JPS62142195A

JPS62142195A - ５−モノフルオロメチル−および５−ジフルオロメチル−ウラシル　ヌクレオシド

Info

Publication number: JPS62142195A
Application number: JP61246441A
Authority: JP
Inventors: キョウイチ　エイ．ワタナベ; ジャセンカ　マトリック−アダミック; リチャード　ダブリュ．プライス; ジャック　ジェイ．フォックス
Original assignee: Sloan Kettering Institute for Cancer Research
Current assignee: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Priority date: 1985-10-16
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1987-06-25
Also published as: CA1292468C; EP0222192A3; US4762823A; EP0222192A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ここに記載した発明はアメリカ保健福祉省の補助金を得
て進めてきた研究の途中で完成したものである。

背　　　景５−トリフルオロメチルウラシルは最初はトリフルオロ
アセトンシアノヒドリンを出発原料とし、多くの行程を
径で、非常に低い収率で得られた物質である（Ｈｅｉｄ
ｅｌｂｅｒｇｅｒ　、はが、Ｊ、　Ａｍ。

ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８４．３５２７（１９６２）
　：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、。

７、１（１９６４））。その後この化合物はウラシル−
５−カルボン酸を四弗化硫黄で処理してもっと容易に得
られるようになった（Ｍｅｒｔｅｓ、はが、Ｊ　、　Ｍ
ｅｄ　。

ｃｈｅｍ、９，８７６（１９６４））。２′−デオキシ
ヌクレオサド、すなわち１−（２’−デオキシ−β−Ｄ
−エリ゛トロペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チルウラシル、略号Ｆ、　ＴＤＲは塩基と糖ハロゲン化
合物を縮合させ、非常に低い収率で得られた（ｌｌｅｉ
ｄｅｌｂｅｒｇｅｒ　。

ほか、上記の引用文献）。トリフルオロメチル−ウラシ
ルヌクレオサイドは単純庖疹および多くの腫瘍系に活性
がある（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ、　Ｐｒｏｇｒ。

Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｒｅｓ、　Ｍｏ１．　Ｂｉ
ｏｌ、、　４．１　（１９６５）　：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅｓ、、　３０．１５４９　（１９７０））。

５−ジフルオロメチルウラシルも合成されたが、中性の
水溶液中では非常に不安定なことが認められた（Ｍａｒ
ｔｅａ　＋ほか、上記）。この塩基を含有するヌクレオ
サイドはまだ合成されていない。

５−モノフルオロウラシルを合成しようとする試みは失
敗に終っている（Ｍａｒｔｅａ、上記）。５−モノフル
オロメチルウラシルヌクレオサイドは知られていない。

我々の理論的の考察によると５−（部分的にフロル化し
た）−メチルウラシル類のＮ−１位を１ケのアルキル、
あるいは糖構造物で置換すると異頃環塩中のフッソの不
、安定性を軽減できると推定される。それ故５−（部分
的にフルオロ化した）メチルウラシル類が予め作ってお
いたヌクレオサイドから合成できると考えられる。

総　　　括今回の発明のヌクレオシドは下の一般式Ｉで示すことが
できる；この式でＸあるいはＸ′の一方は常にＨである。

ＸあるいはＸ′はＨｌＯＲ”あるいはハロゲン。

例えばフッソ、クロール、ブローム、ヨード、あるいは
偽ハロゲン例えば炭素数１−５の低級アルキルスルフォ
ニル基、例えばメチル−、エチル−プロピル−、イソプ
ロピル−ブチル−。

イソブチル−１第二級ブチルー第三級ブチルー１および
°ペンチルスルフォニル、あるいはアリルＸ／Ｌ／７オ
ニル、例えばベンゼン−、パラ−トルエン−、パラ−ニ
トロベンゼンスルフォニル基である。

Ｙはモノフルオロメチル（Ｃ１，Ｆ）あるいはジフルオ
ロメチル（ＣＩＩＦ２）である。

Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一のものでも別のものでもよ
い。これらはハロゲンあるいは炭素原子１から２０ケま
でのアルキル基、例えばフォルミル、アセチル、プロピ
オニル、インプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
第３−ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、
カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステア
リル、アラキトニル、スチリギル、バルミトイル、オレ
イル、リルニル、アラキトニル、その他類似のもの、あ
るいはトリ置換シリル基、例えば第３−ブチル−ジメチ
ルシリル、第３−ブチルジフェニルシリル、ジメチルフ
ェニールシリル、および類似のもの。

発明の記述この発明は新しい種類のヌクレオシドで、そのアグリコ
ンに５−モノフルオロメチルウラシルあるいは５−ジフ
ルオロメチルウラシルを含有してものに関連している。

また今回の発明はウラシルヌクレオシドで、Ｃ−５位に
部分的にフロル化されたメチル基を含有しているもの、
あるいはそれの合成のための中間体の製造法に関連して
いる。

この発明の行程の出発物質は次の一般式■で取りまとめ
て示すことができる。

ＯＸＸあるいはＸ′はハロゲンＸあるいはＸ′は前に定めた通り。

式■のヌクレオシドは有機の塩基、例えばピリジンある
いはトリエチルアミン中でアルカン酸クロライドあるい
はアルカン酸アンヒドライドでアシル化した。式■のヌ
クレオシドのアシル化はまたアルカン酸クロライドある
いはアルカン酸アンヒドライドで、適当な溶媒、例えば
メチレンクロライド、クロロフォルム、ジクロロエタン
、あるいはテトラクロロエタン中で、有機塩基、例えば
ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジエチルアニリン、パラ−（ジメチルアミン）ピ
リジン、１，３−ジアザビサイクロ（５，４，０３ウン
デク−７−エン、あるいは１．５−ジアザビサイクロ（
４，３，０１−ノン−５−エン中で実施した。

反応が終了したとき反応混合物は過剰量のアルカノール
、例えばメタノール、エタノール。

プロパツールあるいはその他の類似のものを加えて冷却
し、アシル化剤を加水分解した。この混合物を濃縮した
あとでアシル化した中間体を純粋な状態で得ることがで
きる。そのためにはこの残留物を処々の溶媒あるいは溶
媒系から直接再結晶するか、あるいはシリカゲルＧ６０
のカラムで各種の溶媒系を用いてクロマトグラフ法で精
製する。上の方法で得られたアシル化した中間体は次の
一般式■で示すことができる。

