JPS6191190A - 抗生物質ａ８０１９０ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なポリエーテル抗生物質Ａ　８０１９０
、ある種のこの誘導体、および新規な微生物菌株を培養
することによる、この化合物の製造方法に関する。

ウェストレイ〔ジョン・Ｗ、ウェストレイ（Ｊｏｈｎ、
　Ｗ、　Ｗｅｓｔｌｅｙ　）　、　ｒポリエーテル抗生
物質：天然に存在する酸イオン透過担体、第２巻、化学
（Ｐｏ１ｙｅｔｈｅｒ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　：　
Ｎａｔｕｒａｌｌｙ　　０ｃｃｕｒｒｉｎｌＡｃｉｄ　
　Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅｓ　　、Ｖｏｌ、２．Ｃ：ｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　　）」？−セル・デツカ−（Ｍａｒｃｅｌ
　　Ｄｅｋｋｃｒ　）　：　＝ニーヨーク、１９８３：
ｌは、現存するポリエーテル類をクラスおよびタイプに
よって分類した。ウェストレイの系昏こよれば、Ａ３０
１９０は１個のスピロケタール系を有するため、クラス
１ｂ、タイプ（１１１ポリエーテルの群の新規な構成員
である。この群に含まれるその他の物質には、Ａ−２８
６９５ＡおよびＢ（米国特許第３，８３９．５５８　”
）　、Ａ２（Ｊ４Ｉおよび■（米国特許第３．７０５．
２３８　）ならびにＡ−３２８８７（米国特許第４，１
３３．８７６　）がある。

Ａ８０１９０は以下の構造を有する： Ａ　８０１９０の特性 き、構造１を有するとされた。Ａ３０１９０（遊離酸の
形）は以下の特性を有する： 形状：白色結晶（アセトン−水より） Ｍｐ　’：　９８〜１００℃または１２０〜１２２℃（
より頻繁に）；溶媒和の程度によって変わると思われる
。

ｐＫａ　：　＝　５．２（６６％水性ジメチルホルムア
ミド）〔α〕２５ニー２６°（（１；ｌ、　ＣＨＣｌ３
）分子１：８２８（ツイールドブソープション質量分析
） 実験式：　Ｃ４４Ｈ７６０□４ Ｕ■：吸収なし Ｉ　Ｒ：　（ＣＨＣｄ３）第１図′、以下の波数（訓）
において吸収を示す＋　３０１９．２９７０．２９３６
．２８２７．１７２１．１４５７．１４０２．１３７６
．１３１４．１１６３．１１υ５．１０９２．１０８３
．１０５６．１０２２．１００６．９８９．９８０，９
４５．９３４．９１７．８９２および８５９゜元素分析
： 炭素　　６３．３５　　６３．７７ 水素　　　９．１７　　　９．１８ 酸素、　　　２７．１０　　　２７．０５溶解性：水に
不溶、メタノールのような低級アルコール類、アセトン
のようなケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ならびにジ
エチルエーテル、ベンゼン、トルエンおよヒ温ヘキサン
のような炭化水素類に可溶。

Ａ１３０１９０は、塩およびエステル誘導体を形成でき
る酸官能基を有し、かつ、エステル化することのできる
、またはエーテル誘導体もしくはウレタン誘導体を形成
することのできる、少なくとも１侭のヒドロキシ基を有
する。Ａ３０１９０のアシルおよびアルキルエステルな
らびにアルキルエーテル誘導体、ウレタン誘導体、なら
び番こＡ３０１９０およびこれらの誘導体の製薬−ヒ許
容し得る塩もまた、抗生物質、抗コクシジウム剤、およ
び飼料利用効率７ａ−増加させる薬物として有用である
。

本発明の１つの目的は式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素または−ＣＯへＨＲ’であり、Ｒ１は
アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリールア
ルキル、ハロアリール、ニドロアリール、ハロアリール
−アルキル、アルコキンアリール、アリールネキンアリ
ール、アリールシクロアルキル、アシルアリールおよび
シクロアルキルである〕で示される化合物およびアシル
、アルキルエステルもしくはアルキルエーテル誘導体、
またはその塩を提供することにある。

Ａ３０１９０およびその誘導体は、抗菌および抗コクシ
ジウム剤として有用である。これらは反稠動物において
飼料利用効率を改善し、単胃動物においては成長促進剤
としての効果がある。さらＧこ、これらの化合物は、殺
虫、除草および抗つィルヌ活性を膏する。また、これら
はイオン透過担体として音用である。本発明はこれらの
用途に関連する方法および組成物を提供するものでもあ
る。

本発明は、さらに、Ａ３０１９０、そのアシルオヨヒア
ルキルエステル、アルキルエステルオヨびウレタン誘導
体またはこれらの製東上許容し得る塩（以下ｒＡ８（Ｊ
１９Ｑ化合物」という）と二カルバジン、４．４−ジニ
トロ力ルバニリド、メチクロルヒンドールおよびある種
のナフタレンアミンまたはベンゼンアミン化合物から選
ばれる化合物からなる共働組成物（相剰効果を有づ−る
組成物）〔こ関する。これらの組成物は、動物のコクラ
ジウム症の治療に有用である。

「γシル」という語は、０１〜Ｃ７、好ましくは６１〜
Ｃ４アルカン酸基、即ち式： ％式％ 〔式中、艮　△ｃ１〜ｃ６−アルキルまたは水素である
〕 で示される基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等を意味する。

「シクロアルキル」という語は、３〜７個の炭素原子を
含む環状炭化水素基、耶ちシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル等を意味し、シクロヘキシルが好ま
しい、このシクロアルキル基は、本明細書中で定義する
アリール基により置換されてアリールシクロアルキル基
、例工ば２−（フェニル）シクロプロピルを形成してい
てもよい。

「アルコキシ」という語は、Ｃ１〜Ｃ７低級アルキル基
で置換された酸素官能基を宵するＣ□〜Ｃ７低級アルキ
ル基、例えばメトキン、エトキン、プロポキシ等を意味
する。

「アリール」という語は、芳香族炭化水素から１個の水
素原子を除くことにより誘導される芳香族基を示し、こ
れには例えばフェニル、ピリジルまたはフリルなどがあ
り、とりわけフェニルが好ましい。この「アリール」基
は種々の基ｔこよって置換されていてもよい。フェニル
核上の置換基は、好ましくは４位にある。例としては、
４−メチルフェニル（４−トリル）のどとき４−アルキ
ルアリール、４−クロロフェニルのととき４−ハロフェ
ニル、４−ニトロフェニル、４−フェノキシフェニルの
ととき４−アリールオキシ−アリール、４−メトキシフ
ェニルのととき４−アルコキシフェニル、および４−（
メチルカルボニル）フェニルのととき４−（Ｔルキルー
力ルボニル）フェニルｌ　ｆｔハ４−　（フェニルカル
ボニル）フェニルがある。

「アルキル」という語は、Ｃ１〜Ｃ７の１亘鎖または分
枝鎖状の炭化水素、好ましくはＣ１””　Ｃ４炭化水素
、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ｎ
−ブチル等を意味する。このアルキル基は、車番こ定義
したアリール基により置換されてアリールアルキル基、
例えばフェニルエチルもしくは２−フェニルエチルを形
成し、またはハロアリール基により置換されてハロアリ
ールアルキル基、例えば４−ブロモフェネチルを形成し
ていてもよい。

Ａ３０１９Ｕおよびその誘導体の塩は、この抗生物質の
分離および精製に有用である。製薬上許容し得る塩は特
に有用である。このような塩は、温血動物に対する毒性
を全くまたは殆んど持っていないものである。塩類の例
としては、Ａ３０１９０およびその誘導体のアルカリ金
属、アルカリ土類金属およびアミン塩がある。

