JPS62228098A

JPS62228098A - Ｎ−カルボキシアルキル化合物、その製造方法および該化合物を含有するプロテオグリカナ−ゼ阻害用薬剤組成物

Info

Publication number: JPS62228098A
Application number: JP62010165A
Authority: JP
Inventors: リチヤード・オーガスチン・ロバーツ; アンドルー・シヨウ
Original assignee: ICI Americas Inc
Current assignee: Zeneca Inc
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-21
Publication date: 1987-10-06
Also published as: EP0232027A3; EP0232027A2; GB8601367D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、Ｎ−カルボキシアルキル化合物、その製造方
法および該化合物を含有するグロテグリカナーゼ阻害薬
剤学的組成物に関する。

従来の技術選択されたカルボキシアルキルジペプチド誘導体は）ア
ンギオテンシオン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤として示唆
されている〔ハリス（Ｈａｒｒ−ｉｓ　）等による米国
特許第４，４７２，３８０号に記載が見られる〕。また
選択されたカルボキシアルキルペプチドは、ヨーロッパ
特許出願筒８４１０４６１４．７号（公開番号第０１２
６９７４カナーゼ阻害剤として選択的でありかつコラゲ
ナーゼ阻害剤として働かない化合物は開示されていない
。

発明を達成するための手段本発明は、一般式１：〔式Ａは、−ＮＨＲ６、−〇ＣＨ２Ｒ６オよび式１ａ〜
工ｄ：宋によって表わされる基から成る群から選択され、この際
Ｒ１は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され；Ｒ２は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され；Ｒ３は（１−６Ｇ）アルキルおよび場合によつ（は（１
，−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素から独
立的に選択された１個以上のへテロ原子を有する（１−
４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１００）アリ
ールから成る基から選択され；Ｒ４は、式１の化合物が−ＮＨＲ’の末端基を有するト
リペプチドである場合にＲ４がイソブチルでなくともよ
い場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよび場合によって
は（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素か
ら独立的に選択された１個以上のへテロ原子を有する（
１−４０）ヘテロアルキルで置換された（６−１０Ｃ）
アリールから成る群から選択され；Ｒ５は、一般式１の化合物が−ＮＨＲ６の末端基を有す
るテトラペプチドである場合にＲかイソブチルでなくて
もよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよび場合によ
っては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒
素から独立的に選択された１個以上のへテロ原子を有す
る（１〜４Ｇ）ヘテロアルキルで置換された（６−１０
０）了り−ルから成る基から選択され；Ｒ６は、水素、
（１−１０Ｇ）アルキルまたは場合によってはＣ，１−
４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素から独立的
に選択された１個以上のへテロ原子を有する（、１−４
Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（　６−Ｉ　ＯＣ’）
アリールから成る基から選択されている〕で示されるＮ
−カルボキシアルキルペプチドおよびその酸または塩基
付加塩を提供する。

前記のすべてのアルキルは直鎖および分枝鎖アルキルを
包含する。塩は薬剤学的認容性塩、例えばＨＯによって
製造された塩を包含する。

特にＲ１の基はイソブチルであり、好ましくはＲ１はＲ
配置を有しなげればならない。

特にＲ３の基はメチル、イソプロピル、インブチルおよ
びフェニルメチルである。

特にＲ４の基はメチルおよびフェニルメチル基である。

特にＲ５の基はメチルである。

特にＲ６の基は水素およびメチルである。

本発明による化合物は、好ましくはａ）Ｎ　−ＣＩ　−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチルブ
チル）−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニンアミド；ｂ）　　Ｎ　−（１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチル
ブチル〕−り一ロイシルーし一ロイシルーＬ−フェニル
アラニンアミド；Ｃ）　　Ｎ　−［１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチル
ブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル
−Ｌ−アラニンアミド；ｄ）　　Ｎ−［１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチルブ
チル］−Ｌ−ロイシル−し一バリルーＬ−フェニルアラ
ニンアミドから成る群から選択される。

また好ましい化合物は、Ａが式　Ｉｂの基であり、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれイソブチルであり、
Ｒ５が一〇Ｈ２０であり、Ｒ６がＨである場合である。

また他の好ましい化合物は、Ａが式１ａの基またはＮＨ
Ｒ’であり、Ｒ１がイソブチルまたはｎ−ブチルであり
、Ｒ２がイソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルマタは
ｎ−ヘキシルテアリ、Ｒ３がインブチルまたは一〇Ｈ２
ｏであり、Ｒ４がＣＨ２ｐである場合である。

本発明による若干の化合物が１個以上の不斉炭素原子を
有することができること、例えばキラル中心は式１およ
び式１ａ〜Ｉｄにおける星印（★または＊）を付した炭
素原子に存在することができることは明らかであ１ろう
。このような化合物は光学活性形およびラセミ形で存在
し、また単離されうる。個々の異性体の活性は必ずしも
同じではないことが判明した。従ってもつと活性のある
異性体を利用するのが有利である。

