example 3 3α-(3′-phenyl) -2′-propenyl)-4α
-Methoxycarbonylmethylcyclopentanone 3α-(3′-phenylpropyl)-4α-methoxycarbonylmethylcyclopentanone (376mg)
N-bromsuccinimide (200 mg) and a catalytic amount of azobisdiisobutyronitrile were added to a carbon tetrachloride solution (6 ml) and heated to reflux. After the reaction, the succinimide is removed and the solvent of the liquid is distilled off to obtain a crude bromine compound. This crude bromine compound was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and this solution was prepared from an ethanol solution of sodium zelenophenol [prepared from diphenyl diselenide (240 mg), sodium borohydride (64 mg), and ethanol (10 ml)]. Add dropwise at room temperature and stir for 30 minutes. After that, magnesium sulfate (2 g) was added, and then 30% hydrogen peroxide solution (0.6 ml) was added dropwise. After stirring for 2 hours, diluted sodium bicarbonate solution was added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 322 mg of the target compound as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1738 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.70 (3H, singlet) 6.12 (1H, multiplet) 3.55 (1H, doublet) 7.36 ( 5H, singlet) Reference example 4 3α・4α-bis-(methoxycarbonylmethyl)cyclopentanone 3α-(3′-phenyl-2′-propenyl)-4α
-Methoxycarbonylmethylcyclopentanone (85 mg) in tetrahydrofuran (4 ml) in water (2 ml) and sodium metaperiodate (200 mg)
Then, a catalytic amount of osmium tetroxide was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 15 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue was dissolved in acetone (3 ml) and cooled on ice.
Add John's reagent (0.5 ml) and leave for 15 minutes. After the reaction is completed, excess reagent is decomposed with isopropyl alcohol, saturated brine is added, and extraction is performed with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The crude carboxylic compound obtained here is esterified with an ether solution of diazomethane and then purified by column chromatography using silica gel to obtain 60 mg of the target compound in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1735 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.78 (6H, singlet) Reference example 5 1,1'-ethylenedioxy-3α,4α-bis -(methoxycarbonylmethyl)cyclopentane 3α・4α-bis-(methoxycarbonylmethyl)cyclopentanone 470mg in benzene solution (50
ml) were added with ethylene glycol (2 ml) and a catalytic amount of para-toluenesulfonic acid and heated under dehydrating conditions. After the reaction is complete, dilute aqueous sodium bicarbonate solution is added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. When the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel, 336
mg of target compound are obtained as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.70 (6H, singlet) 3.90 (4H, singlet) Reference example 6 3α-hydroxy-4β-( 3′α-hydroxy-1′-octenyl)-7-oxobicyclo[3.3.0]octane and 3α-hydroxy-4β-(3′β-hydroxy-1′-octenyl)-7-oxobicyclo[3・3.0]Octane 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4β-(3′-hydroxy-1′-
Concentrated hydrochloric acid (25 ml) was added to an aqueous acetone solution (100 ml; water:acetone = 3:7) of octane (4.80 g) and cooled on ice. Let stand for 1 hour, then leave at room temperature for 2 hours. After that, dilute sodium bicarbonate solution and saturated brine were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. When the resulting residue was purified by column chromatography using silica gel, 580
mg of the oily target compound (3'β-form) and 1.267 g of the oily target compound (3'α-form) from the more polar portion. 3'β-form: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1732, 3380 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, triplet) 4.03 (2H, multiplet) 5.61 ( 2H, multiplet) 3'α-body infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1733, 3380 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.89 (3H, triplet) 3.80 (2H, multiplet) line) 5.50 (2H, multiplet line) Reference example 7 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4
β-[3′α-(2″-tetrahydropyranyloxy)-1′-octenyl]-7-oxobicyclo[3.3.0]octane 3α-hydroxy-4β-(3′α-hydroxy-1′ -octenyl)-7-oxybicyclo[3.
Dihydropyran (8 ml) and a catalytic amount of picric acid are added to a solution of 3.0] octane (500 mg) in anhydrous benzene (12 ml) and left at room temperature for 2 hours. Thereafter, the reaction solution is purified by direct column chromatography using alumina to obtain 800 mg of the target compound in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, triplet) 4.67 (2H, multiplet) 5.50 (2H, multiplet) Reference example 8 6,9α methylene-11α,15α-di(2'-tetrahydropyranyloxy)-prost-5,13
(E)-Dienoic acid methyl ethyl ester 3α-(2′-tetrahydropyranyloxy)-4
β-[3′α-(2″-tetrahydropyranyloxy)
-1′-octenyl]-7-oxobicyclo[3.