Ｒ”ＯＸＸあるいはＸ′は常に水素ＸあるいはＸ′はＯＲ３、あるいはハロゲン。

例えばフロル、クロール、ブロム、ヨード、あるいは偽
ハロゲン、例えば低級アルキルスルフォニル基で、その
低級アルキルスルフォニル基のアルキルは炭素原子１−
５のもの。その実例はメチル−、エチル−、プロピル−
、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−１第２−ブ
チル−１第３−ブチル−、ペンチルスルフォニル、ある
いはアリルスルフォニル、例えばベンゼン−、パラトル
エン−、パラ−ニトロベンゼンスルフォニル基。

Ｒ１，Ｒ”およびＲ３は同じもので、炭素原子１−２０
のアリル基である。その実例をあげるとフォルミル、ア
セチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、第３−ブチリル、バレリル、ピバロイル
、カプロイル。

カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステア
リル、アラキトニル、スチリギル、バルミトイル、オレ
イル、リルニル、アラキトニル、その他のもの。

一般式■のヌクレオシドはまたトリ置換−シリルクロラ
イド、例えば第３−ブチルジメチルシリル、第３−ブチ
ルジフェニルシリルあるいはジメチルフェールシリルク
ロライドを用い、有機溶媒、例えばピリジンあるいはト
リエチルアミン中で処理して部分的にシリル化した対応
する中間体に変えた。一般式■のヌクレオシドのシリル
化はまたトリ置換シリルクロライドで実現できる。この
とき溶媒には適当のもの、例えばメチレンクロライド、
クロロホルム、ジクロロエタン、テトラハイドロフラン
、ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、醋酸エチル
、その他類似のものを用い有機塩基、例えばピリジン、
ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン、パラ−（ジメチルアミノ）ピリジン、１
，３−ジアザビサイクロ（５，４゜０〕ウンデケ−７−
エン、あるいは１，５−ジアザビサイクロ（４，３，０
）ラネー５−エンの存在下で反応させた。シリル化反応
は一４０℃から１４７℃の間の温度で（最適温は２０’
−３０℃）、１時間及至６日の期間に実施できる。

反応を溶媒を用いないで実施したとき、あるいは水と混
和する非プロトン性の溶媒中で実施したときはこの反応
混合物を減圧で濃縮し、残留物を非プロトン性の溶媒１
例えばメチレンクロライド、クロロホルム、ベンゼンあ
るいはその他類似のものにとかし、水で洗い、硫酸ソー
ダあるいは硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空濃縮
した。反応を水と混和しない非プロトン性溶媒中で実施
したあとで、この混合物を冷水中に加え、有機層を分取
し、硫酸ソーダ、あるいは硫酸マグネシウム上で乾燥し
、次いで真空濃縮した。この残留物は直接再結晶するか
。

シリカゲルＧ６０のカラムで各種の溶媒系を用いて精製
した。

シリル化した中間体は一般弐■で示すことができる。こ
の式で；ＸあるいはＸ′は水素。

ＸあるいはＸ′はＯＲ３、ハロゲン、例えばフロール、
クロール、ブローム、ヨード、あるいは偽ハロゲン、例
えば炭素１−５の低級アルキルスルフォニル基。その実
例をあげるとメチ−ルー、エチル−、プロピル−、イソ
プロピル−、ブチル−、イソブチル−１第２−ブチル−
１第３−ブチル−、ペンチル−スルフォニル、あるいは
アリルスルフォニル、例えばベンゼン−、パラ−トルエ
ン−、パラ−ニトロベンゼンスルフォニル基。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の中で、１ヶ、あるいは２ケはト
リ置換−シリル基１例えば第３−ブチルジメチル−１第
３−ブチルジフェニル−１あるいはフェニールジメチル
−シリル基であり、残りは水素である。

一般弐■の中間体のヌクオサイド類は１−２当量のブロ
ムと紫外線照射のもとで、ポリハロゲン化炭素溶媒、例
えば四塩化炭素の中で、０°から７７℃の範囲の温度で
、１−６時間反応させた。１当量のブロムを用いたとき
は５−モノブロモメチルウラシルヌクレオシド（一般式
■、Ｙ＝ＣＨ２Ｂｒ）が形成される。

一般弐■の中間体と２当量のブロムを反応させると５−
ジブロモメチルウラシルヌクレオシド（一般式１　、　
Ｙ＝ＣＨＢ　ｒｚ）が形成される。

この反応を完了したあとでこの混合物にチッソガスを１
０分乃至１時間（できれば３０分間）ぶくぶく泡をたて
て導入し、ブロム化反応中に生成されたブロム水素を除
く。次にこの混合物を真空濃縮し、粗製のブロモメチル
ウラシル中間体（一般式Ｉ、Ｙ＝ＣＨ，ＢｒあるいはＣ
ＨＢｒ２）を得た。これは精製できるが非常に不安定な
粉末である。もっと実際的な方法として、ブロモメチル
ウラシル中間体を精製しないで、この混合物をそのまま
フロール化することができる。

すなわち粗製の中間体を適当な非プロトン性溶媒にとか
し、フロール化剤を加える。フロール化剤に銀フロライ
ドを用いたときは、溶媒にはアセトニトリルが適当であ
る。フロール化剤にテトラブチルアンモニウムフロライ
ドを用いるときはテトラハイドロフランが最適の溶媒で
ある。フロール化剤にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　Ａ−２６（
Ｆ−）を使用するときは溶媒はアセトンが適している。

この混合物は一４０°から８０℃の範囲の温度（なるべ
く−１０’から３０℃）で、５分乃至５時間。

はげしく攪拌した。この混合物を濾過して不溶物を除き
、濾液を水で洗い、硫酸ナトリウム。

あるいは硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮し、残
留物はクロマトグラフ法で精製した。

カラムはシリカゲルＧ６０、溶媒系には種々のものがあ
るが、特に適当なのはｎヘキサン−醋酸エチル、あるい
はメチレンクロライド−テトラハイドロフランの配合物
である。

一般式Ｉのヌクレオサイドの遊離の形で、ＹはＣＨ２Ｆ
あるいはＣＨＦ２、Ｒ１とＲ２は水素のものを対応する
アシル中間体（一般式■、この式でＹはＣＨ２Ｆあるい
はＣＨＦ２、Ｒ１とＲ２は同一で、アルカノイル基）か
ら合成した。その方法はこの出発原料を先づ無機酸を水
あるいはアルカノールにとかしたもの、特に適当なのと
してメタノールに塩化水素を１％−５％含有するものを
用いて処理した。更に好ましい方法として、一般式■の
遊離のヌクレオシドを一部シリル化した対応する中間体
（一般式■、ＹはＣＨ２ＦあるいはＣＨＦ２、Ｒ１およ
び／あるいはＲ２はトリ置換シリル基、ＸあるいはＸ′
はＯＨあるいはトリ置換シリルオキシ基）を適当な溶媒
、　とくに好ましいものとしてテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフロライドをテトラハ２、イドロフランに加え
た溶媒中でフロライドイオンで処理して製した。