また異性体の混合物が活性を示しうろことも判り、この
ような混合物も本発明の範囲内に包含される。さらに、
光学活性形がラセミ形の分割によってまたは光学活性の
出発物質からの合成によって製造されうろことおよび活
性化合物および混合物が下記のテストによって測定され
うろことも明らかであろう。これらの化合物の場合、Ｌ
−アミノ酸はＳ配置を有する。

本発明による化合物は次の２つの一般的方法のいづれか
によって製造することができる：ａ）式■：〔式中Ｒ７はＨｌ（１−６Ｇ）アルキルおよびフェニル
メチルから成る群から選択される〕で示される適当なα
−ケト酸（またはその誘導体）を、式■：で示される適当なペプチドとの還元的アミン化に供する
ことができる、この方法は有利には、両物質を適当な溶剤（例えばメタ
ノール）中で３オングストロームモレキユラーシープの
存在で縮合して中間のシック塩基の形成を許すことによ
って実施することができる。次にシアノ水素化硼素ナト
リウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏ　ｂｏｒｏｈｙｄｒ
ｉｄｅ　）　（ｐｔ（６〜７）を加えるかまたは木炭上
のパラジウムを用いて水素化すると、式１の所望のＮ−
カルボキシアルキルペプチドが得られ、このものをカラ
ムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化によって
精製することができる。

ｂ）前記式■で示されるペプチドを、適当な溶剤（例え
ばＣＨ２α２　、ＣＨα３、ジオキサン、ジオキサン／
ＣＨ２α２、ジオキサン／ＤＭＥＵ）中で塩基（例えば
トリエチルアミン、後でプロトンスポンジ（Ｐｒｏｔｏ
ｎ　Ｓｐｏｎｇｅ登録商標）と称される〔］、］８−ビ
スジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ’
、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン〕
）の存在で式■：で示されるα−スルホニルオキシ酸誘導体でアルキル化
することもできる。カラムクロマトグラフィーおよび／
または再結晶化して精製することによって式■：で示される化合物が得られ、同化合物を脱保護すると所
望のＮ−カルボキシアルキルペプチドを生じる。相応の
光学活性アミノ酸誘導体から亜硝酸膜アミン化によって
式■の必要なスルホニルオキシ酸誘導体を製造すること
によって各鏡像異性体が製造されうる。このようにして
光学活性Ｎ−カルボキシアルキルペプチドが立体コント
ロールによって製造されうる。

ペプチド出発物質、例えばＬ−ロイシル−Ｌ−目イジル
アラニンアミドが慣用のペプチド合成法によって製造す
ることができる。

本発明による化合物は、プロテオグリカナーゼの選択的
阻害剤として有用な、選択されたＮ−カルボキシアルキ
ルジー、トリーおよびテトラペプチドである。このよう
な阻害活性は、プロテオグリカナーゼの活性を阻害する
ことが所望される場合、特にコラゲナーゼの存在でプロ
テオグリカナーゼの活性を選択的に阻害することが所望
される場合には必ず有用である。

本発明による化合物の、プロテオグリヵナーゼ阻害剤と
しての活動能力は次のテストによって測定した。

このテストの場合には、プロテオグリカン−ポリアクリ
ルアミドビード検定（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃ−ｈｅｍ、
　、１０７：３８５〜３９２（１９８０）でナガセ（Ｎ
ａｇａｓｅ　）等によって記載〕を用いてプロテオグリ
カン減成酵素活性を測定した。プロテオグリカンサブユ
ニットは次のように製造した：同すブユニットの製造で
使用した凍結手鼻中隔はアリシナ州ロジャー市在ペルー
フリーズ・ビオロジカｙｖ、ｘ、　（Ｐｅｌ　−Ｆｒｅ
ｅｚ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ　）から得られた。グア
ニジンヒドロクロリド（グレード１）は、ミゾリー州セ
ントルイス市在シマグ・ケル力／ｌ／　（Ｓｉｇｍａ　
Ｃｉ＋ｅｍｌｃａｌ　）　Ｃｏ、から得られた。セライ
）　（Ｃｅｌ　ｉｔｅ　：登録商標〕酸洗浄珪藻±フィ
ルターはコロラド州デンバー市在ジョンスーマンビ＃　
（Ｊｏｈｎｓ　−Ｍａｎｖｉ　ｌ　ｌｅ　）によッテ供
給された。他のすべての薬剤は得られる最良らハ、（力
／Ｉ／　（Ｈａｓｃａｌｌ　）等の方法（Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ。