Ａ　８０１９０の代表的かつ好適なアルカリ金属および
アルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カリウム、”リ
チウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウム
およびマグネシウム塩が含マれる。Ａ３０１９０の好適
なアミン塩には、アンモニウムならびに第一級、第二級
および第三級Ｃ□〜Ｃ４−アルキルアンモニウムなラヒ
にヒドロキシ−６２〜Ｃ４−アルキルアンモニウム塩が
含まれる。代表的なアミン塩には、水酸化アンモニウム
、メチルアミン、冠−ブチルアミン、インプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、ジ−イソプロピルアミン、エタノ
ールアミン、トリエチルアミン、３−アミノ−１−プロ
パツール等とＡ３０１９０との反応により生成する塩が
含まれる。

抗生物質で動物を治療する場合（こは、その抗生物質の
形は通常大きな重要性を有しないということが、動物薬
の分野ではよく知られている。殆んどの場合、動物内部
の状態が、その薬物を、投与時とは異なる形に変化させ
てしまう。したがって、投与の際の塩の形は、さして重
要ではない。しかしながら経済性、簡便さ、および毒性
の軽減という理由から、塩の形を選択してもよい。

抗生物質Ａ＄０１９０は、アクチノマデユラ・オリゴス
ポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ｏｌｉｇｏｓｐｏ
ｒａ　）のＡ３０１９０産生儒株を、適当な培地で、実
質的な抗菌活性が得られるまで液中好気的条件下に培養
することによって生産できる。この抗生物質は、当分針
で理解されている種々の単離および精製方法を用いて回
収する。

抗生物質Ａ３０１９Ｕを産生ずる、本発明に係る新規ア
クチノマデユラ・オリゴスポラ（Ａｃｃｉｎｏ−ｎｕｄ
ｕｒａ　　ｏ目ｇｏａｐｏｒａ　）７ｍは、インドの土
壌試料から分離した。次いで、より大量のＡ３０１９０
を一産生ずる。実質上改善された変種が、ラベルヌ・　
、Ｄ、デリック（Ｌａｖｅｒｎｅ　　Ｄ、Ｂｏｅｃｋ　
）により分離された。

これら２つのＡ８０１９０産生菌の培養物は、ノーザン
・リージョナル・リサーチ・センター（Ｎｏｒｔｈｅｒ
ｎ　　艮ｅｇｉｏｎａｌ　　Ｒｅ５ｅｒｃｈ　Ｃｅｎｔ
ｅｒ　）、アグリカルチュラ／Ｉｚ−リサーチ（Ａｇｒ
ｉｃｕＪ　ｔｕｒａｌ　　Ｒｅ５ｅ−ａｒｃｈ）、ノー
ス・セントラル・リージョン（ＮｏｒｔｈＣｅｎｔｒａ
ｌ　　Ｒｅｇｉｏｎ　）　（１８１５ノーヌ・ユニバー
シティ・ストリート、ペオリ了、イリノイズ、６１６Ｕ
４）に寄託され、ストック・カルチャー・コＶクンヨン
の一部となっており、ここから受理番号ＮＲＲＬ１５８
７７（Ｒ菌株）およびＮＲ艮Ｌ１５８７８（変異菌株）
の下で誰でも入手可能である。

この変異株の分類学的研究は　＋）　リー（ＬｉＪＩｙ
）研究所のフレデリック・Ｐ・メルフ（Ｆｒｅｄｅｒｉ
ｃｋＰｏＭｅｒｔｚ）によって行なわれた。この研究に
基づけば、２種の新しい微生物はアクチノマデユラ（Ａ
ｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　）属の新しい種の一員として
分類され、アクチノマデユラ・オリゴスポラ（Ａｃｔｉ
−ｎｏｍａｄｕｒａ　ｏｌｉｇｏｓｐｏｒａ　）ｓｐ、
　ｎｏｖ、という名称が提示されている。この分類は、
類似の種との直接的な研究所内での比較、および以下の
刊行物の記載の調査に基づいている：〔Ｍ、グツドフェ
ロ−（Ｍ、Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ　）およびＧ、フルダ
ー７　：／　ＣＧ、ＡＩ　−ｄｅｒｓｏｎ　）　Ｊアク
チノマデユラおよび関連アクチノマデユラスの数値分類
学（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　　”Ｉ’ａｘｏｎｏｍｙｏｆ
　　Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ａｎｄ　　Ｒｅ１ａ
ｔｅｄ　　Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）Ｊ、Ｊ、ジエ
ン・ミクロバイオ／Ｌ／　（Ｊ、　Ｇｅｎ、Ｍｉｃｒｏ
−ｂｉｏＪ、）１１２：９５〜ｌｌｌ（１９７０）ｉＭ
、グツド７ｚｇ−およびＫ　、　Ｐ　、　、！７ヤール
（Ｋ　、　Ｐ　、　５ｃｈａａｌ　）。

「ノカルディア、アクチノマデユラおよびロドコッカス
の同定方法（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　　Ｍｅｔ
ｈｏｄｓＥｏｚ　　Ｎｏｃａｒｄｉａ　、　Ａｃｔｉｎ
ｏｍａｄｕｒａ　　ａｎｄ　Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）
　Ｊ　ｅ　Ｆ、Ａ、スキナ−（Ｆ　、　Ａ、　５ｋｉｎ
ｎｅｒ　）およびＤ　、Ｗ、ラブロック（Ｄ、Ｗ、Ｌｏ
ｖｅｌｏｃｋ　）　ｌｉ　、　「微生物学者のための同
定方法（ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄｓ
　　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｓｔｓ　）　Ｊ
　、第２版。

ザ壷ンサエティ・フォア・アプライド・ミクロバイオロ
ジー・テクニカル拳シリーズ（Ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｃγ
ｆｏｒ　　Ａｐｐｌｉｅｄ　ＭｉｃｒｏｂｉｏＪｏｇｙ
　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　　５ｅｒｉｅｓ）１１ｈ１４（
アカデミツク・プレス、ニューヨーク。

３、９７９　）の２６１〜２７６頁ｉ　Ｌ、Ｈ，ファン
グ（Ｌ、Ｈ，Ｈｕａｎｇ　）　、　ｒ　７りｆ／　マチ
−１−５・７り５ｉｐ、　ｎｏｖｏ、抗生物質ＣＰ−４
７，４３３およびｃｐ−４７，４３４の産生菌（Ａｃｔ
ｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ｍａｃｒａ　ｓｐ。

ｎｏｖ、、ｔｈｅ　　Ｐｒｏｄｕｃｅｒ　　ｏｆ　　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　ＣＰ−４７４３３ａｎｄＣ：
Ｐ−４７４３４）Ｊ、インド・Ｊ、シスト・バクチリオ
ル（Ｉｎｔ、　Ｊ、　５ｙｓｔ、Ｊ、　Ｂａｃ−【Ｃ目
０１．狙ユニ５６５〜５６８（１９８Ｕ）ｉならびＧ：
　Ｈ、Ａ　、　レチｆ−バリア　−（Ｈ，、Ａ、Ｌｅｃ
ｈｅｖａｌｉｅｒ）およびＭ、Ｐ、レチェバリ７−　（
Ｍ、Ｐ、Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ）。