遊雅のヌクレオシド（一般式■、ＹはＣＨ２Ｆあるいは
ＣＨＦ２、Ｒ１とＲ２は水素）、およびそれのアシル化
同族体（一般式！、ＹはＣＨ２ＦあるいはＣＨＦ２、Ｒ
１とＲ２１ま同じもの、あるいは別のもの、およびアル
カノイル）は有用な治療薬となり、抗ウィルス活性およ
び／あるいは抗ガン活性を示すことがあり、医薬用の製
剤として用いられる。この場合には医薬用の適当な担体
と共に用いられる。この担体には有機性あるいは無機性
の不活性のもので経口投与、あるいは注射での投与に適
したものが用いられる。その実例をあげると水、ゼラチ
ン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ボッアルキレングライコー
ル類、ワセリン、その他。医薬品は固体のもの（例、錠
剤、丸剤、坐剤、カプセル剤）も、液状のもの（例、溶
液、懸濁剤あるいは乳剤）もある。製品は減菌すること
ができ、また／あるいは補助剤として防腐剤、安定剤、
湿潤剤あるいは乳化剤、浸透圧を変えるための塩類。

あるいは緩衝剤を加えることができる。これらの製品は
また他の治療用の薬剤を含有することもできる。

次に実施例をあげ、この発明の行程と製品の説明を行う
。しかしこの発明はこれだれに限定されるものではない
。

実施例１ｌ−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）チミン（１，５ｇ、　５．フロミリモル）
を乾燥したピリジン（１５ｍ　Ｑ　）にとかし、無水醋
酸（５ｍ　Ｑ　）を加えた。この混合物を室温で１夜攪
拌し、次に真空で濃縮した。残留物をシリカゲルＧ６０
のカラムで、溶出液にｎ−ヘキサン−醋酸エチル（１：
２）を用いてクロマトグラフ法で精製した。ＵＶ吸収性
の主フラクションを蒸発させると１−（３，５−ジー０
−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）チミン（１，６２ｇ、　８２％）が
無色の無品形物として得られた。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＭ、）　ｓ　１．９４（３Ｈ，Ｓ、
　Ｍｅ）、２．１３（３Ｈ，Ｓ、　Ａｃ）、　２．１７
（３Ｂ、　Ｓ、　Ａｃ）４．２５（ＩＨｌｍ、１１−４
’　）、４．４４（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’　５’　）、
　５．１０（ＩＨ，ｄｄ。

■−２′、＋２１、Ｆ＝４９．９５、Ｊ、　ｌｌ、’　
＝２．７４Ｈ，）、５．２３（ＩＨ，ｄｄ、　）Ｉ−３
’、Ｊ、ｌ、Ｆ＝１６．３３、Ｊ、ｌｌ、’＝２．６１
）、６．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｈ−１’　　、Ｊ、’　　
、　　Ｆ＝２１．９５、Ｊｌｌ、２′＝２．７４）、７
．３３（ＬＨ，Ｓ、１（−６）、９．９１（ＩＨ，Ｓ、
ＮＨ１交換できる）。

ミクロ分析（Ｃ１４Ｈ１□ＦＮ２０．）　。

理論値：　Ｃ，４８，８４：Ｈ１４，９８：　Ｎ、８．
１４実測値二〇、４８．９８　：Ｈ２Ｓ、１２：　Ｎ、
８．０８同じ操作法を用い、ただ出発原料にそれぞれ異
なる２′−置換体を用いて下記の化合物を得た：１−　（３’　、　５’−ジー○−アセチル−２′−ク
ロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
チミン。

１−　（３’　、５’−ジー０−アセチル−２′−ブロ
モ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チ
ミン。

１−　（３’　、　５’−ジーＯ−アセチル−２′−デ
オキシ−２′−ヨード−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
チミン。

１−　（３’　、　５’−ジーＯ−アセチル−２′−デ
オキシ−２′　フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン。

１−　（３’　、５’−ジーＯ−アセチル−２′−クロ
ロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン
。

１−　（３’　、　５’−ジーＯ−アセチル−２′−ブ
ロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミ
ン。

１−　（３’　、　５’−ジー０−アセチル−２′−デ
オキシ−２′−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）チミ
ン。

実施例２チミジン（０，５０ｇ、２．０６ミリモル）と第３級−
ブチルジフェニルシリルクロライド（０，６０ｍＡ、２
．３１ミリモル）を乾燥ピリジンに加えた混合物を室温
で１夜攪拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をメチ
レンクロライドに溶かし、その溶液を水で洗い、硫酸ソ
ーダ上で乾燥し、真空濃縮した。その残留物をアセトン
−ｎヘキサンから再結晶し、５′−〇−第第３一−ブチ
ルジフエニシリルチミジン６００ｍｇ）を得た。その融
点は１７〇−１７１℃。母液から更に少ｉ（１５０ｍｇ
）のシリル化生成物を得た。総数率は７６％。

ＪＩＭＮＲ（ＣＤＣＱ　３　）　　ｓ　１．０９（９１
４、ｓ、　ｔ−Ｂｕ）、１．６４（３Ｈ，ｓ、　Ｍｅ）
、１．９４−２．６３（２Ｈ，ｍ、＋１−２’　、２”
）、３．７０−４．１２（３Ｈ，ｍ、Ｈ−４′，５′−
ジ−Ｏ、５＃）、４．５７（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、
６．４１（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｈ−１’、　Ｊ工’、　２
’、　＝７．９３゜Ｊ１’　、　２”＝６．１０Ｈ□）
、７．２６−７．７６　　（１１Ｈ，ｍ、ｔｌ−６とｐ
ｈ）　、　８．９４（ＩＨ，Ｓ、　ＮＦ、交換できる）
。

微量分析（Ｃ，、Ｈ，２Ｎ、　Ｏ，Ｓ　ｉ　）、理論値
：Ｃ１６４，９７：Ｈ，６，７１：Ｎ、５．８３゜実測
値二〇、６５．０５：Ｈ，６，７５：Ｎ、　５．９１゜
同じ方法を用い、出発原料に対応する２′−置換ヌクレ
オサイド同族体を用いて、次の各化合物を製造した：１−（５’　−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン。