Ｃｈｅｍ、　、２４４：２３８４〜２３９６．１９１）
−ＪＢｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、２５５：　２１７〜２２
４．１９８１　でラウフリ−（Ｒｏｕｇｈｌｙ　）等に
よって改良−により製造した。略述すれば、酢酸ナトリ
ウム１ｏ○ｍＭ、ＥＤＴＡ１ｍＭ、　ベプスタ＋　ｙ　
５　Ｂｙ　／ｍｌ、フェナントロリン５ｍＭおよびアジ
化ナトリウム０６０２％を含有するグアニジンヒドロク
ロリド混合物を４℃で７２時間攪拌する。珪藻土［ＨＶ
−ＦＩＯ−１＝ライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　：登録商標）〕
５％を含む抽出混合物を粗焼結ガラスロートによって濾
過した。塩化セシウムを加えて比重１．５にした。この
抽出物を次にシュボン０ＴＤ６５超遠心機でラダクリシ
ナミュルスイー（Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈ−１５１〜１５
９．１９８０）の方法により１２９，０ＯＯｘ重力およ
び８℃で１６時間遠心分離した。プロテオグリカンサブ
ユニットを含有する比重１．５３以上を有する勾配物質
を保留し上記のように再び遠心分離した。再び、比重１
．５３以上を有する勾配物質を保留した。単離したプロ
テオグリカンサブユニットを、アジ化ナトリウム０．０
２％を含有する脱イオン化水に対して２４〜３６時間十
分透析し、次に凍結乾燥した。

プロテオグリカン−ポリアクリルアミドビードをナガセ
（Ｎａｇａｓｅ　）等？　５ｕｐｒａで記載されている
ようにして製造した。酵素活性のビード検定を次のよう
に改良した。管中の検定溶液は、緩衝液中に酵素製剤１
００μｔおよび緩衝剤１００μｔ（トリスＨα、ｐＨ７
，４）または阻害剤を含有していた。ビードと一緒に３
７℃で６または２０時間恒温保持した。ポリアクリルア
ミドビードから解放された減成プロテオグリカンは、５
３５ｎｍでジメチルメチレンブルー染料を用いて１００
μｔを分光学的に検定する〔ファーンダル（Ｆａ−ｒｎ
ｄａｌｅ　）等：　Ｃｏｎｎ、　Ｔｉ５ｓｕｒｅ、　Ｒ
ｅｓ、、９　：　２４７〜２４９（１０８２）に記載〕
ことによって測定した。標進として硫酸コンドロイチン
を使用した。

グロテオグリカン減成活性の１ユニツトは、３７℃で硫
酸コンドロイチン１μｙ　／ｍｌ　−ｈｒを解放するた
めに要求される酵素量として定義する。

次に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。他に指摘がなげれば以下の
とおりである：（１）温度は摂氏温度であり、手順は室温、約１８〜２
６℃で行う。

（ｉｉ）ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ　）を用いてＣＤα３またはＤＭＳ
Ｏ−ｄ６中テ２５０ＭＨ，−ｃ−測定ｔ、、化学シフト
（δ値）としてＴＭＳに対するｐｐｍで表わし、主要ピ
ークの表示の次の略号：Ｓ（単一線）、ｍ（多重線）、
ｔ（三重線）、ｂｒ（広い）、ｄ（二重線）、ｑ（四重
線）を使用する。

軸）次の略語を使用した：２（グラム）、ｍｇ（ミ　　
リ　グ　ラ　ム　）　　、　　　ｔ　　（リ　　ッ　　
ト　ル　）、ｍＡ！（ミ　　リ　　リ　　ットル）、ｍ
ｍｏｌ（ミリモル）、Ｎ（ノーマル）、Ｍ（モル）、ｍ
、ｐ、（融点）、ｊｔｈ（分）、ｈｒ（時間）、Ｗ（重
ｆｉ′）、■（容量）、ｔＩＣ（薄層クロマトグラフィ
ー）、Ｒｆ　（ｔｌｃにおける相対移動率）、ｐｓｉ（
平方インチ当りのボンド）、ＥｔＯＡｃ　（酢酸エチル
）、ＴＨＦ　（テトラヒドロ７７　”　）　、ＭｅＯＨ
（７’　チ／’　７”コ／’　）、ＤＭＳＯ（ジメチル
スルホキシド）、Ｅｔ２０（ジエチルエーテル）　、Ｐ
ｄ／Ｃ（木炭上パラジウム触媒）、ＤＭＥＬＩ　（１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ｍ／ｅ（質量
：電荷の比）、ＴＦＡｄ（重水素化トリフルオロ酢酸）
。

さらに化学記号は他に指示がなげれば普通の意味を有す
る。換算係数としては１３３．３パスカル−１トル。大
気圧＝１０１．３０８／パスカル＝１４．７０ｐｓｉ。

またアミノ酸およびペプチドに関する常用の略語も使用
する（例えばＬｅｕ　（ロイシン）等々）。

実施例例１ニンアミド（式Ｉ　：　Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ２−
−ＣＨ２Ｃ１−１（ＣＨ３）２、Ｒ３＝　−ＣＨ２０、
Ａ　＝　ＮＨＲ６、Ｒ６＝Ｈ）脱水ジクロロメタン（５
耐）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，３
Ｂｒｎ１．２．３ｍｍｏｌ　）の溶液に、０℃でジクロ
ロメタン（２ｒｒＬｌ’）中のベンジル−２−（Ｌ）−
ヒドロキシイソカプロ酸塩（０，５０ｆ、２゜３ｍｍｏ
ｌ）およびプロトン・スポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ　Ｓｐｏ
ｎｇｅ　）　（０，４−９？、２．３ｍｍ０Ｉ）を加え
た。混合物を０〜１０℃で３０分間攪拌した。この橙色
混合物にジオキサン（１０ｍｌ）中のＬ−ロイシル−し
−フェニルアラニンアミド（０，６２ｙｓ　２．２ｍｍ
ｏｌ　）およびブｏ　ｌ−ｙ　・スポンジ（０，４９７
，２，２ｍ　ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を濾過し
、次いで濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；３％メタノール／クロロホルム
）によって精製した。メタノール／エーテル／ヘキサン
からの再結晶化によりｍ、ｐ、１４５〜１４６℃を有す
るＮ−（１−（Ｒ）−カルボベンジルオキシ−３−メチ
ルブチル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド（０，７ｆ。