「好気的アクチノマデユラスの属の臨界的評価（ＡＣ：
ｒｉｔｉｃａＪ　　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　
ｔｈｅ　　Ｇｅｎｅｒａ　　ｏｆＡｅｒｏｂｉｃ　　Ａ
ｃｔｉｎｏｍｙｃｅｃｅｓ）」、Ｈ，プラウザ−（Ｈｏ
Ｐｒａｕｓｅｒ　）　７５１　＋　ｒ　７クチ／　フイ
セタ−ｖｙ、　（ＴｈｅＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅ
ｓ　）　Ｊ　、　（ゲスタフ・フィッシャー・フエアロ
ーク、イエナ）の３９３〜４０５頁、］。

使用した方法 国際ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ）ｃｅｓ　
）プロジェクト（ｌ５Ｐ）がストレプトマイセス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏ−ｍｙｃｅｓ　＞　ｍの特性決定のために推
奨する方法〔Ｅ。

Ｂ、シャーリング（Ｅ、Ｂ、　Ｓｈｉｒｌｉｎｇ　）；
ｌよびり。

ゴツトリープ（Ｄ、　Ｇｏｔｃｌｉｅｂ　）ｌ　ｒ　７
．　）　Ｖ”ｊ’　）　フイセス種の特性決定方法（Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ　　ｆｏｒ　　Ｃｈａｒａｃｔｅ−ｒｉｚ
ａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　
５ｐｅｃｉｅｓ　　）　Ｊ　、イント・Ｊ、シスト・バ
クチリオル（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｓγｓｔ。

Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　）ｌ旦：３１３〜３４０（１９
６６））に従い、ある種の追補試験ＣＤ、Ｊ、ブラツエ
ビク（Ｄ、　Ｊ　、　Ｂｌａｚｅｖｉｃ　）およびＧ　
、　Ｍ　、　ｘプラー（ＧｏＭ。

Ｅｄｅｒｅｒ　）　、　ｒ診断微生物学における生化学
試験の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　　ｏｆ　　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ＴｅｓｔｓｉｎＤｌａｇｎＯ５Ｃ
ＩＣＭＩＣｒＯｌ）ｉｏｌｏｇｙ）　Ｊ　、ジョン・ウ
ィレー・アンド・サンズ、インク、ニューヨーク。

１９７５］を追加して行なった。

炭素利用性は、ｐ過滅菌した炭素源を最終濃度１．０％
に等しくなるまで添加したＩ　Ｓ　Ｐ＆９基本培地によ
り調べた。プレートを３０’Ｃでインキュベートし、１
４日後に読み取りを行なった。

メラノイド色素産生（色素生産性）は、ＩＳＰＳｉＣ２
リプトン−酵母エキスブロス）、ＩＳＰ克６（ペプトン
−酵母エキス鉄寒天）、”ｓＰ隘７（チロシン寒天）お
よびチロシンを除いた改変ＩＳＰ磁７で調べた。

澱粉加水分解性は、ｌ５Ｐｆｆｉ４（無機塩−澱粉寒天
）プレート上の澱粉の存在をヨウ素で試験することによ
り副べた（ブラツエビクおよびエデラー（前記）５照）
。

光学顕微鏡を用いて形態学的検討を行なった。

胞子表面の装飾状態の調査には走査電子顕微鏡（ＳＥＭ
）を使用した。

Ｎａ（Ｊ耐性は、ｌ５ＰＨ２寒天に所望濃度と等しくな
るまでＮａ（Ｊ　ｆ加えること（こより測定した。

色の名称の割り当て番こは、ＩＣ５Ｓ−ＮＢＳセ　　゛
ントロイト拳カラー・チャート（Ｃｅｎｔｒｏｉｄ　　
Ｃｏ皇０ｒＣｈａｒｔｓ　）、　標準試料＆２１Ｕ６（
国立標準局。

１９５８、米国商業省、ワシントンＤ、Ｃ，）およびカ
ラー−ハーモニー・マニュアル（Ｃｏ１ｏｒ　　Ｉ−ｆ
ａｒ−ｍｏｎｙ　Ｍａｎｕａｌ　）　（第４版、コンテ
ナー・コーポレーション・オブ壽アメリ、力（Ｃｏｎｔ
ａｉｎｅｒ　　Ｃｏｒ−ｐｏｒａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　
Ａｍｅｒｉｃａ　）　、　ン：ｈゴ、イリ／／ｆズ。

１９５８）を使用した。

全細胞の加水分解物中の炭水化物およびジアミノピメリ
ン酸（Ｄ　Ａ　Ｐ　）の異性体を、ベラカー等〔Ｂ、ベ
ラカ−（Ｂ、Ｂｅｃｋｅｒ　）　、　Ｍ、Ｐ、ｖｆエハ
リｙ−、ＲｏＥ、ゴー）−７（Ｒ，Ｅ、Ｇｏｒｄｏｎ　
）およびＨｏＡ、レチェバ１Ｊ７−、ｒ全細胞の加水分
解物のペーパークロマトグラソイ−によるノカルディア
およびストレプトマイセスの迅速な識別（ＲａｐｉｄＤ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　　　ｂｅｔｗｅｅｎ　
　Ｎｏｃａｒｄｉａ　　ａｎｄＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　　ｂｙ　　Ｐａｐｅｒ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ
ｐｈｙ　　ｏｆＷｈｅｌｅ　−ｃｅｌｌ　　Ｈｙｄｒｏ
ｌｙｓａｃｅｓ）Ｊ　、アプル・　ミクロハイオル（Ａ
ｐｐｌ、　　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　）１１４２１〜４
２３（１９６４）〕およびレチェバリアー〔Ｎ１゜Ｐ、
レチェバリアー、「臨床的に重要な好気性アクチノマイ
セテヌの同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　　ｏｆ
Ａｅｒｏｂｉｃ　　Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ【ｅｓ　　ｏ
ｆ　　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　　Ｉｍｐｏｒ　−ｔａｎｃｅ
　）ＩＪ−ラブ・タリノ・メト（Ｊ　、Ｌａｂ、　ＣＩ
　ｉｎ。

Ｍｅｄ、）７１：９３４〜９４４（１９６８））ｆ７）
クロマトグラフィ一方法によって確認した。

リゾチームに対する抵抗性は、ゴートンにより推奨され
る方７ｉ　［Ｒ、Ｅ　、ゴートン（艮、Ｅ、Ｇｏｒｄｏ
ｎ）およびり、Ａ、バーネット（Ｄ、　Ａ、Ｂｅｒｎｅ
ｔｔ）Ｊ分類学的手段としてのミコバクテリウムおよび
ノカルディアの幾つかの種の菌株についてのりファンピ
ンおよびリゾチーム（二対する抵抗性（Ｒｅｓｉｓｔａ
ｎｃｅ）ｔｏ　　Ｒｉｆａｍｐｉｎ　　ａｎｄ　　Ｌｙ
ｓｏｚｍｃ　　ｏｆ　　５ｔｒａｉｎｓ　　ｏｆＳｏｍ
ｅ　　５ｐｅｃｉｅｓ　　ｏｆ　　Ｍｙｃｏｂａ’ｃｔ
ｅｒｉｕｍ　　ａｎｄ　　Ｎｏｃａ　−ｒｄｉａ　　ａ
ｓ　　ａ　　Ｔａｘｏｎｏｍｉｃ　　Ｔｏｏｌ　）　Ｊ
　、　　インド俸Ｊ、シヌトーバタテリオル（Ｉｎｃ、
Ｊ、５ｙｓｔ。

Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、）　２ユ、１７６〜１７８（１９
７７）〕によって測定した。