１−（５’　−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
−クロロ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）チミン。

１−（５’　−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
−ブロモ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）チミン。

１−（５’　−〇−第３−ブチルジフェニルシリル−２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
チミン。

１−（５’　−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
−クロロ−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン。

１−（５’　−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
−ブロモ−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン。

実施例３５−メチルウリジン（３，００ｇ、　１０．０６ミリモ
ル）と第３−ブチルジフェニルシリルクロライド（６，
５０ミリΩ、２５．０ミリモル）を乾燥した。Ｎ、　Ｎ
−ジメチルフオルマミド（６０ｍ　Ｑ　）にとかした溶
液に更にイミダゾール（３，ＯＯｇ、４４．０７ミリモ
ル）を加え、この混合物を室温で１夜攪拌した。溶媒は
真空蒸溜で除去し、残留物をメチレンクロライドと水の
混液中で分配させた。有機溶媒層を分取し、水で２回洗
い、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフ法で分別し
た。カラムはシリカゲルＧ６０、溶出液は四塩化炭素−
アセトン（ｔｏｏｔ）を使用した。２つの分割を得た。

第１の分割を真空蒸発し、残留物を四塩化炭素−石油エ
ーテル混液から再結晶し、１−（２’　、５’−ジー〇
−第３−ブチルジフェニル−β−Ｄ−リボフラノシル）
チミン（３，７８ｇ、５１％）を得た。融点９７−９９
℃。

’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）ｓＯ，９２（９Ｈ，ｓ、　
ｔ−Ｂｕ）、１．１１（９Ｈ１ｓ、　ｔ−Ｂｕ）、　１
．５８（５Ｈ，ｄ、５−Ｍｅ、　ＪＭｅ、　６＝１．２
４Ｈｚ）、５．７３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−５’、Ｊ、ｌ
、ｓ’　＝１１．７３、Ｊ４′１．′＝１．６４）、　
３．９１（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｈ−５’　、Ｊｓ’　、
、’　＝１１．７３、Ｊ４’　、　、’　＝１．９２）
、４．１５（ＩＩＩ、ｍ、　Ｈ−４’　）、４．３９（
２１１、ｍ、　Ｉ（−２′，５′−ジ−Ｏ）、６．２０
（ＬＨ，ｔｒｒ、　Ｈ−１’）、６．７５（１１１、ｄ
、　Ｈ−６、ＪＭｅ、６＝１．２４）、７．１０−７．
７１（２０Ｈ１ｒｎ、　ｐｈ）、　７．５１（ＩＨ１広
域Ｓ、　ＮＨ，交換できる）。

ミクロ分析（Ｃ４２Ｈ５ＯＮ２０＠　Ｓ　ｌ　ｔ　’　
２　Ｈｚ　Ｏ）。

理論値：Ｃ１６５，２１：Ｎ１７．０６：Ｎ、５．６３
、実測位−Ｃ１６５，２０：）Ｉ、？、１０：Ｎ、５．
４４゜第２分割からはベンゼン−ヘキサンで再結晶して
１＝（３’、５′−ジーロー第３−ブチルジフェニルシ
リル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンを得た。

、　　（１，５６ｇ、２５％）。融点８６−８９℃。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）ｓ　Ｏ，９６（９Ｈ−ｓ、ｔ
−Ｂｕ）、１．１３（９Ｈ１ｓ、　　ｔ−Ｂｕ）−１，
４９（３８，５，５−Ｍｅ）、２．８１（Ｉｌｌｄｄ、
　１（−５’　、Ｊ、’　、　、’　＝１１．６６、　
Ｊ４’　、　Ｓ’　＝１．９２）、　　３．５４（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｉ＋−５’　　、　　Ｊ、’　　　、　　
、’　　＝１１．６６、　　Ｊ　４’　　、、’　＝１
．３８）、３．７７（１）１．ｍ、Ｈ−４’　　）４．
１９（ＬＨｌｍ、Ｈ−３’　　）、４．４６（ＬＨ，ｒ
ｍ、Ｈ−２’　　）−６，１６（ＩＬ　　ｄ。

Ｈ−１’Ｊ、’１．’＝７．６８）、　７．０８−７．
７８（２１Ｈ１ｍ、　）ｌ−６およびｐｈ）、３．３５
（ｉｌｌ、Ｓ、　ＮＨ，交換できる）。

ミクロ分析（Ｃ４２Ｈｓ　ｎ　Ｎｚ　Ｏｓ　Ｓｉｚ　）
理論値：　Ｃ６８，６３：　Ｈ６，８０：　Ｎ　３．８
１実測値：　Ｃ６８，７４：　Ｈ７，０９：　Ｎ　３．
６５同じ方法を用い、出発原料に１−（β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）チミンを使用して１−（３′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフ
ェニルシリル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンと
１−（２，５−ジーロー第３−ブチルジフェニルシリル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンを得た。

実施例４３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−７セチルチミジン（４，
５０ｇ、　１３．７８ミリモル）と四塩化炭素の混合物
の容器に還流冷却器をつけ、チッソを導通しながら加熱
し、透明な溶液を得た。この加熱沸騰している溶液にブ
ロム（０，８ｍ　Ｑ　　１５．６１ミリモル）を四塩化
炭素（１８ｍ　Ｑ　）にとかした溶液を２−３時間かけ
て徐々に添加し、　また反応混合物は５００ワツトの紫
外線灯で照射した。ブロムを加え終ったあとで、この溶
液にチッソを３０分間ぶくぶく導通し、ブロム水素を除
去した。この溶液は真空で濃縮し乾かした。　ここに５
−ブロモメチル−ウラシルヌクレオサイド中間体の粗製
物を得た。これを無水アセトニトリル（５０ｍ　Ｑ　）
にとかし、粉末状の弗化銀（８ｇ　６３．１０ｍモル）
を加え、室温で１５分間激しく攪拌した。沈殿物は濾過
して除き、濾液は真空で濃縮乾燥した。この残留物はク
ロロホルムにとかし、水、次いで食塩水で洗い、硫酸ソ
ーダ上で乾燥し、濃縮乾燥した。この残留物はシリカゲ
ルＧ６０カラムで、ｎ−ヘキサン−醋酸エチル（１：　
１）を溶剤としてクロマトグラフ法で分別した。主フラ
クションを減圧濃縮し、残留物をメチレンクロライド−
エーテル−石油エーテルの混液から再結晶し、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−ジーＯ−アセチル−β−Ｄ
−エリトロペントフラノシル）−５−モノフルオロメチ
ルウラシルを得た（１．５ｇ、　３２％）融点２４−２
７℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ　ｓ　）　Ｓ　２−１２（
６Ｈ，Ｓ、３’　＝５’−Ａｃ）。