収率６５％）の中間生成物が得られた。

メタノール（４０ｍ／）中の前記ベンジルエステル中間
生成物（０，６ｙ）の溶液に、木炭上の１０％パラジウ
ム（０，１４）を加えた。この混合物をパル（Ｐａｒｒ
　）装置により約３４００００パスカル（５０ｐｓｉ）
で１晩中水素化した。これを珪藻土〔セライ）　（Ｃｅ
１ｉｔｏ　）　：登録商標〕により濾過し、次に濃縮し
て分解を伴うｍ、ｐ。

１８３〜１８６℃を有する標題化合物（０，４５ｒ、収
率９２％）を得た。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／ＴＦＡｄ）７．３〜７．１
（ｍ、５Ｈ）、４．７〜４．６　（ｍ、ＩＨ）、４．０
〜３．６（ｍ、ｌＨ）、３．４〜３．３　（ｍ　、　Ｌ
　Ｈ）、３．１〜２．８　（ｍ　、　２　Ｈ）、１．７
〜１．５　（ｍ　、　６　Ｈ）、１．０〜０．７　（ｍ
、　１２Ｈ）。

分析”　Ｃ２＋　８．５ｓ　”ｓ　０４・０．７５　Ｈ
２Ｏに関して計算値：　Ｃ，６２，２８；Ｈ，８，５９
；Ｎ、１０．３７実測値：　Ｃ，６２，５３；Ｈ，８２
３；Ｎ、１０．２２例２（式Ｉ　：　Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ５）２、Ｒ２−
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ’　−−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）　２、Ａ＝式Ｈａ。

Ｒ’　＝　ＣＨ２Ｏ、Ｒ’＝）−１）脱水ジクロロメタン（５ＴＬｌ）中のトリフルオロメタ
ンスルホン酸ｍ水物（０，５Ｑｍｌ、３．Ｑｍｍｏｌ）
の０℃でジクロロメタン（２ｍｌり中のベンジル−２−
（Ｌ）−ヒドロキシイソカプロン酸塩（０，６６ｆ、３
．Ｑｍｍｏｌ）およびプロトン・スポンジ（０，６４ｙ
　、　３．Ｑｍｍｏｌ　）を加えた。

この混合物を０〜１０℃で３０分間攪拌した。

この橙色混合物にジオキサン（７５７ｆｆＪ）中のし−
ロイシルーし一ロイシルーし一フェニルアラニンアミド
（ＬＯり、２．６ｍｍ０＋）およびプロトン・スポンジ
（０，５５ｆ、２．Ｑｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この
反応混合物を４８時間攪拌した、同混合物を濾過し、次
いで濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：メタノール／酢酸エチル／ヘキサン
（０，１：４：６）によって精製して中間生成物とし−
ｃＮ−＋：１−（Ｒ）−カルボベンジルオキシ−３−メ
チルブチル）−Ｌ−ロイミル−し−ロイシル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド（０，４６り、収率３０％）が得ら
れた。

無水エタノール（３０ｄ）中のベンジルエステル中間生
成物（０，４６１の溶液に、木炭上の１０％パラジウム
（０，１１ｆ）を加えた。この混合物をパル（Ｐａｒｒ
　）　ｇ置で約３４００００パスカル（５０ｐｓｉ）で
１晩中水素化した。これを珪藻±（セライト）により濾
過した。メタノール／エーテル／ヘキサンからの再結晶
化により標題化合物（０，３６ｒ、収率９２％）が得ら
れた。ｍ、ｐ、１８８〜１９０℃、ｍ／ｅ５０５、’）
−Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／ＴＦＡｄ　）７．３〜７
．１（ｍ、　５Ｈ）、４．６〜４．４（ｍ、　２Ｈ）　
、４．０〜３．９　（ｍ　＋　Ｌ　Ｈ）、３．５〜３．
４　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　、３．１〜２．７（ｍ、２Ｈ
）、１．８〜１．４　（ｍ　、　９　Ｈ）　、１．０〜
０．７（ｍ、１８Ｈ）。