抗生物質に対する抵抗性は、接種したｌ５Ｐ４２寒天プ
レ一ト表面上Ｇこ抗生物質感受性ディスクを当てること
により測定した。

ホスファターゼおよびウレアーゼは、前記のブラツエビ
クに記載の方法により測定した。

ミコール酸は、ミニキンにより記載された技術（Ｄ、Ｅ
、ミ＝キ７　（１）　、Ｅ　、　Ｍｉｎｉｋｉｎ　）　
、Ｌ　、７　ｋンヤマオ＝　−（Ｌ、　Ａｌｓｈａｍａ
ｏｎｙ　）　　およびへ４．グツドフェロ−１［全菌体
メタノール分城物の薄層クロマトグラフィー分析による
、ミコバクテリウム、ノカルディア、および関連菌の識
別（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ　−ａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　
Ｍｙｃｏｂａｃｔｃｒｉｕｍ　、　Ｎｏｃａｒｄｉａ　
、　ａｎｄＲｅｌａｔｃｄ　Ｔａｘａ　　ｂｙ　Ｔｈ１
ｎ−Ｌａｙｅｒ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ−ｐｈｉｃ
　　Ａｎａｌｙｓｉｓ　　ｏｆ　〜ｈｏｌｅ−ｏｒｇａ
ｎｉｓｍ　Ｍｅｔｈａｏｏ−Ｉｙｓａｔｅｓ　）　Ｊ　
、　　Ｊ　、　　ジエン・ミクロパイオル（Ｊ。

Ｇｅｎ０Ｍ１ｃｒｏｂｉｏ１．）８８　：　２００〜２
０４　（１９７５））昏こ基づく方法によって測定した
。

リン脂質分析は、レチェバリアー（こより記載されてい
る方法［Ｍ、Ｐ、レチェバリアー、Ｃ，ドウ・ビーブ７
Ｌ／　（Ｃ，Ｄｅ　Ｂｉｅｖｒｅ　）およびＨ、Ｖ　−
７−１バリアー、「好気的γクチノマイセテスの化学分
類（Ｃｈｅｍｏｔａｘｏｎｏｍｙ　　ｏｆ　　Ａｅｒｏ
ｂｉｃ　　Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔ’ｅｓ）ニリン脂質
組成物（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ　　Ｃｏｍｐｏｓｉ
ｔｉｏｎ）Ｊ。

バイオケミカル・システマテイクス・アンド・エコロジ
ー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｙｓｃｅｍａｃｉｃ
ｓ　　ａｎｄ　Ｅｃｏ−１ｏｇ）’）　５　、２４９〜
２６０（１９７７）〕により実施した。

培養上の特性 本微生物の増殖は、一般に、合成培地では悪く、Ｍ雑な
有機培地ではより良好である。ｌ５ＰＩＩ！Ｌ４および
酪酸ナトリウム寒天上では、気菌糸はごく微量しか存在
しない。胞子が存在する場合、その色は、トレスナーお
よびバッカスの系［Ｈ，Ｄ、）ｖ　、ｘ、　す−（Ｈ，
Ｄ、Ｔｒｅｓｎｅｒ　）およびＥ、Ｊ、バッカス（Ｅ、
Ｊ　、　Ｂａｃｋｕｓ　）、　「ヌトレプトマイセート
分類学のための色環系（Ｓｙｓｔｅｍ　　ｏｆ　　Ｃｏ
１ｏｒ　ｗｈｅｃｌｓｆｏｒ　　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｔｅ　　Ｔａｘｏｎｏｍｙ　）　Ｊ　、アブルーミク
ｏ　ハイ；ｔ　／Ｌ／　（ＡｐｐＪ、　　Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌ、　）±１　：　３３５〜３３８（１９５６）］
の中の、やや灰色がかった白色（オイスター・ホワイト
）であった。裏面の色は黄味がかった灰色ないし茶色で
あった。ＩＳＰ隘２中で、ごく淡い茶色の可溶性色素を
、そして酵母−デキストロース寒天中で暗茶色の可溶性
色素を産生ずる他は、可溶性色素の産生はなかった。

表りに、これらの培養特性を示す。

表［；種々の寒天培地ａ（こおけるＮ　ＲＲＬ１５８７
８およびＡ、？クラ（Ａｏｍａｃｒａ）の培地特性 寒天培地　　ＮＲＲＬ１５８７８　　Ａ、マフラＧ　：
良好（湿性表面）　豊富 Ｉ　Ｓ　Ｐ　　　　Ｒ：　５１・ｇｙ、Ｂｒ　　　　　
４３．ｍ、ｒｕｒ−＋５５．ｄｅｅｐＢｒ。

隘２　　　ＭＨなし　　　　　　なし Ｇ　：貧弱　　　　　　　中程度 ＩＳＰ　　　　Ｒ：９３．γ　灰色　　　　５０ｍ、ピ
ンクｉ３　　　　Ａｍ；　微量：　ｂ白　　　なし散在
しているものは殆んど なく、個々の凝集塊 ＳＰ：なし　　　　　　なし Ｃ′貧弱　　　　　　　中程度ないし貧弱１５１’　　
　　Ｒ：９３．ｙ灰色　　　　５０ｍ、ピンクＮｕ４　
　　　Ａｍ　’　黴ｆｕ　’　ｂ白色ナシ散在している
ものは殆んど なく、個々のび集塊 Ｓｐｉなし　　　　　　なし 表Ｉ（跣き） Ｇ：貧弱　　　　　　　良好 ＩＳＰ　　　Ｒ：９３．ｙ灰ｐ　　　　４Ｂ、Ｖ、０陽
５　　　　Ａｍ：なし　　　　　　なしＧ　：貧弱（湿
性表面）中程度 ＩＳＰ　　　　Ｒ：　７９．１．ｇｙ・ｙ−Ｂｒ　　　
４８．ｖ、０Ｎｕ７　　　　Ａｍ　：なし　　　　　　
なしＧ　：中程度　　　　　　中程度 Ｇ：良好（縁か剥離）　良好 Ｒ：　７７ｙｎ、ｙＢｒ　　　　２６７、黒表ｒ（続き
） Ｇ：良好（湿性表面ン　良好 グル：ｌ　−ｙ、　　Ｒ：　９０．ｇｙ−Ｙ　　　　　
　　２６−ｓ、ｙ、ピンクＴ７ｙ’５’ｆ′−一なし　
　　　　　−中程度・２白−７Ｅす１．γじりＧ　：豊
富（湿性表面）　良好 トマト”−スト　Ｒ’　　７９．１．ｇｙ−ｙ−Ｂｒ　
　　　　　３９．ｇｙ、ｒＯオートミール 八ｍ：なし　　　　　　　漱廣：２白（縁のみ）ＳＰ：
なし　　　　　　なし Ｇ：豊富（湿性表面）　豊富（湿性表面）酵母−テキス
　Ｒ：　　８１−ｄ−ｇｙ−ｙ−Ｂｒ　　　　　５９．
ｄ、Ｂｒトロース Ｎ旧なし　　　　　　ごく轍竜：灰色 ＳＰ：暗茶色　　　　　　暗茶色 Ｇ：良好　　　　　　　中程度 酪酸ナトリ　Ｒ：９３．γ灰！！３　　　　　７８．ｄ
、γＢ″′″　　　Ｍ−中程度・ｂ白　　　なし表１（
続き） Ｇ：中程度　　　　　　中程度 り７：”！１２　　Ｒ：　９３．Ｙ灰Ａ　　　　　　　
２６．ｓ、ｙ、ピンク”””　　Ａｍｒなし　　　　　
　なしＳＰｚなし　　　　　　なし Ｇ＝増殖性、ｋ＝裏面、Ａｍ−気菌糸、Ｓｐ−可溶性色
素 形態学的特性 天上でまばらに生成した。担胞子体は鎖当たりおよそ１
０　Ｉ［ｉｉｌの胞子を含んでおり、一般に直角に曲が
る（レクタスーフンキンビリス（ＦＬＦ））形となるよ
うな屈曲性を有した。しかしながら鉤状の担胞子体もま
た観察された。気菌糸は、ひと固まりになる煩同があっ
た。胞子の形状は楕円で、０．５〜０．７μｍＸ０．９
〜１．３μｍ　の範囲の大きさであった。平均の胞子の
大きさは１．ｌｘｏ、６μｍと計測された。胞子表向の
装飾は滑らかであった。