3.0] Triphenylphosphine-ε-carboxybutyl bromide (17.9 mg) in octane (996 mg)
g) and dimethyl sulfoxide anion (3.63
Add a ylide solution prepared from a dimethyl sulfoxide solution of 55% oily sodium hydride and 200 ml of dimethyl sulfoxide,
Leave overnight at room temperature under argon atmosphere. After that, ice water and acetic acid were added, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed with water, dried (anhydrous sodium sulfate), and the solvent was distilled off. The resulting residue was esterified with an ether solution of diazomethane and then purified by column chromatography using silica gel.
1.165 g of target product is obtained as an oil. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, triplet) 3.66 (3H, singlet) 4.70 (2H, multiplet) 5.40 ( 3H, multiplet) Reference example 9 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxyprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 6,9α-methylene-11α,15α-di(2′-tetrahydropyranyl Oxy)-Prost-5・13
Water (20 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) are added to an acetic acid solution (40 ml) containing 1.165 g of (E)-dienoic acid methyl ester, and the mixture is left at room temperature overnight. After that, saturated brine was added and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 376 mg of the target compound. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1735, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.75 (3H, singlet) 5.22 (1H, triplet) 5.45 (2H, multiplet) Reference Example 10 6.9α-methylene-11α.15α-dihydroxyprost-5(E).13(E)-dienoic acid and 6.
9α-methylene-11α・15α-dihydroxyprost-5(Z)・13(E)-dienoic acid
【式】【formula】
【式】
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル
200mg及び５％水酸化カリウムの水性メタノール
溶液（10ml；水：メタノール＝３：７）の混合物
を室温で４時間30分撹拌する。反応終了後酢酸酸
性として飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルを用いた薄層クロ
マトグラフイーで精製する。より極性の低い部分
より結晶性の目的化合物（５−Ｚ異性体）35mgが
得られる。酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶
液より再結晶すると、融点89〜91℃の結晶が得ら
れる。より極性の高い部分より123mgの結晶性目
的化合物（５−Ｅ異性体）が得られる。酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン混合溶媒から再結晶する
と、融点68−９℃の結晶が得られる。
5Z異性体
赤外線吸収スペクトル（meled film）νnaxcm
-1：
1710、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.97（3H、三重線）
3.70（1H、多重線）
4.05（1H、多重線）
5.25（1H、多重線）
5.53（2H、多重線）
５−Ｅ異性体
赤外線吸収スペクトル（melted film）νnaxcm
-1：
1710、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.89（3H、三重線）
3.70（1H、多重線）
4.05（1H、多重線）
5.28（1H、多重線）
5.55（2H、多重線）
参考例 11
６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−20−イソプロピ
リデンプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエ
ステル
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′−α−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−9′−メチル−1′・8′デカジエニル〕−７−オ
キソビシクロ〔３・３・０〕オクタン1.25ｇを用
いて参考例８と同様にイリド溶液と反応、処理す
ると油状の目的化合物978mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1745
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.31（3H、一重線）
4.68（2H、多重線）
5.10（2H、多重線）
5.50（2H、多重線）
参考例 12
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−20−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)
−ジエン酸メチルエステル
６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−20−イソプロピリ
デンプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステ
ル970mgを用いて参考例９と同様に酢酸溶液と反
応、処理すると油状の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3380、1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.59（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
3.65（3H、一重線）
5.10（2H、多重線）
5.49（2H、多重線）
参考例 13
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−20−イソプロピリデンプロスト−５(E)・13
(E)−ジエン酸および６・９α−メチレン−11
α・15α−ジヒドロキシ−20−イソプロピリデ
ンプロスト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−20−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)−
ジエン酸メチルエステル591mgを用いて参考例10
と同様に加水分解反応、処理するとより極性の低
い部分より油状の目的化合物（５−Ｚ体）および
より極性の高い部分より油状の目的化合物（５−
Ｅ体）が得られる。５−Ｅ体は結晶化して融点66
〜67℃を示す。
5N異性体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3450、1710、965
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.60（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
3.85（2H、多重線）
5.22（2H、多重線）
5.55（2H、多重線）
５−Ｅ異性体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
3450、1710、965
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.60（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
3.85（2H、多重線）
5.22（2H、多重線）
5.55（2H、多重線）
参考例 14
６・９α−メチレン−11α・15−ジ（2′−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−17R−メチル−20
−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)−ジエ
ン酸メチルエステル
３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′−（2″−テトラヒドロピラニルオキシ）−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル〕−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン1.20ｇ
を用いて参考例８と同様にイリド溶液と反応、処
理すると油状の目的化合物908mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.91（3H、二重線）
3.68（3H、一重線）
5.30（4H、多重線）
参考例 15