分析：Ｃ２７Ｈ４４Ｎ４０５・０，５Ｈ２０計算値：　
Ｃ，６３，１３；ｌ）、８．８３；Ｎ、１０．９１実測
値：Ｃ，５３，走９　；Ｈ、８，５６；Ｎ　、　１０．
７０例３（式Ｉ　：　Ｒ１＝−Ｃ）−１２ＣＨ（Ｃ）−１３）２
、Ｒ２−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３−−ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、八一式Ｉｂ、Ｒ４＝、ＣＨ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、Ｒ５＝　ＣＨ３、Ｒ６＝Ｈ）脱水ジクロロメ
タン（５１１Ｌｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸
無水物（０，５ｄ、３．Ｏｍｍｏｌ　）の溶液ｊテ、ジ
クロロメタン（２ｍｌ）中のベンジル−２−（Ｌ）−ヒ
ドロキシイソカプロエート（０，６６Ｆ、３．Ｏｍｍｏ
ｌ）およびプロトン・スポンジ（０，６５ｆ、　２．３
ｍｍｏｌ　）を加えた。この混合物を０〜１０℃で３０
分間攪拌した。橙色混合物にジオキサン（３０ｍｌ）中
のＬ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ア
ラニンアミド（ｏ、９０グ、２．１　ｍｍｏｌ　）およ
びプロトン・スポンジ（０，４６２，２，１ｍｍｏｌ　
）の溶液を加えた。反応混合物を１晩中攪拌した。混合
物を濾過し、次にａ縮した。得られた残留物を中圧液体
クロマトグラフィー（シリカゲル＝３％メタノール／ク
ロロボルム）によって精製すると、中間生成物としての
Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボベンジルオキシ−３−メチシ
フチルｍ１−Ｌ−ロイシル−し一ロイシルーＬ−フェニ
ルアラニンアミド（０，９２、収率６４％）が得られた
。

分析：Ｃ３４Ｈ５７Ｎ５０６・０．６７Ｈ２０計算値：
　Ｃ，６３，４３；Ｈ，９，１３；Ｎ、１０．８８実測
値：　Ｃ，６３，２６；Ｈ，９，０２；Ｎ、１０．５２
メタノール（７１１Ａり中の上記ベンジルエステル中間
生成物（０，９ｆ）の溶液に木炭上の１０％パラジウム
（０，１１を加えた。この混合物をパル装置により約３
４００００パスカル（５０ｐｓｉ）で１晩中水素化した
。このものを珪藻±（セライト）により濾過すると標題
化合物（０，７０ｒ、収率９６％）が得られた。分解を
伴つｍ、ｐ、＝１７５〜１８０℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／ＴＦＡｄ’）４．６〜４．
５（ｍ、　　　ユ　　Ｈ）　　、　　４．４　〜４．３
　　　（ｍ　　、　　　Ｉ　　　Ｈ）　　　、　　　４
．２〜４．１（ｍ、ＩＨ）、４．０−３．９　（ｍ　、
　Ｉ　Ｈ）、３．５〜３．４　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、１
．８〜１．４（ｍ。

１２Ｈ）、１．２　（ｄ　、Ｊ＝８＆、３Ｈ）、１．０
〜０．７（ｍ、１２Ｈ）。

働手（式Ｉ　：　Ｒ１−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２．　Ｒ２
＝＝　−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２．　Ｒ３＝−ＣＨ（Ｃ
ｉ−＋６）２．　Ａ＝式Ｉａ、Ｒ４−ＣＨ２０，Ｒ’　
＝　Ｈ）脱水ジクロロメタン（５７ｄ）中のトリフルオロメタン
スルホン酸１１ｆＦ、水物（０，３６ｍＪ　、　　２．
２ｍｍｏ＋）の溶液に、０℃でジクロロメタン（２Ｍ）
中のベンジル−２−（Ｌ）−ヒドロキシイソカプロエー
ト（０，４８Ｆ　、　２．２ｍｍｏｌ　）およびプロト
ン・スポンジ（０，４５ｆ！、　２．１　ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を０〜１０℃で３０分間攪拌した。

橙色混合物中に＋　ＤＭＥＵ（５１１Ｌｌ）中にＬ−ロ
イシル−し−パリルーＬ−フェニルアラニンアミド（０
，６５ｆ　、　１．７ｍｍｏｆ　）およびプロトンスポ
ンジ（０，３６り、１．７ｍｍｏｌ）を溶かすことによ
って製造した溶液を加え１次にジオキサン（５０１ｄ）
で希釈した。この反応混合物を５日間攪拌した。この混
合物を濾過し。

次に濃縮した。残留物をジオキサン中に取って２Ｎ　Ｈ
ＣＩ　（２０ＱｍＪ）に徐々に加えると直後沈殿物が形
成された。沈殿物を濾過して集め、水で逐次に洗浄し、
高真空下に乾燥すると、中間生成物としてのＮ−（１−
（Ｒ）−カルボベンジルオキシ−３−メチルグチル）−
Ｌ−１＝イシルーＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニンア
ミド（０，６，Ｍ、収率６３９６）が得られた。

ベンジルエステル中間生成物（０，２，０）をメタノー
ル（８０ｒｎｌ、ｌ中に溶かし、木炭上のＩＱ　９６ｔ
Ｒラジウム（０，ＩＰ）を加えた。この混合物をパル装
置により約３缶ｏｏｏｏパスカル（５０、ｐｓｉ）で１
晩中水素化した。このものを珪藻±（セライト）により
濾過し、次に濃縮してｍ、９１９６〜２００℃の標題化
合物を得た。