菌株の炭水化物利用パターンを列挙する。基本培地とし
てＩＳＰ培地凪９を使用した。ビタミンＢｌの添加およ
びレドマン培地〔ＧｏＭ、レドマン（Ｇ。

Ｍ　、　Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ　）およびＢ、プロトヌキ
−（Ｂ−Ｂｒｏ−ｄｓｋｙ）汀ミクロモノセポラ・カル
ボナセアＳＰ。

ｍｏ、エヘリノミシン産生菌（Ｍｉ　ｃｒｏｍｏｎｏｓ
ｐｏｒａｃａｒｂｏｎａｃｅａ　　ｓｐ、ｎ、、　　ａ
ｎ　　Ｅｖｅｒｉｎｏｍｉｃｉｎ−Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ
Ｏｒｇａｎｉｓｍ）　Ｊ　＋アンチミクロブ・エイジエ
ンッ・ケモセル（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔ
ｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）ｌ　９５４．４７〜５２〕
の使用はわずかにより良好な増殖を示したが、炭素利用
性に変化はなかった。γドニトール、セロビオース、グ
ルコース、およびリボースが利用された。フルクトース
およびキシロースについては疑わしい利用性を示した。

アラビノース、セルロース、デキストラ゛ン、ガラクト
ース、ｉ−イノントール、イヌリン、ラクトース、マン
ニトール、マンノース、メリジドース、メリビオーヌ、
ラフィノース、ラムノース、サリシン、シュクロース、
トレハロース、おヨヒキンリトールは、増殖をこ利用さ
れなかった。

覆ローＮ肱■、１５８７８およびＡ、７クラ１の灰Ａ１
：ｌＩ用パターン 尖　素　源　　　へＲＲＬ１５８７８　　Ａ、マフラＡ
Ｊ（【、＋− アドニトール　　　　　　　ト　　　　　　　−し一ア
ラビノース　　　　− セロビオース　　　　　−ト セルロース　　　　　　　　　　　　　　ＮＤデキヌト
ラン　　　　　　　　　　　　　Ｎ１）Ｄ−フルクトー
ス　　　　　上　　　　　　　−Ｄ−がラクトース　　
　　−　　　　　　上Ｄ−グルコース　　　　　　ト　
　　　　　　ト１−イノントール　　　　−　　　　　
　ヒイヌリン　　　　　　　　　　　　　　　ＮＤＤ−
ラクトース　　　　　　　　　　　　−マンニトール　
　　　　　　　　　　　　−Ｄ−７ンノース　　　　　
　　　　　　　−Ｄ−メレジトーヌ Ｄ−メリビオース ラフィノース Ｌ−ラムノース　　　　　　　　　　　　−リボース　
　　　　　　　←　　　　　　上チロシン　　　　　　
　　　　　　　　　−ンユクローヌ　　　　　　−　　
　　　　モトレバロース　　　　　　　　　　　　　　
　＋キノリトール　　　　　　　　　　　　　　ＮＤＤ
−キノロース　　　　　土　　　　　　士＋＝利用され
次、−＝利用されなかった二１−Ｈ−利用されたとして
も疑わしい、　　！ψ＝試験せず表■は、表示の６コ度
における種々の抗生物質（こ対する本菌株の抵抗性を示
し、Ａ、マフラ（Ａ。

ｍａｃｒａ）と比較するものである。

表■ｊ　ＮＩＩＬ１５８７８およびＡ、マフラ　の抗生
物質に対する抵抗性 バシトランン　　　　１０単位　　　十　　　　　−セ
ファロチン　　　３０μ９　　　　＋　　　　　」−ゲ
ンタミシン　　　　ｌＯμｙ−− リンコマイシン　　　　２μｙ＋　　　　　　　＋ネオ
マインン　　　　３０μｌ−− オレアンドマイシン　１５μノ　　　　−ペニシリンＧ
　　　　　１０単位　　　　十　　　　　＋リフアンピ
ン　　　　　５μｙ＋　　　　　　　＋ストレプトマイ
ンン　１０　ｔｉ　９　　　　−　　　　　　−）−テ
トラサイクリン　　３０μ９　　　−　　　　　−トブ
ラマイシン　　　ｌｔｌ／ｊｆ　　　　　−−ノ〈ンコ
マイシン　　　３０μｌ　　　　　−−３＋＝抵抗性（
阻止領域なし） 一＝感受性（阻止領域あり） Ｎ　ＲＲＬ　１５８７８　　は１５〜４２℃の温度で発
育し、２％までのＮａｃＪＧＺｍ性を示した。この菌株
は、カタラーゼ、ホスファターゼおよびウレアーゼを産
生じた。

Ｎ艮艮Ｌ１５８７８は、カゼイン、Ｄ　Ｎ　Ａ　、エス
クリン、およびゼラチンを分解したが、アデニン、リン
ゴ酸カルシウム、キチン、エラヌチン、グアニン、馬尿
酸塩、ヒボキサンチン、ケラチン、澱粉、テヌトヌテロ
ン、チロシンまたはキサンチンを分解しなかった。

加水分解した全細胞は、ジアミノピメリン酸のメン異性
体を含有していた。全細胞加水分解物中（こ存在する糖
類は以下の通りであったニゲルコース、マンノース、マ
ドラロース、およびリボース。

ベツカ−（前記）による細胞壁の型は、タイプ■であり
、糖の型はタイプＢ（レチェバリアー１１９６８　）で
あった。ミコール酸（こついての、全細胞メタ／−ル分
解物の定性分析は、不＝Ｊ解な結果となった。この培養
物がミコール酸を含有することは疑わしい。タイプＰＩ
のリン脂質パターンが見出された。タイプＰＩは窒素を
含有するリン脂質を含まず、アクチノマデユラ（Ａｃｔ
　ｉｎｏｍａｄｕｒａ）属に特徴的である（レチェバリ
アー、１９７７）。

菌株の同定 Ｎ　ＲＲＬ　１５８７８　　は、タイプ■の細胞壁、タ
イプＨの全細胞凹パターン、そしてタイプＰＩのリン脂
質パターンを臀する。この化学分類学的情報に一般的培
養特性を、ＱＯえると、この菌株をアクチノマデユラ・
レチェバリアー・アンド・レチェバリ７−　（Ａｃｔｉ
ｎｏｍａｄｕｒａ　　ＬｅｃｈｅｖａＪｉｅｒ　　ａｎ
ｄＬｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ　）　（ｖ−ｙ−ｘバリアー
、１９７０）属に帰属させるのが妥当である。

この特性を、アクチノマデユラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ）の既卸の種について刊行物に記載されている特性
と比較すると、この培養物はＡ、ペレティエリ（Ａ、ｐ
ｅＪＪｅｔｉｅｒｉ　）　（ラベラン（Ｌａｖｅｒａｎ
　１９　Ｄ　６　））レチェバリ゛Ｔ−，アンドーレチ
ェバリアー（Ｌｅｃｈｅ−ｖａ目ｅｒ　　ａｎｄ　　Ｌ
ｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ　）　、　１９７０　オＪ：びＡ
。