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロ
スト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステルおよ
び６・９α−メチレン−11α・15β−ジヒドロ
オキシ−17R−メチル−20−イソプロピリデン
プロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル
６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−17R−メチル−20
−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)−ジエン
酸メチルエステル1.15ｇを用いて参考例９と同様
に酢酸溶液と反応、処理すると極性の低いフラク
シヨン（２スポツト）から15β−異性体が油状物
として得られる。（この混合物は光学異性体に分
割することができる。）次いで、15β異性体より
極性の高いフラクシヨンから15α−異性体の光学
異性体が得られ、一番極性の高いフラクシヨン
から15α−異性体の光学異性体が得られた。
15β異性体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1735、3400
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、二重線）
3.63（3H、一重線）
5.10（2H、多重線）
5.53（2H、多重線）
15α異性体の光学異性体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1750、3400
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.91（3H、二重線）
3.68（3H、一重線）
5.18（2H、多重線）
5.48（2H、多重線）
15α異性体の光学異性体：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1740、3400
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、二重線）
3.63（3H、一重線）
5.15（2H、多重線）
5.48（2H、多重線）
参考例 16
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロ
スト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸（光学異性体
）および６・９α−メチレン−11α・15α−
ジヒドロキシ−17R−メチル−20−イソプロピ
リデンプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸（光学
異性体）
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロス
ト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル（光学異
性体）93mgを用いて参考例10と同様に加水分解
反応、処理するとより極性の低い部分より油状の
目的化合物（5Z体）およびより極性の高い部分
より油状の目的化合物（5E体）が得られる。
5Z異性体（光学異性体）：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1710、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.91（3H、二重線）
1.61（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
5.17（2H、多重線）
5.48（2H、多重線）
5E異性体（光学異性体）：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1710、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.92（3H、二重線）
1.61（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
5.17（2H、多重線）
5.48（2H、多重線）
〔α〕２０ Ｄ＝＋28.1゜（Ｃ＝１、CHCl3）
参考例 17
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロ
スト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸（光学異性体
）および６・９α−メチレン−11α・15α−
ジヒドロキシ−17R−メチル−20−イソプロピ
リデンプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸（光学
異性体）
６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロス
ト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル（光学異
性体）91mgを用いて参考例10と同様に加水分解
反応、処理することによりより極性の低い部分よ
り無状の目的化合物（5Z体）および極性の高い
部分より油状の目的化合物（5E体）が得られ
る。
5Z異性体（光学異性体）：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1710、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、二重線）
1.60（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
5.18（2H、多重線）
5.47（2H、多重線）
5E異性体（光学異性体）：
赤外線吸収スペクトル（液膜状）νnaxcm-1：
1710、3350
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.90（3H、二重線）
1.60（3H、一重線）
1.68（3H、一重線）
5.18（2H、多重線）
5.47（2H、多重線）
〔α〕２０ Ｄ＝−38.2゜（Ｃ＝１、CHCl3）[Formula] 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxyprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester
A mixture of 200 mg and 5% potassium hydroxide in aqueous methanol solution (10 ml; water:methanol = 3:7) is stirred at room temperature for 4 hours and 30 minutes. After the reaction is completed, the mixture is acidified with acetic acid, saturated brine is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by thin layer chromatography using silica gel. 35 mg of the crystalline target compound (5-Z isomer) is obtained from the less polar portion. When recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane, crystals with a melting point of 89-91°C are obtained. The more polar portion yields 123 mg of crystalline target compound (5-E isomer). Recrystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane gives crystals with a melting point of 68-9°C. 5Z isomer infrared absorption spectrum (meled film) ν nax cm
-1 : 1710, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.97 (3H, triplet) 3.70 (1H, multiplet) 4.05 (1H, multiplet) 5.25 (1H, multiplet) 5.53 (2H, multiplet) line) 5-E isomer infrared absorption spectrum (melted film) ν nax cm
-1 : 1710, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.89 (3H, triplet) 3.70 (1H, multiplet) 4.05 (1H, multiplet) 5.28 (1H, multiplet) 5.55 (2H, multiplet) Reference example 11 6,9α-methylene-11α,15α-di(2'-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylideneprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy) pyranyloxy)-4
Reference example using 1.25 g of β-[3′-α-(2″-tetrahydropyranyloxy)-9′-methyl-1′·8′decadienyl]-7-oxobicyclo[3·3·0]octane. When reacted and treated with a ylide solution in the same manner as in 8, 978 mg of the oily target compound is obtained. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1745 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.31 (3H, 4.68 (2H, multiplet) 5.10 (2H, multiplet) 5.50 (2H, multiplet) Reference example 12 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylideneprost-5,13(E )