１８ＨＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／ＴＦＡｄ）７．３〜７．１
（ｍ、　５Ｈ）、　４−．６〜４．５　（ｍ、　ＬＨ）
、　４．３〜４．２（ｍ、ＬＨ）、４．１〜４−．０　
（ｍ、ＬＨ）。

３．６〜３．４　（ｍ、　ＬＨ）、　３．１〜２．７　
（ｍ、　２１−１）２．２〜１．３　（ｍ、　７Ｈ）、
１．０−０．６　（ｍ、　ｌ　８Ｈ）。

分析：Ｃ２６Ｈ４゜Ｎ４０５・１．０Ｈ２０計算値：　
Ｃ，６１，３９ｉ　Ｈ，８，７２；　Ｎ、　１１．０１
実測値：　Ｃ，６１，３９；　Ｈ，８，７２；　Ｎ、　
１０．６３例５ラニンアミド（式Ｉ　：　Ｒ’　＝−ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ３）２．　Ｒ
２−−ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ３）２．Ｒ３−−ＣＨ３ＣＮ（
ＣＨ５）２．Ａ＝式Ｉａ。

Ｒ’　＝　−ＣＨ，、Ｒ’　＝Ｈ）脱水ジクロロメタン（１０ｍ１３）中のトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（０，７５ｄ、４−．５ｍｍｏＩ
）の溶液に、０℃でジクロロメタン（３Ｎ）中のベンジ
ル−２−（Ｌ）−ヒドロキシイソ力ゾロエー）　（０，
９６９、４−，５ｍｍｏｆ　）オヨびプロトン・スポン
ジ（０，９６ｙ、　４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を０〜１０’Ｃで３０分間攪拌した。この橙色混合
物にジオキサン（７０Ｉｄ）中のし一ロインルーＬ−ロ
イシルーＬ−７う＝ン７　ミ）”　（１，０９、３，２
ｍｍｏｌ　）およびプロトン・スポンジ（０，６８ｆ　
、　３．２ｍｍ０＋　）の溶液を加えた。反応混合物を
１晩中攪拌した。

同混合物を濾過し１次に濃縮した。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３９６メタノー
ル／クロロホルム）によって精製した。メタノール／エ
ーテル／ヘキサンから再結晶により中間生成物としてＮ
−〔１−（Ｒ）−力ルゲベンジルオキシー３−メチルブ
チル〕−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−７ラニンア
ミド（０，９１１収率５５９６）が得られた。

ｍ、ｐ、＝１３３〜１３４℃。

メタノール（１０ＱｍＪ）中の上記ベンジルエステル中
間生成物（０，８Ｐ）の溶液に木炭上の１０％パラジウ
ム（０，１Ｆ）を加えた。この混合物をパル装置により
約３４００００パスカル（５ｏ　ｐｓｉ　）で１晩中水
素化した。このものを珪藻±（セライト）により濾過し
１次いで濃縮した。

メタノール／エーテル／ヘキサンからの再結晶によりｍ
、ｐ、〜２２１〜２２５°ＣＬ７）標題化合物（０，５
９Ｆ、収率８９％）が得られた。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／ＴＦＡｄ）４．４〜４．６
（ｍ、ＬＨ）、　４−．２〜４．３　（ｍ、ＩＨ）、　
３．９〜４゜１　（ｍ、ＬＨ）、　３．５〜３．６　（
ｍ、ＬＨ）、　１．５〜１．６　（ｍ、ｇＨ）、１．２
　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ　）。

０．６〜１．０　（ｍ、　ｌ　８Ｈ）。

分析：Ｃ２１Ｈ４ｏＮ４０５・２Ｈ２０：計算値：　Ｃ
，５４，２９：　Ｈ，９，５５；　Ｎ、１２．０６実測
値：　Ｃ，５４，４７；　Ｈ，９，１９；　Ｎ、　１２
．０７例６メチル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−口イシル
−メチルエステル（式Ｉ：Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ５）２．Ｒ２＝−Ｃ
Ｈ３ＣＮ（ＣＨ３）２．　Ｒ３−−ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ３
）２．　Ａ　＝式１ｃ。

Ｒ’　＝−ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ３）２．　Ｒ’　＝　Ｈ）
無水エタノール（５ＱｍＪ　）中の缶−メチル−２−オ
キソ−ペンタン酸（０，７５Ｆ　、　５．７　ｍ　ｍｏ
ｌ）おＪｌびＬ−ロイシル−Ｌ−ロインＡ／　−Ｌ−ロ
イ’／ｋ　（０，９５ｙ、　２．７ｍｍｏｌ　）　＋７
）溶液に、　Ｎ−メチ／ｌ／　モ、Ｉ＋／ホリｙ　（０
，９ｍｌ　、　８．２　ｍ　ｍｏｌ　）　ヲ加えた。白
色沈殿物が形成された。室温で１時間攪拌した後、３オ
ングスロームモレクキユラーシープ（３，０ｙ）を加え
た。さらに３時間攪拌を続け１次いでシアノ水素化硼素
（０，１７５’。