マフラ（Ａｏｍａｃｒａ　）（７アング、１９７υ）に
類似していることがわかる。

この培養物は、生として、気菌糸がないかまたは少なく
ともごく稀にしかないという点でアクチノマデュラーペ
レテイエリ（Ａｃｃｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ｐｅ−１１
ｅｔｉｅｒｉ　）　　に似ている。産生された場合の担
胞子体の形態は、文献（グツドフェロ−，１９７９）に
記載されたものと類似している。この２つの培養物は、
さらに数多くの生理学的特性を共通に有している。しか
しながら、培養上の、および生理学的相違は、これらを
別個の種として分離するに充分である。

レチェバリアー（１９７０）によると、Ａ、ペレティエ
リ（Ａ、ｐｃｌｌｅｔｉｅｒｉ　）は、もっばら一連の
臨床単離体番こよって代表される。ゴートンによるＡ、
ペレティエリ（Ａ、ｐｅｌｌｅｔｉｅｒｉ　）の原記載
（Ｒ。

Ｅ、ゴートン、「ノカルディア・マデュラエ（、ビンセ
ント）ブランチヤードの窓別のだめの諸基準〔Ｓａｍｅ
　　Ｃｒ１ｔｅｒｉａ　　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　Ｒｅｃ
ｏｇｎｉｔｉｏｎ　　ｏｆＮｏｃａｒｄｉａ　　ｍａｄ
ｕｒａｅ　（Ｖｉｎｃｅｎｔ　）　Ｂｌａｎｃｈａｒｄ
　：）　ＪＪ、ジエン・ミクｏバイオ／Ｌ／　（Ｊ　、
Ｇｅｎ０Ｍ１ｃｒｏｂｉｏｌ　、）４５：３５５〜３６
４（１９６６））には、この菌が鮮やかな赤色培養物で
あると記載しである。ＮλＲＩ−１５８７８は、この色
素を産生じない。Ａ。

ペレテイエリ（Ａ、　ｐｅｌｌｅｔｉｅｒｉ）はエラス
チン、ヒボキサンチン、ケラチン、チロノンを分解し、
トレハロースを利用し、硝酸塩を９元し、４５℃で発育
する。しかしＮＲＲＬ１５８７８は、これらの特性を持
っていない、　Ｎ　ＲＲＬ　１５８７８はアドニトール
およびセロビオースを利用し、エスクリンおよびＤＮＡ
を分解し、リゾチームに対し抵抗性であるか、Ａ、ペレ
テイエリ（Ａ、ｐｅｌｌｅｔｉｅｒｉ）は、これらの特
性を持たない。したがって、この新たな培養物はＡ、ペ
レティエリ（Ａ、ｐｃｌｌｅｔｉｅｒｉ）とは異なる種
であると考えられる。

この培膚物はＡ、マフラ（Ａ、ｍａｃｒａ　）に類似し
ているため、同時的実験室比較を行なった。ＮＲＲＬ１
５８７８およびＡ、７クラ（Ａｏｍａｃｒａ）は多くの
性質を共有している。両者共にアデニン、リンゴ酸カル
シウム、キチン、エラスチン、グアニン、ケラチン、澱
粉、テストステロン、チロノン、およびキサンチンを分
解できない。共にＨ２Ｓ　　またはメラノイド色素を産
生じない。両培養物共にカゼイン、ＤＮＡおよびゼラチ
ンを分解し、カタラーゼおよびホスファターゼを産生じ
、そしてポリエーテル抗生物質を合成する。両者はＮａ
ＣＪに対し同じ抵抗性があり、酪酸ナトリウム上で増殖
し、同一の細胞壁型を有する゛。Ａ、マフラ（Ａ、ｍａ
ｃｒａ）およびＮＲＲＬ１５８７８は、炭素利用パター
ン、エスクリンおよびヒポキサンチン分解、抗生物質に
対する抵抗性、温度範囲、ウレアーゼ産生、および硝酸
塩の還元の点で相違する。

Ａ、７　り５　（Ａｌｍａｃｒａ　）およびＮＲＲＬ１
５８７８は、多くの培養特性、特に気菌糸の欠ｇｏとい
う特性を共有する。しかし、顕著な相違がある。Ｍ旧住
１５８７８の裏面は灰色ないし黄味がかった茶色であり
、Ａ、マフラ（Ａ、ｍａｃｒａ）は多くの培地で赤色を
産生ずる。この差はグルコース・アスパラギン寒天上で
最も明瞭に観察される。この培地上では、Ａ、マフラ（
Ａｏｍａｃｒａ）は桃色の気中増殖物を産生じ、−万Ｎ
ＲＲＬ１５８７８は何も産生じない。これらの培蓋上の
比較を表■に示す。

ＮＲＲＬ１５８７８の形態はＡ、７クラ（Ａ、ｍａｃｒ
ａ）を二類似している。両者はプリダム（：Ｔ、Ｇ、プ
リダム（Ｔ、Ｇ、Ｐｒｉｄｈａｍ　）　、　Ｃ０Ｗ、ヘ
ラセルティ７　（Ｃ，Ｗ、ｌ−１ｅｓｓｅｌｔｉｎｅ　
）　、およびＲ，Ｃ，ベネディクト（Ｒ，Ｃ，Ｂｅｎｅ
ｄｉｃｔ　）　、　ｒ抜粋した群ニヨるストレプトマイ
セテスの分類指針（ＡＧｕｉｄｅｆｏｒ　　ｔｈｅ　　
Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｓｔｒｅｐ
ｃｏｍｙｃｅｔｅｓＡｃｃｏｒｄｉｎｇ　　ｔｏ　　５
ｅｌｅｃｔｅｄ　　Ｇｒｏｕｐｓ　）　Ｊ　、アプル、
　ミ／７　ｃｘバイオｎｔ（Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏ＋、）　５　：　５２〜７９（１９５７）］の、レ
クタヌーフレキシビリヌ（ＲＦ）部に属する気菌糸を貧
弱（こ発育させる。

胞子表面の装飾は滑らかである。

ＮＲＲＬ１５８７８およびＡ、７クラ（Ａ、ｍａｃｒａ
）ノ相違点および類似点を表ＩＶＧこ要約する。

表■：へＲＲＬ１５８７８およびＡ、マフラの比較要約 生理学的性質　　　炭素利用パターン ポリエーテル合成　培養上の特性 気菌糸の稀少性　　エスクリンの分解 ヒポキサンチンの分解 硝酸塩の還元 胞子の形状および大きさ 温度範囲 表Ｖにこれらの類似点および相違点をより詳細に示す。

表Ｖ　：　ＮＲＲＬ］５８７８おｊびＡ、７２５（７）
比Ｉ咬炭素利用パターン相違する（表■参照）カタラー
ゼ分解： アデニン　　　　　　　　−　　　　　　−リンゴ酸カ
ルンウム　　　−− カイイア　　　　　　　　＋　　　　　　１キチン ＤＮＡ　　千十 エラスチン エスクリン　　　　　　　＋　　　　　　−ゼラｆア　
　　　　　　　　＋　　　　　　　＋グアニン ３ポキサアチア　　　　　−　　　　　　＋ケラチン テストステロン チロシン キサンチン 表■　：　（続き） 酪酸Ｎａ上での増殖　　　　士　　　　　　士Ｈ２Ｓ産
生　　　　　　　　　　　　　　　−メラノイド色素　
　　　　　− ｉ′ｌ１ａＣｅ酎性　　　　　　　　２％　　　　　２
％、　硝酸塩の還元　　　　　　　　　　　　　　士ホ
スファターゼ　　　　　　＋　　　　　　＋ポリエーテ
ル合成　　　　＋　　　　　　十抗生物質［耐性パター
ン　　　相違する（表ＩＩＩ′ｌｒ−参照）リゾチーム
耐性　　　　　　＋　　　　　　　ＮＤ裏面の色　　　
　　　灰色−茶色　　茶色→橙色可溶性色素　　　　　
　　茶色　　　　茶色胞子鎖　　　　　　　　　　ＲＦ
　　　　　　ＲＦ胞子表面　　　　　　　　　滑らか　
　　滑らか温度範囲　　　　　　　１５〜４２　　１５
〜３７ウレアーゼ産生　　　　　　＋　　　　　　−胞
子の形状　　　　　　楕円形　　　　円形これらの比較
の結果、Ｎ艮ＲＬ１５８７７およびＮＲＲＬ１５８７Ｊ
３培養物はアクチノマデユラ（Ａｃｔｉ−ｎｏｍａｄｕ
ｒａ　）の他の種とは著しく相違し、その名称としてア
クチノマデユラ拳オリコ゛ヌポラ（Ａｃｔｉｎｏ−ｍａ
ｄｕｒａ　　ｏｌｉｇｏｓｐｏｒａ　）　ｓｐ、ｎｏｖ
、を与えて新種の菌株とするにふされしい。この種名（
θ、ｌｉｇｏ。