２．２４（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−２’）、２．５７（ＩＨ，
ｄｑ、　Ｈ−２”、Ｊ２′。

、’＝１４．２７、Ｊ１’　、　２”＝５．７７、　Ｊ
２’、３：２．０６）、４．３１（３）１．　ｆｉｌ、
　Ｈ−４’　、５’　、５”）、５．１９（２Ｈ，ｄｄ
、　ＣＨ２Ｆ、ＪＨ。

Ｆ＝４７．４８．ＪＨ，Ｈ＝３．２９）、５．２５（１
）１．＠、Ｈ＝３’）、　６．３２（Ｉｌｌ、　ｄｄ、
　Ｈ＝１’、　Ｊ、’、、’＝８．２４、Ｊ１’　、　
、’＝＝５．７７）。

７．６９（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６，Ｊ、、　Ｆ＝２．４７）
。

ミクロ分析（ＣユＪｘｔＦＮｚＯｔ）理論値：　Ｃ４８，８４：　Ｉ＋　４．９８　：　Ｆ　
５．５２　：　Ｎ　８．１４実測値：　Ｃ４９，１４：
　Ｈ５，２１：　Ｆ　５．２１　：　Ｎ　７．８７実施
例５ｌ−（３’　、５’−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキ
シ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チ
ミン（１７０”ｇ＊　０−４９＋ｎモル）実施例４に記
した方法でブロム化した。粗製の５−ブロモメチルウラ
シルヌクレオサイドを無水テトラハイドロフラン（１ｍ
Ｑ）にとかし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロラ
イド０．５Ｍをテトラハイドロフラン（２ｍ　Ｑ　）に
とかした液を添加した。この混合物は室温で３０分間攪
拌し、次にシリカゲルＧ６０のカラムで、溶出剤にｎ−
ヘキサン−醋酸エチル（１：２）を用いてクロマトグラ
フ法で分別精製した。ここに得られたフラクションを濃
縮し、その残留物をベンゼンから再結晶し、１−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モノフ
ルオロメチルウラシルを得た（２２ｍｇ、　１２％）融
点１０９−１１０℃。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ（、Ｑ３）　Ｓ　２．１２（３Ｈ，Ｓ
、Ａｃ）、２．１７（３Ｈ，Ｓ、　Ａｃ）、４．２６（
ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’）、４．４６（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−５’　、５”）、５．１３（０１，ｄｄ、　Ｈ−２
’　、Ｊ２’　、Ｆ＝５０．２２、Ｊ１′、ｚ’　＝２
．７４、Ｈ２）、５．１８（２Ｈ，ｄ、　ＣＨ，Ｆ、Ｊ
Ｈ，Ｆ＝４７．７４）、５．２４（１）１．　ｄｄ、　
Ｈ−３’　、Ｊ３’　、Ｆ＝　１６．６０、Ｊ２’　、
　、’　＝２．０６）、６．２２（１）１．　ｄｄ、　
Ｈ−１’、Ｊ、’Ｆ＝２１．４０、Ｊ工’　、　２’　
＝２．７４）、７．７３（ＩＨ，ブロードＳ。

Ｈ−６）、９．３６（ＬＨ、ブロードＳ、　ＮＨ，交換
できる）。

ミクロ分析Ｃｃ１４Ｈ１Ｇ　Ｆ２　Ｎ２０７　）理論値
：　Ｃ４６，４１：　１１４．４５　：　Ｆ　１０．４
９　：　Ｎ　７．７３実測値：　Ｃ４６，１５：　）Ｉ
　４．５１　：　Ｆ　１０．３１　：　Ｎ　７．７５実
施例６粗製の１−　（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリ
ル−２′−デオキシ−β−り一エリトロベントフラノシ
ル）−５−モノブロモウラシル、〔５−〇−第３−ブチ
ルジフェニルシリルチミジンをブロム化して得たもの〕
（１２０ｍｇ、　０．２５ｍモル）を乾燥したアセトン
（５ｍ　Ｑ　）にとかし、Ａ＋ｎｆｅｒｌｙｓｔ　Ａ−
２６（Ｆ−）（０，５ｇ）を加えた。

この混合物は室温で１時間はげしく攪拌し、その後樹脂
は濾過し、アセトンで洗った。この濾液と洗液は真空濃
縮し、その残留物をシリカゲルＧ６０カラムで、ｎ−ヘ
キサン−醋酸エチル（１：　３）を使ってクロマトグラ
フ法で精製した。これをｎ−ヘキサン−メチレンクロラ
イドから再結晶し、１−　（５’−０−第３−ブチルジ
フェニルシリル−２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペ
ン・トフラノシル）−５−モノフルオロウラシルを純粋
な形で得た（２６ｍｇ、　２１％）、融点１２９−１３
１℃。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）　Ｓ　１．０４（３Ｈ，Ｓ
、　ｔＢｕ中にＭｅ）、１．０８（６Ｈ，ｓ、ｔＢＵ中
に２Ｍｅ）、１．９６−２．６２（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−２’、２“）、３．７５−４．１９（３Ｈ，ｍ、Ｈ
−４’　、５’　、５’）、　４．８０（２Ｈ，ｄ、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＪＨ，Ｆ＝４７．９２．Ｈ，）、６．２２（Ｉ
Ｈ，ｄｃｌ、Ｈ−１’　。

Ｊ１’、、’＝５．７６、Ｊ、’、ｔ”＝７．４１）、
７．２９−７．７７　（Ｌｏｔ（。

ｍ、　ｐｈ）、７．８８（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６，Ｊ、　、
Ｆ＝３．３５）、８．４５（ＩＥ。

広域Ｓ、ＮＨ，交換できる）。

ミクロ分析（ＣｚｓＨｚｘＦＮｚＯｓＳ’）理論値：　
Ｃ６２，６３：　Ｈ６，２７：　Ｆ　３，８１　：　Ｎ
　５．６２実測値：　Ｃ６２，６６：　Ｈ６，３６：　
Ｆ　３．６６　：　Ｎ　５．７８下に記す５−モノフル
オロメチルウラシルヌクリオシドを実施例４と実施例６
に記したのと同じ方法で、ただしそれぞれ対応するブロ
ックされたヌクレオサイド中間体を使って製造した。