２．７ｍｍ０＋）を加えた。生じる混合物を１晩中攪拌
し１次にまた等量のシアノ水素化硼素（０゜１７　Ｙ　
、　２．７ｍｍｏｌ　）を加えた。さらに２日間攪拌を
続けた。混合物を濾過し１次に真空で濃縮した。残留物
を１：１メタノール／水（５００ＴＲ１）中で１晩中攪
拌して、アンバーライ）（Ａｒｒ）ｂｅｒｌｉｔｅ　）
　ＴＭＩＲＡ−１１８８酸性陽イオン交換樹脂（ｌＱＱ
威）に吸収させた。中和物を１：１メタノール／水（１
，５１）で溶出した。次にカラムから、水酸化アンモニ
ウム２％を含有する１：１メタノール／水を用いて溶出
を行った。

溶液を濃縮し、残留物をさらにフラシュクロマトグラフ
イー（シルカゲル／酢酸０．５％、　　メタノール７．
５％、酢酸エチル５０！％、ヘキサン牛２９６）によっ
て精製すると、同一溶剤混合物でそれぞれ０．４，０．
５のＲｆを有する標題化合物（０，５５’）が得られた
。同化合物を再結晶化（Ｅｔ［エチル／ヘキサン）によ
ってさらに精製すると０．３４　Ｆとなった。融点＝１
３０〜１４０’Ｃ，ｒｒｌ／ｅ＝４８６，４４０．３４
１．３１３゜２４５゜ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／ＴＦＡｄ　　）　　　４．
６〜４．５（ｍ、ＬＨ）、４４〜４．２　（ｍ、ＬＨ）
、４．１〜３゜９　（ｍ、　ＬＨ）、　３．６　（Ｓ、
３Ｈ）、　３．５〜３．３　（ｍ、ＬＨ）、１．８〜１
．４　（ｍ、１２Ｈ）、　１．０〜０゜７（ｍ、２４Ｈ
）。

分析：Ｃ２５Ｈ４ｏＮ３０６・１．ｏＨ２０計算値：　
Ｃ，５Ｑ、６２　；　Ｈ，Ｑ、８１　；　Ｎ、　８．３
４実測値：Ｃ，５９，３６゜；　Ｈ，９，４−５；　Ｎ
、　８．０７例７〜１８例２および牛で例示したような手順を反復して表１で記
載したような置換基および立体異性形を有する化合物を
製造した。働手の方法によって製造された例δ以外の＆
Ｉのすべての例に関しては、適轟な物質置換基をもって
例２０手順を使用した。立体異性形の情報はＲ１かも始
まるＲ基の順序で記載しである。融点は摂氏度である。

へ叡ヤ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｃ　　　ｃ！
　　　　　　　ｃ　　　　　　　Ｙ −１７４ら− す→ ゾゾ１ｔ−ＩＫ＋−＋型　型Ｆ−Ｉ　Ｆ−１１−Ｉ　Ｆ−１