５ｐｏｒ、　ｕｓ：　Ｌ、副詞ｏ１ｉｇｏ＝少ない、し
０名詞５ｐｏｒｕｓ−胞子、ｏｒｉｇｏｓｐｏｒａ　＝
少ない胞子の）は、該微生物に担胞子体が相対的に欠如
していることを表わしている。菌株ＮＲＲＬ１５８７ｇ
は、Ａ、オリゴスポラ（Ａ、ｏｌｉｇｏｓｐｏｒａ　）
の標準株である。

他の微生物の場合と同様、本発明に係るＡ３０１９０産
生培養物γクチノマデユラ・オリゴスポラ（Ａｃｃｉｎ
ｏｍ　ａｄｕｒａ　　ｏｊｉｇｏｓｐｏｒａ　）　Ｎ　
Ｒ艮Ｌ１５８７７の特性は変化を受は易い。本菌株の組
換え体、突然変異株または変種は、当技術分野の方法に
より得ることができる。例えば、突然変異株は、紫外線
、ｘｔｓ、ガンマ線、およびＮ−メチル−Ｎ−二トロー
へ一二トロソグγニシンのごときｆｌｌＪ学薬品のよう
な種々の既知の物理的：ｌ−５よび化学的変異源を用い
た処理によって得ることができる。Ａ８Ｕ１９０産生の
特性を保持しているアクチノマデユラ・オリゴスポラ（
Ａｃｔ　ｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ｏｆ　ｉｇｏｓｐｏｒ
ａ　）ＮＲＲＬ１５８７７の天然および誘導変種、突然
変異株ならびに組換え体は、本発明の一部とみなす。

アクチノマデユラ書オリゴヌポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄ
ｕｒａｏｌｉｇｏｓｐｏｒａ　）　　培養物の増殖に使
用する培地は、多くの培地のうちの任意の１つとするこ
とができる。しかし、生産の経済性、最適の収量、およ
び生成物の単離の容易さのためをこは、ある種の培地が
好ましい。即ち、例えば大規模発酵に好ましい炭水化物
源はグルコースであるか、リボース、キシロース、フル
クトース、ガラクトース、マンノース、マンニトール、
バレイショデキヌトリン等も使用できる。グリセロール
および脂質を主要な炭素源として使用した場合、増殖お
よび抗生物質の産生を全くまたは殆んど維持しない。グ
ルコースと組み合わせた場合、これらは生物黴を増加さ
せるが、抗生物質の生産は抑制する。

好ましい窒素源はコラーゲン加水分解物であるか、酵素
−加水分解カゼイン、肉ペプトン、魚粉、肝臓粉等もま
た使用できる。栄養無機塩類で培地中に添加できるもの
は、亜鉛、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ンモニウム、塩化物、炭酸、硫酸、硝酸イオンなどを生
成できる普通の可溶性塩類である。

・　この微生物の増殖と発育昏こ必要な必須餓凝元素も
また、培地に含有されねばならない。このような機微元
素は、通常、培地の他の置換成分中の不ａ物として、微
生物の発育必要社を満たすに充分な暑が存在する。発泡
は普通問題とはならないが、必要ならばポリプロピレン
グリコールのような消泡剤の少量（即ち０．２　ｔｐｔ
ｌ／　Ｌ　）を、大規模発酵培地に添ｎ口してよい。

抗生物質へ８θ１９０の大量生産のため（こ、タンク内
での液中好気的発酵が好ましい。少量のＡ３０１９０は
、振おうフラスコ培養によって得ることができる。大容
鼠タンクに胞子形態の微生物な接種する場合に通常付随
して起こる抗生物質産生の時間的遅れがあるため、生長
接種物を使用するのが好ましい。生長接種物は、少容徴
の培地に、その菌の胞子形態または菌糸断片を接種する
ことによって調製し、その結果、当該微生物の新鮮な活
発に発育している培養物を得るものである。次いでこの
生長接種物を、より大きなタンクに移す。

生長接種物の培地は大発酵用に使用するものと同一とす
ることができるが、他の培地もまた適当である。

約２５および約３７の間の温度で発育させた場合、Ａ３
０１９０産生微生物によってＡ８Ｕ１９０が生産される
。Ａ８Ｕ１９０の生産（こ最適な温度は、約３０〜３２
℃であると思われる。

液中好気的培養の場合には通常のことであるが、滅菌空
気を底から容器に吹き込み、また、培地は常套のタービ
ン回転翼にて攪拌する。これまで昏こ使用した条件下で
は、発酵の最大酸素取り込み量は、約０．２ｍＭ／Ｌ／
分　を超えなかった。およそ１１５ｆｆのブロスを入れ
た十分に攪拌された１６５ｇ発酵槽の場合、通気速度Ｑ
、　１２５　Ｖ／　Ｖ／ｒｎ　、攪拌速度２００　ｒｐ
ｍならば、溶存酸素レベルを飽和の３０％またはそれ以
車番こ維持するに充分である。

抗生物質Ａ８υ１９０に対し感受性であることがわかっ
ている微生物を用いてブロスからの試料を抗菌活性につ
いて試験することにより、抗生物質Ａ３０１９Ｕの生産
を、発酵の間追跡することがで！る。Ａ３０１９０の試
験に有用な１つのアッセイ用微生物は、バチルス・サブ
ティリヌ（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｊｌｊｓ　）　　
ＡＴＣＣ６６３３である。この生物検定は、常法に従い
寒天−ウェル・プレート試験によって実施する。

液中好気的発酵条件下で産生させた後、Ａ８Ｕ１９０を
発酵技術分野で用いられる方法により、発酵培地から回
収できる。Ａ３０１９０産生菌の発酵中に生産される抗
菌活性は、を過ブロヌおよび菌糸塊の両者（こ存在する
。したがって、最大はのＡ３０１９０　　の回収は、ま
ず培地を諏過してブロスを菌糸塊から分層することによ
り達成できる。濾過したブロスおよび菌糸塊を、次いで
別々に精製して、それぞれが含有しているＡ３０１９Ｕ
を取得することができる。この精製には種々の技術を使
用できる。ρ過ブロスの精製に好ましい方法は、これを
約ｐＨ９４ニ調節し、例えば酢酸エチルのような適当な
溶媒で抽出する工程を含む。次（こ抽出溶媒を減圧留去
して、ブロス含有分のＡ８（Ｊ１９０を辱る。菌糸塊を
精製する好ましい方法は、分離した菌糸−過ケーキを、
例えばメタノールまたはアセトンのような適当な溶媒で
抽出することである。次いで抽出溶媒を減圧留去して、
濃縮水溶液を得る。この水溶液を次に約ｐＨ９に調節し
、例えば酢酸エチルのごとき適当な溶媒で抽出する。