-Dienoic acid methyl ester 6,9α-methylene-11α,15α-di(2′-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylideneprost-5,13(E)-Reference example 9 using 970 mg of dienoic acid methyl ester When reacted and treated with an acetic acid solution in the same manner as above, an oily target compound is obtained. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3380, 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.59 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 3.65 (3H, singlet) 5.10 (2H, multiplet) 5.49 (2H, multiplet) Reference example 13 6.9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-20-isopropylideneprost-5(E)・13
(E)-dienoic acid and 6,9α-methylene-11
α・15α-dihydroxy-20-isopropylideneprost-5(Z)・13(E)-dienoic acid 6,9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-20-isopropylideneprost-5・13(E)-
Reference example 10 using 591mg of dienoic acid methyl ester
When hydrolyzed and treated in the same manner as above, the less polar part produces an oily target compound (5-Z form) and the more polar part produces an oily target compound (5-Z form).
E form) is obtained. The 5-E form crystallizes and has a melting point of 66
~67°C. 5N isomer: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3450, 1710, 965 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.60 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 3.85 (2H, multiplet) ) 5.22 (2H, multiplet) 5.55 (2H, multiplet) 5-E isomer: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 3450, 1710, 965 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.60 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 3.85 (2H, multiplet) ) 5.22 (2H, multiplet) 5.55 (2H, multiplet) Reference example 14 6,9α-methylene-11α,15-di(2′-tetrahydropyranyloxy)-17R-methyl-20
-Isopropylideneprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 3α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4
β-[3′-(2″-tetrahydropyranyloxy)-
5′R・9′-dimethyl-1′・8′-decadienyl]-7
-Oxobicyclo[3.3.0]octane 1.20g
When reacted and treated with a ylide solution in the same manner as in Reference Example 8, 908 mg of the target compound in the form of an oil was obtained. Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.91 (3H, doublet) 3.68 (3H, singlet) 5.30 (4H, multiplet) Reference example 15 6,9α-methylene-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylideneprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester and 6,9α-methylene-11α,15β-dihydroxy-17R- Methyl-20-isopropylideneprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester 6,9α-methylene-11α,15α-di(2′-tetrahydropyranyloxy)-17R-methyl-20
When 1.15 g of -isopropylideneprost-5,13(E)-dienoic acid methyl ester is reacted and treated with an acetic acid solution in the same manner as in Reference Example 9, the 15β-isomer is converted into an oily substance from the less polar fraction (2 spots). obtained as. (This mixture can be resolved into optical isomers.) The 15α-isomer optical isomer is then obtained from the fraction that is more polar than the 15β isomer, and the 15α-isomer is obtained from the most polar fraction. Optical isomers were obtained. 15β isomer: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1735, 3400 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, doublet) 3.63 (3H, singlet) 5.10 (2H , multiplet) 5.53 (2H, multiplet) Optical isomer of 15α isomer: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1750, 3400 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.91 (3H , doublet) 3.68 (3H, singlet) 5.18 (2H, multiplet) 5.48 (2H, multiplet) Optical isomer of 15α isomer: Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1740, 3400 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, doublet) 3.63 (3H, singlet) 5.15 (2H, multiplet) 5.48 (2H, multiplet) Reference example 16 6.9α-methylene- 11α・15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylideneprost-5(Z)・13(E)-dienoic acid (optical isomer) and 6,9α-methylene-11α・15α-
Dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylideneprost-5(E)・13(E)-dienoic acid (optical isomer) 6,9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylideneprost When 93 mg of -5,13(E)-dienoic acid methyl ester (optical isomer) was used for hydrolysis reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 10, the less polar part produced an oily target compound (5Z form) and a more polar one. The oily target compound (5E form) is obtained from the higher part. 5Z isomer (optical isomer): Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1710, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.91 (3H, doublet) 1.61 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 5.17 (2H, multiplet) 5.48 (2H, multiplet) 5E isomer (optical isomer): Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1710, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.92 (3H, doublet) 1.61 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 5.17 (2H, multiplet) 5.48 (2H, multiplet) [α] 20 D = +28.1° (C = 1, CHCl 3 ) Reference example 17 6.9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-17R-methyl -20-Isopropylideneprost-5(Z)・13(E)-dienoic acid (optical isomer) and 6,9α-methylene-11α・15α-
Dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylideneprost-5(E)・13(E)-dienoic acid (optical isomer) 6,9α-methylene-11α・15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylideneprost Using 91 mg of -5,13(E)-dienoic acid methyl ester (optical isomer), the same hydrolysis reaction and treatment as in Reference Example 10 produced the amorphous target compound (5Z form) from the less polar part. The oily target compound (5E form) is obtained from the highly polar part. 5Z isomer (optical isomer): Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1710, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, doublet) 1.60 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 5.18 (2H, multiplet) 5.47 (2H, multiplet) 5E isomer (optical isomer): Infrared absorption spectrum (liquid film) ν nax cm -1 : 1710, 3350 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.90 (3H, doublet) 1.60 (3H, singlet) 1.68 (3H, singlet) 5.18 (2H, multiplet) 5.47 (2H, multiplet) [α] 20 D = -38.2° (C = 1, CHCl 3 )
Claims (1)
い水酸基（該保護基は低級アルコキシ基を置換分
として有していてもよく、環内に酸素原子もしく
は硫黄原子を含有する５乃至６員複素環基；低級
アルコキシ基もしくはアラルキルオキシ基を置換
分として有する低級アルコキシ基；またはトリ低
級アルキルシリル基を示す。）を示し、Ｂは低級
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、
ホルミル基または式【式】を有する基 〔式中、R1は炭素数１乃至12個を有するアルキル
基または炭素数２乃至12個を有するアルケニル基
を示し、Ｄはオキソ基または保護されていてもよ
い水酸基（該保護基はＡの保護されていてもよい
水酸基において述べたものと同意義を示す。）を
示す。〕を示し、Ｚはカルボニル基、ジ低級アル
コキシ基、低級アルキレンジオキシ基または低級
アルキレンジチオ基を示す。〕を有するビシクロ
〔３・３・０〕オクタン化合物。但し、Ｚがカル
ボニル基である場合には、Ａは保護されていても
よい水酸基（該保護基は前述したものと同意義を
示す。）を示し、Ｂは式【式】を有す る基〔式中、R1は炭素数２乃至12個を有するア
ルケニル基を示し、Ｄは保護されていてもよい水
酸基（該保護基は前述したものと同意義を示
す。〕を示す。〕を示す。[Claims] 1. General formula [In the formula, A is an oxo group or an optionally protected hydroxyl group (the protecting group may have a lower alkoxy group as a substituent, and a 5- to 6-membered group containing an oxygen atom or a sulfur atom in the ring) Heterocyclic group; lower alkoxy group having a lower alkoxy group or aralkyloxy group as a substituent; or tri-lower alkylsilyl group), B is a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxymethyl group,
A formyl group or a group having the formula [formula] [wherein R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, and D is an oxo group or a protected represents an optionally protected hydroxyl group (the protecting group has the same meaning as described for the optionally protected hydroxyl group in A). ], and Z represents a carbonyl group, di-lower alkoxy group, lower alkylene dioxy group or lower alkylene dithio group. ] Bicyclo[3.3.0]octane compound. However, when Z is a carbonyl group, A represents a hydroxyl group that may be protected (the protective group has the same meaning as described above), and B represents a group having the formula [formula] In the formula, R 1 represents an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, and D represents an optionally protected hydroxyl group (the protective group has the same meaning as described above).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60250186A JPS61112039A (en) | 1978-01-06 | 1985-11-08 | Bicyclo(3,3,0)octane compound |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP46278A JPS5495552A (en) | 1978-01-06 | 1978-01-06 | Prostacyline derivative and its preparation |
| JP60250186A JPS61112039A (en) | 1978-01-06 | 1985-11-08 | Bicyclo(3,3,0)octane compound |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP46278A Division JPS5495552A (en) | 1978-01-06 | 1978-01-06 | Prostacyline derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112039A JPS61112039A (en) | 1986-05-30 |
| JPS6234739B2 true JPS6234739B2 (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=26333451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250186A Granted JPS61112039A (en) | 1978-01-06 | 1985-11-08 | Bicyclo(3,3,0)octane compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61112039A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63174144U (en) * | 1987-03-17 | 1988-11-11 |
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60250186A patent/JPS61112039A/en active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63174144U (en) * | 1987-03-17 | 1988-11-11 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61112039A (en) | 1986-05-30 |
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