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式Ａは、−ＮＨＲ＾６、−ＯＣＨ＿２Ｒ＾６および式
I ａ〜 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）によつて表わされる基から成る群から選択され、この際
Ｒ＾１は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾２は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾３は（１−６Ｃ）アルキルおよび場合によつては（
１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素から独
立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有する（１−
４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１０Ｃ）アリ
ールから成る基から選択され；Ｒ＾４は、式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基を有
するトリペプチドである場合にＲ＾４がイソブチルでな
くともよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよび場合
によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄およ
び窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を
有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−
１０Ｃ）アリールから成る群から選択され；Ｒ＾５は、一般式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基
を有するテトラペプチドである場合にＲ＾５がイソブチ
ルでなくてもよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよ
び場合によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫
黄および窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ
原子を有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された
（６−１０Ｃ）アリールから成る基から選択され；Ｒ＾６は、水素、（１−１０Ｃ）アルキルまたは場合に
よつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および
窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有
する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１
０Ｃ）アリールから成る基から選択されている〕で示さ
れる化合物および酸；およびその酸および塩基付加塩。２、Ｒ＾１がイソブチルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。３、Ｒ＾２がｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
またはイソブチルである特許請求の範囲第１項または第
２項記載の化合物。４、Ｒ＾２がイソブチルであり、Ｒ＾２がＳ配置を有す
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。５、Ｒ＾３がメチル、イソプロピル、イソブチルまたは
フェニルメチルである特許請求の範囲第１項から第４項
までのいずれか１項記載の化合物。６、Ｒ＾４メチルまたはフェニルメチルである特許請求
の範囲第１項から第５項までのいずれか１項記載の化合
物。７、Ｒ＾５がメチルである特許請求の範囲第１項から第
６項までのいずれか１項記載の化合物。８、Ｒ＾６が水素またはメチルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。９、ａ）Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチルブ
チル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；ｂ）Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３− メチルブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；ｃ）Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３− メチルブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンアミド；ｄ）Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３− メチルブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニンアミドから成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
化合物。１０、Ａが式 I ｂの基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３およびＲ＾４がそれぞれイソブチルであり、Ｒ＾５が
−ＣＨ＿２Ｏであり、Ｒ＾６がＨである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。１１、Ａが式 I ａの基またはＮＨＲ＾６であり、Ｒ＾
１がイソブチルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ＾２がイソ
ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル
であり、Ｒ＾３がイソブチルまたは−ＣＨ＿２Ｏであり
、Ｒ＾４がＣＨ＿２Ｏまたは▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり、Ｒ＾６はＨまたはＣＨ＿３である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。１２、一般式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式Ａは、−ＮＨＲ＾６、−ＯＣＨ＿２Ｒ＾６および式
I ａ〜 I ｄ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）によつて表わされる基から成る群から選択され、この際
Ｒ＾１は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾２は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾３は（１−６Ｃ）アルキルおよび場合によつては（
１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素から独
立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有する（１−
４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１０Ｃ）アリ
ールから成る基から選択され；Ｒ＾４は、式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基を有
するトリペプチドである場合にＲ＾４がイソブチルでな
くともよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよび場合
によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄およ
び窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を
有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−
１０Ｃ）アリールから成る群から選択され；Ｒ＾５は、一般式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基
を有するテトラペプチドである場合にＲ＾５がイソブチ
ルでなくてもよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよ
び場合によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫
黄および窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ
原子を有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された
（６−１０Ｃ）アリールから成る基から選択され；Ｒ＾６は、水素、（１−１０Ｃ）アルキルまたは場合に
よつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および
窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有
する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−
I ０Ｃ）アリールから成る基から選択されている〕で示
される化合物および酸；およびその酸および塩基付加塩
を製造する方法において、式II；▲数式、化学式、表等
があります▼（II）〔式中Ｒ＾７はＨ、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニ
ルメチルから成る群から選択される〕で示される適当な
α−ケト酸またはその誘導体を、式III； ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示される適当なペプチドで還元的にアミノ化し、塩が
所望される場合には次いで式 I の化合物を適当な酸ま
たは塩基と反応させることを特徴とする前記方法。１３、一般式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式Ａは、−ＮＨＲ＾６、−ＯＣＨ＿２Ｒ＾６および式
I ａ〜 I ｄ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）によつて表わされる基から成る群から選択され、この際
Ｒ＾１は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾２は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾３は（１−６Ｃ）アルキルおよび場合によつては（
１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素から独
立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有する（１−
４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１０Ｃ）アリ
ールから成る基から選択され；Ｒ＾４は、式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基を有
するトリペプチドである場合にＲ＾４がイソブチルでな
くともよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよび場合
によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄およ
び窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を
有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−
１０Ｃ）アリールから成る群から選択され；Ｒ＾５は、一般式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基
を有するテトラペプチドである場合にＲ＾５がイソブチ
ルでなくてもよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよ
び場合によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫
黄および窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ
原子を有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された
（６−１０Ｃ）アリールから成る基から選択され；Ｒ＾６は、水素、（１−１０Ｃ）アルキルまたは場合に
よつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および
窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有
する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１
０Ｃ）アリールから成る基から選択されている〕で示さ
れる化合物および酸；その酸および塩基付加塩を製造す
る方法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示されるペプチドを、塩基の存在で適当な溶剤中で、
式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で示されるα−スルホニルオキシ酸誘導体でアルキル化
し、次にカラムクロマトグラフィーおよび／または再結
晶化によつて精製して式Ｖ：　 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示される化合物を生成させ、次にこのものを脱保護し
、塩が所望される場合には次いで式 I の化合物を適当
な酸または塩基と反応させることを特徴とする前記方法
。１４、無毒の薬剤的認容性希釈剤またはキャリヤーと共
に、プロテオグリカナーゼの活性を阻害するのに十分な
量の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式Ａは、−ＮＨＲ＾６、−ＯＣＨ＿２Ｒ＾６および式
I ａ〜 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）によつて表わされる基から成る群から選択され、この際
Ｒ＾１は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾２は（４−６Ｃ）アルキルから成る群から選択され
；Ｒ＾３は（１−６Ｃ）アルキルおよび場合によつては（
１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および窒素から独
立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有する（１−
４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１０Ｃ）アリ
ールから成る基から選択され；Ｒ＾４は、式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基を有
するトリペプチドである場合にＲ＾４がイソブチルでな
くともよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよび場合
によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄およ
び窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を
有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１０Ｃ）アリールから成る群から選択され；Ｒ＾５は、一般式 I の化合物が−ＮＨＲ＾６の末端基
を有するテトラペプチドである場合にＲ＾５がイソブチ
ルでなくてもよい場合には、（１−４Ｃ）アルキルおよ
び場合によつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫
黄および窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ
原子を有する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された
（６−１０Ｃ）アリールから成る基から選択され；Ｒ＾６は、水素、（１−１０Ｃ）アルキルまたは場合に
よつては（１−４Ｃ）アルキルまたは酸素、硫黄および
窒素から独立的に選択された１個以上のヘテロ原子を有
する（１−４Ｃ）ヘテロアルキルで置換された（６−１
０Ｃ）アリールから成る基から選択されている〕で示さ
れる化合物またはその薬剤学的認容性塩を含有する薬剤
組成物。