実施例４に記した銀フロライド・アセトンの組合せを使
用したときは収率は３０％−５５％であった。一方丈流
側６のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　Ａ−２６（Ｆ−）−アセト
ンの方法では下記の製品を２０％−４０％の収率で得た
：１−（３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（３’　、５’−ジー０−アセチル−２′−フルオ
ロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−
ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２゛
−クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（ｓ’−ｏ−第３−ブチルジフェニルシリル−２′
−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（２’　、３’　、５’−トリー〇−アセチル−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モノフルオロメチル
ウラシル。

１−（２′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフ
ェニルシリル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モ
ノフルオロメチルウラシル。

１−（３′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフ
ェニルシリル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モ
ノフルオロメチルウラシル。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー〇−第２−２′−デオキシ−
２′−クロロ−５−モノフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−フルオ
ロ−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン
。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジ−Ｏ−アセチル−２′−ブロモ
−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン。

５′−〇−第３−ブチルジフェニルシリル−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−５−モノフルオロメチルウリジ
ン。

５′−〇−第３−ブチルジフェニルシリル−２′−クロ
ロ−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン
。

５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２′−ブロ
モ−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン
。

２’　、３’　、５’−トリー〇−アセチル−５−モノ
フルオロメチルウリジン。

２′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフェニル
シリル−５−モノフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフェニル
シリル−５−モノフルオロメチルウリジン。

実施例５の方法にしたがい、中間体としてそれぞれ対応
するアセチル化ヌクレオサイドを用いると下のヌクリオ
シドが１０−２０％収率で得られた。

１−（３’　、５’−ジー０−アセチル−２′−クロロ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５
−モノフルオロメチルウラシル。

１−（３’　、５’−ジー０−アセチル−２′−ブロモ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５
−モノフルオロメチルウラシル。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−デオキ
シ−５−モノフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−デオキ
シ−２′−フルオロ−５−モノフルオロメチルウリジン
。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−クロロ
−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−ブロモ
−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン。

実施例７ｌ−（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）チミン（４９８ｍｇ、１ミリモル）を四塩化炭素
にとかした溶液の容器に還流冷却器をつけ、加熱沸騰さ
せ、乾いたチッソガスを導通し、これにブロム（０，１
１５ｍ　Ｑ　、２．３０ｍモル）を四塩化炭素（２ｍ１
２）にとかした溶液を徐々に加えた。この間紫外線灯で
照射を行う。ブロムの添加は３０分間で終了した。その
後頁に１５分間チッソの導入をつゾけ、ブロム水素を除
去した。

この溶液を真空濃縮し、乾燥し、残留物を乾燥したアセ
トニトリル（１００ｍｇ）にとかした。

最後にこの溶液に弗化銀の粉末（１，０ｇ、７．８８ミ
リモル）を加え、この混合物を室温で１５分間激しく攪
拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残
留物をクロロホルムにとかし、水と食塩水で洗い、硫酸
ソーダ上で乾かし、真空濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフ法で精製した。カラムはシリカゲルＧ６０．溶出溶
媒にはメチレンクロライド−テトラハイドロフラン（２
０：１から１０：１）を用いた。メチレンクロライド−
テトラハイドロフラン１０：１の溶出剤で得られた紫外
吸収性のフラクションを濃縮し、残留物をメチレンクロ
ライド−石油エーテルで再結晶した。

１−（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−ジフルオロメチルウラシルを得た（８０ｍ
ｇ、１５％）融点１３２−１３３℃。

１８　ＮＭＲ（ＣＤ＋１１．）　Ｓ　１．０８　（９Ｈ
，Ｓ、ｔＢｕ）、　３．７５−４．０９（３Ｈ，ｍ、Ｈ
−４’　、５’　、５”）、４．５５（ＬＨ，ｄｑ、Ｈ
−３’　、Ｊ、　。

Ｆ＝２２．２３Ｊ、’　、３’　＝０．３２．Ｊ、’　
、４’　＝ＯＨ，）、５．０５　（１１（。

ｄｑ、　Ｈ−２’、Ｊ２’、Ｆ＝５１．０５．　Ｊ□　
、２’＝３．３ｏ、　Ｊ２’　ｊ３’−０，８２）、６
．７７（ＬＨ，ｄｄ、Ｈ−１’　、Ｊ１’　Ｆ＝１９．
４９．　Ｊ１’　ｔｔ′＝３．３０）　、６．５６（Ｉ
Ｈ，ｔ、ＣＨＦ、　、ＪＨ１Ｆ＝５４．７５）　、７．
２３−７．８１（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ）、７．８７（ＬＨ
，ｄ、）ｌ−６，Ｊ、　、Ｆ＝１．３７）、８．７９（
ＩＨ９ひろいＳ、ＮＨ，交換できる）。

１文旦公飯（Ｃｚ　ｓ　Ｈｚ　９　Ｆ３　Ｎ２０Ｓ　Ｓ
Ｌ）理論値：　Ｃ，５８，４１：　Ｈ，５，４７：　Ｆ
、１０．６６　：　Ｎ、５．２４実測値：　Ｃ，５８，
５８：　Ｈ，５，６９：　Ｆ、１０．４９　：　Ｎ、５
．１９同じ方法を用い、たゾし対応する、保護されたス
フレオサイドを使用し、次の５−ジフルオロメチルウラ
シルヌクレオサイドを製した：１−（３′，５′−ジ−
Ｏ−ジー０−７セチルー２′−デオキシ−β−Ｄ−エリ
トロペントフラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシ
ル。

１−（２’　、５’−ジ−ローフセチル−２′−デオキ
シ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−ジフルオロメチルウラシル。

１−（３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−
クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）−５−ジフルオロメチルウラシル。

１−（３’　、５’−ジー０−アセチル−２′−ブロモ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５
−ジフルオロメチルウラシル。

１−（２’　、３’　、５’−トリー〇−アセチル−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウ
ラシル。

１−　（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
′−クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−ジフルオロメチルウラシル。

１−（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２′
−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ジフルオロメチルウラシル。

１−（２′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフ
ェニルシリル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ジ
フルオロメチルウラシル。

１−（３’　、５’−ジーロー第３−ブチルジフェニル
シリル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ジフルオ
ロメチルウラシル３′，５′−ジ−Ｏ−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキ
シ−２１−フルオロ−５−ジフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジ−Ｏ−アセチル−２′−クロロ
−２１−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジー０−アセチル−２′−ブロモ
−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン。

２’　、３’　、５’−トリーＯ−アセチル−５−ジフ
ルオロメチルウリジン。

５′−〇−第３−ブチルジフェニルシリル−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−５−ジフルオロ−メチルウリジ
ン。

５′−〇−第３−ブチルジフェニルシリル−２′−クロ
ロ−２′−デオキシ−５−ジフルオロ−メチルウリジン
。

５′−〇−第３−ブチルジフェニルシリル−２′−ブロ
モ−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン。

２′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフェニル
シリル−５−ジフルオロメチルウリジン。

３′，５′−ジ−Ｏ−ジーロー第３−ブチルジフェニル
シリル−５−ジフルオロメチルウリジン去】１１１１−　（５’−０−第３−ブチルジフェニルシリル−２
′−デオキシ−β−り一エリトロベントフラノシル）−
５−モノフルオロメチルウラシル（４４０ｍ　Ｑ　、０
．８８ミリモル）を乾燥したテトラハイドロフラン（４
＋ｎＱ）にとかし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ロライド０．５Ｍをテトラハイドロフラン（２，２ｍＲ
）にとかした液を加えた。この混合物を室温で９０分間
攪拌し、次に真空濃縮した。この残留物をシリカゲルＧ
６０のカラムで、溶出剤にはメチレンクロライド−テト
ラハイドロフラン（１：　１）を用い、クロマトグラフ
法で分別精製した。紫外部に吸収帯のあるフラクション
を濃縮し、その残留物をアセトンから再結晶し、２′−
デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン１４３ｍｇ
（６３％）を得た。融点１４０℃（分解）。

”ＨＮＭＲ（ｄ、アセトン）　Ｓ　２．２１　（２Ｈ，
ｎ＋ｔｌ（−２’ｊＺ’）、３、７１　（２１（、ｍ、
Ｈ−５’　、５’）、３．８８（１）１．見掛４のｄｄ
、Ｈ−４’　。

Ｊ３’　、４’　＝３．１６．Ｊ、’　、ｓ’＝６．１
７．Ｊ４’　、５”＝ＯＨ２）、　４．３９（ＩＨ，ｍ
、　）Ｉ−３’）、４．９６（２Ｈ，ｄ、ＣＨ，Ｆ、Ｊ
Ｈ，Ｆ−４９，１２）、６．２０（ＩＨ，見掛けのｔ、
Ｈ−１’　、Ｊ□１２”　　１′？２”６１１５９）ｔ
＝Ｊ８．２３（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６，ＪＧ、Ｆ＝４．１２）。

Ｊ　（ｅｘ　ｏ　ｎ、　３　ＦＮ２　ｏｓ）理論値：　
Ｃ，４６，１６：　Ｈ，５，０３：　Ｆ、７．３０　：
　Ｎ、１０．７６実測値：　Ｃ，４６，２８：　Ｆｌ、
５．３１　：　Ｆ、７．１６　：　Ｎ、１０．５８同じ
方法により、出発原料にはそれぞれ対応するシリル化ヌ
クレオサイド中間体を用いて。

次の５−（部分的にフロル化した）メチルウラシルヌク
リオシドを製した。

１−（２’−デオキシ−２１−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（２’−クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（２’−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−モノフルオロメチルウラシル。

１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モノフルオ
ロメチルウラシル。

２′−デオキシ−２′−フルオロ−５−モノフルオロメ
チルウリジン。

２′−クロロ−２２−デオキシ−５−モノフルオロメチ
ルウリジン。

２′−ブロモ−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチ
ルウリジン。

５−モノフルオロメチルウリジン。

１−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシル。

１−（２’−クロロ−２１−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウリジン。

１−（２’−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシル。

１−（β−０−アラビノフラノシル）−５−ジフルオロ
ウラシル。

２′−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン。

５−ジフルオロメチルフリジン。

２′−デオキシ−２′−フルオロ−５−ジフルオロメチ
ルウリジン。

２′−クロロ−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチル
ウリジン。

２′−ブロモ−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチル
ウリジン。

いくつかの代表的のヌクリオシドの抗ウイルス作用の試
験成績を表１にあげた。

表　　１アルファフロルチミンヌクリオシドの抗ヘルペス活性（以下余白）各ヌクレオサイドは先づ６０％プロピレングライコール
と１０％Ｅ　ｔ　ＯＨを含む稀釈用液にとかした：その後の稀釈には継代培養用の借地を用いた。

これらの検体は１０，０００から０．０１マイクロモル
の範囲で順次１／１０に稀釈して試験した。

融合性の発疹のあるヒトの包皮単一層を測定盤に、イー
グルの借地にウシ胎児血清２％、抗生剤、およびグルタ
ミンを加えた借地中に標準法（４０）で保存した。ウィ
ルスを接種する前にそれぞれから借地をよく除き、継代
用借地で各濃度に稀釈した液１００μＬを水平の各カラ
ムの列に置く。これは最高の濃度のものを上位の列に置
き、次の列は１０倍稀釈のものを置き、最後の列（対照
）は検体を加えない継代借地を置く。次にウィルスを１
００μＬの継代借地に１１７１させたものを接種する。

高い濃度の接種物は２日後に殆ど融合性（１００％）の
細胞変性効果（ＣＩ”Ｅ）を示す。これを平板のはじめ
の５ケの垂直のカラム（１−５）に加える。また低い量
の接種物では各くぼみで約５０％ＣＰＥを生じる。これ
を次の５ケの垂直のカラムに加えた（６−１０）。最後
の２ケのカラムにはウィルスを含まぬ借地を加え。

非感染の対照のくぼみとした。これは検体のそれぞれの
稀釈のとき細胞に対する直接の毒作用を調べるためであ
る。次に平板は５％のＣＯ□を含む空気中で３６．５℃
で２日間培養し１、そのあとで成績を調べた。

各くぼみでの細胞毒作用は逆相顕微鏡を使って読みとり
、○から４までの点をつけた（０＝ＣＰＨのゼロものも
、４＝＞９５％ＣＰＥ）　：境界域あるいはどちらにも
読める場合は点数に＋あるいは−のしるしをつけた。検
体の阻止濃度（１ｃ）を計算し、また検体の稀釈の中間
のデータを求めるため、各くぼみの読みは数字に表現し
なおした（４　＝４０．４−＝３７．３＋＝３３．３＝
３０．など）。次にある検体の稀釈液とウィルス接種物
を加えた列の５つのくぼみの各の平均点数を計算し、検
体を与えない対照の対応するくぼみと比較した。ある１
度の検体を加えたくぼみの平均点数が対照のくぼみの平
均点数と比べて１０点以上低いときは有意の阻害作用が
あったと判定した。この値が２列の間で低下するときは
、単純な算術的の補間法を行い、この点の上の列と下の
列の平均点の間の斜線上でこの検体の濃度を算定した。

次にウィルスの高い接種物と低い接種物を使って各検体
のＩＣ値を求め、それを平均するとＩＣの最終の平均値
が得られ、これは薬剤のマイクロモル濃度で示される。

α、α、α−トリフルオロチミジン（式ＩＶ　、　Ｒ＝
ＣＦ、　。

Ｘ＝Ｈ，Ｒ’　＝Ｈ）抗ヘルペス活性があるが、同時に
強い細胞毒作用があると報告されている。しかるニα、
α−シフ／ｌ／オロ同族体（式ＩＶ　、　Ｒ＝ＣＩＩＦ
、　、　Ｘ＝Ｈ。

あるいはＡｃ、Ｒ”＝Ｈ）は非常に強い抗ヘルペス活性
があるが、強い細胞毒作用はない。ＦＭＡＶ系列では５
−メチル基にフロールを導入しても抗ヘルペス活性に有
意の変化はなかった。

アセチル基の入った誘導体はマスキングした先駆物質と
して役立つ。これはエステラーゼで鹸化すると活性のあ
るヌクリオシドを遊離する。

１ｓＦ標識ヌクリオシドは我々が開発した方法で製造で
きる。これは陽電子送出断層撮影法でヘルペス脳炎の診
断に役立つ。

Claims

【特許請求の範囲】１、次の式を有するピリミジンヌクレオシド▲数式、化
学式、表等があります▼ 式中、Ｘ又はＸ′は水素であり、Ｘ又はＸ′はハロゲン、凝ハロゲン又はＯＲ＾３（Ｒ＾３は水素、アシル基又はトリ置換シリル基である）であり、ＹはＣＨ＿２Ｆ又はＣＨＦ＿２であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、アシル基又はトリ置換シリル基である（Ｒ＾１とＲ＾２は互に同じでも異なってもよい）。２、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−
クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′
−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２
′−デオキシ−２′−ヨード−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−
２−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２
′−クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル
）チミン、１−（３′，５−ジ−Ｏ−アセチル−２′−ブロモ−２
′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン、１−（３′，５−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−
２′−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。３、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリルチミジン、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）チミン、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）チミン、１−（２′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
チミン、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン、１−（２′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。４、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−モノフルオロメチルウラシル、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−クロロ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
モノフルオロメチルウラシル、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−ブロモ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
モノフルオロメチルウラシル、１−（２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−モルフルオロメチルウラ
シル、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−５−
モノフルオロメチルウラシル、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′
−フルオロ−５−モノフルオロメチルウラシル、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−クロロ−２′−
デオキシ−５−モノフルオロメチルウラシル、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−ブロモ−２′−
デオキシ−５−モルフルオロメチルウラシル、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−５−モノフル
オロメチルウリジン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。５、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−５−モノフルオロメチルウラシル、１−（５
′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−クロロ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
モノフルオロメチルウラシル、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）−５−モノフルオロメチルウラシル、１−（２′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モノフルオロ
メチルウラシル、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モノフルオロ
メチルウラシル、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−デオキ
シ−５−モノフルオロメチルウリジン、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−デオキ
シ−２′−フルオロ−５−モノフルオロメチルウリジン
、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−クロロ
−２−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−ブロモ
−２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン、２′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−５
−モノフルオロメチルウリジン、３′，５′−ジ−Ｏ−第３−ブチルジフェニルシリル−
５−モノフルオロメチルウリジン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。６、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ジフルオロメチルウラシル、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−クロロ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
ジフルオロメチルウラシル、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−ブロモ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
ジフルオロメチルウラシル、１−（２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシ
ル、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−
５−ジフルオロメチルウリジン、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′
−フルオロ−５−ジフルオロメチルウリジン、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−クロロ−２′−
デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン、３′，５′−ジ−Ｏ−アセチル−２′−ブロモ−２′−
デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−５−ジフルオ
ロメチルウリジン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。７、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−５−ジフルオロメチルウラシル、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
クロロ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ジフルオロメチルウラシル、１−（５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−
ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）−５−ジフルオロメチルウラシル、１−（２′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ジフルオロメ
チルウラシル、１−（３′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ジフルオロメ
チルウラシル、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−デオキ
シ−５−ジフルオロメチルウリジン、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−デオキ
シ−２′−フルオロ−５−ジフルオロメチルウリジン、５′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−クロロ
−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン、５
′−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−２′−ブロモ−
２′−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン、２′
，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−５−ジ
フルオロメチルウリジン、３′，５′−ジ−Ｏ−第３ブチルジフェニルシリル−５
−ジフルオロメチルウリジン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。８、１−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−モノフルオロメチルウラシ
ル、１−（２′−クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−モノフルオロメチルウラシル、１
−（２′−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−モノフルオロメチルウラシル、１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−モノフルオロメ
チルウリジン、５−モノフルオロメチルウリジン、２′−デオキシ−５−モノフルオロメチルウリジン、２
′−デオキシ−２′−クロロ−５−モノフルオロメチル
ウリジン、２′−デオキシ−２′−クロロ−５−モノフルオロメチ
ルウリジン、２′−デオキシ−２′−ブロモ−５−モノフルオロメチ
ルウリジン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。９、１−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシル
、１−（２′−クロロ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシル、１
−（２′−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−ジフルオロメチルウラシル、１−（
β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ジフルオロメチル
ウラシル、５−ジフルオロメチルウリジン、２′−デオキシ−５−ジフルオロメチルウリジン、２′
−デオキシ−２′−フルオロ−５−ジフルオロメチルウ
リジン、２′−クロロ−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチル
ウリジン、２′−ブロモ−２′−デオキシ−５−ジフルオロメチル
ウリジン、からなる群から選ばれる特許請求の範囲１のヌクレオシ
ド。１０、特許請求の範囲１で規定した式で表わされるヌク
レオシドの有効量を含有している医薬用組成物。