次に抽出溶媒を減圧濃縮して、菌糸体含有分の八８０１
９０を得る。ブロスおよび菌糸体部分のＡ３０１９０　
　複合体を、さらに類似の方法により精製する。好まし
い方法はシリカゲルクロマトクラフィーである。

あるいは、培地構成成分および菌糸体を含む培醤固型物
を、抽出または分離することなく、好ましくは水分を除
去した後、Ａ３０１９０源として使用することができる
。例えば、Ａ３０１９Ｕの生産後、全発酵ブロスを、凍
結乾燥、ドラム乾燥、または共沸蒸留および乾燥によっ
て乾燥することができる。次いで乾燥したブロスを飼ｐ
プレミックス中に直接混合する。

Ａ３０１９０のアルカリ金属およびアルカリ土類金属陽
イオン塩は、陽イオン塩の製造を二通常使用される方法
に従って製造する。例えば、Ａ３０１９０の遊離酸をア
セトンのような適当な溶媒に溶解し、１／３溶置の水を
加え、この溶液を、所望の陽イオン塩の塩基（例えばＮ
ａＯＨ，ＫＯＨ）によって約ｐＨ９〜１０に調節する。

こうして生成した塩は、沖過または溶媒の蒸発といった
常法によって単離できる。

塩を形成させる好ましい方法は、Ａ３０１９ｏ（酸の形
）を酢酸エチルのような水と混和しない溶媒に溶解し、
等容量の水を加え、対応する陽イオン塩基（例えばＮａ
０ＨＳＫＯＨ等）によってこの混合物をＰＨＩＯに調節
することである。分離した有機相を水洗し、蒸発乾固す
る。残留物をジオキサンから凍結乾燥する。この塩は、
ペンタンのよう　、な適当な溶媒から結晶化できる。

荷載アミンによって形成される塩も同様に製造できる。

例えば、気体または液体のアミンを、アセトンのような
適当な溶媒中のＡ３０１９０溶液に添加し、溶媒および
過剰のアミンを蒸発によって除去することができる。

Ａ３０１９０アシル工ステル誘導体は、対応する酸無水
物または酸クロライドでＡ３０１９Ｕを処理すること（
こよって製造する。エステル化はＡ３０１９０のヒドロ
キシ基のうちの１箇所で起こる。

このようなエステルは、典型的にはＡ３０１９０を、例
えば対応する酸無水物と共に室温で反応させることによ
り製造する。

Ａ　８０１９０アルキル工ステル誘導体は、標準的方法
でカルボキン基をエステル化することにより製造する。

、Ａ８Ｕ１９０アルキルエステル誘導体は、典型的には
インビトロで試験した場合、より活性が低い。しかし、
動物に投与した場合、このようなエステルは、インビボ
でＡ３０１９０　　に変換するプロドラッグとして挙動
することができる。

Ａ８０１９　Ｕ（７）アルキルエーテル誘導体は、１ま
たはそれ以上のヒドロキシ基がＹＲ基によって置き換え
られた化合物である〔ここで、Ｙは０またはＳを表わし
、艮は０１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ
−０２〜Ｃ５−アルキル、０１〜Ｃ−アルコキシカルボ
ニル−Ｃ２〜Ｃ５−アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ５−ア
ルキル、メルカプト”’−Ｃ２〜Ｃ５−アルキル、ヒド
ロキシアルキル、ハロアルキル、または（Ｒ）ｒｒｌ−
フェニル（ＣＨ２）　。−〔式中、ｋはｃ　　−ｃ　　
−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはヒドロキシ
を表わし、ｍはυ〜２を表わし、ｎはＯ〜３を表わす〕
を表わす〕。アルキルおよびアルコキシという語は前に
述べた意義を有するが、たソし明記した炭素原子数の制
限を受ける。

「ヒドロキシアルキル」トいう語は、モノヒドロキシ−
Ｃ２〜Ｃ５−アルキル基、またはＹが０の場合２　＋　
３−ジヒドロキシプロプ−１−イル基のいずれかを意味
する。

「ハロアルキル」という語は、臭素、塩素および弗素よ
り成る群から選ばれる１〜３個の／１０ゲン置換基を有
する０２〜Ｃ５−アルキル基を意味する。このアルキル
基がジハロ−またはトリハロー置換されている時は、こ
のハロー置換基は同一のハロゲン基でなければならない
。

好ましいＡ８０１９０工−テル誘導体は、Ｙが０であり
、ＲかＣエルＣ６アルキルである化合物である。エーテ
ル誘導体は、Ａ８（＞１９０またはその塩を、対応する
第一級アルコールまたはチオールと反応させることによ
り製造する。

幾つかの出発アルコールまたはチオールについては、反
応体に酸触媒を加える必要がある場合がある。好適な触
媒は、塩酸、硫酸、メタンヌルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンヌルホン酸、二酸化セレニウム、および
三弗化硼素を含む。

反応を促進するために、例えば水、アセトン、ベンゼン
、エーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンの
ような溶媒をＦＡ７ＪＤすることができる。反応は、一
般に室温で起こるが、例えば１００℃までの高温を採用
してもよい。

通常の反応後処理方法で充分な場合もあるが、本発明化
合物を得るためζこ、さらに１７製の必要がある場合も
ある。このような精製は、例えばカラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー、分別結晶等のような周
知の方法（こよって達成することができる。

式１で示されるＡ３０１９０のウレタン誘導体は、Ａ８
Ｕ１９（Ｊ！たはＡ８　（Ｊ　ｌ　９０塩を、五３：艮
二ＮＣＯ正 〔式中、Ｒは前記と同意義〕 で示されるインシアナートで処理することにより製造で
きる。

好ましくはＡ３０１９Ｕ　　の塩、とりわけナトリウム
塩を用いる。モノ誘導体の最適の鼠を生成させるために
、式正のインシアナートは小過剰、例えば約１０％過剰
量を加えるべきである。反応は、好ましくは、例えば四
塩化炭素、塩化メチレンまたはクロロホルムのごとき塩
素化炭化水素、エーテル、酢酸エチルのような不活性溶
媒、またばベンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭
化水素溶媒中で実施する。反応温度は重要でないが、０
℃以上かつ反応混合物の沸点までとすることができ、好
ましくは、はソ室温である。

Ａ３０１９０化合物は、動物および植物の生命に対し病
原性のバクテリアおよび真菌の発育を阻害する。Ａ３０
１９Ｕの阻害活性を表ＶＨこ示す。゛活性は、常套のデ
ィスク拡散法（６ＩＩＩＩＩｔの円板を、溶液１　ｍｌ
に付き化合物１　ｍｆ／を含有する溶液に浸し、試験菌
を蒔いた寒天板にこれを置く）により測定した。

（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ　）
バチルス・サブティリス　　　　　　　２３（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ　　５ｕｂｔｉｌｉｓ　）ミクロコツカス・ル
テウス　　　　　　２０（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　　
Ｉｕｔｅｕｓ　）ミコバクテリウム・アビウム　　　　
２１（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　　ｐａｓｔｏｒｉ
ａｎｕｓ　）ニューロヌポラ・クラツサ　　　　　１４
（Ｎｅｗｒｏｓｐｏｒａ　　ｃｒａｓｓａ　）Ａ８０１
９０化合物の抗菌活性のある重要な一面は、嫌気性菌に
対するその活性に関係している。

標準寒天希釈アッセイにより測定した、Ａ３０１９υが
種々の嫌気性菌を阻止する最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）
ヲ、表■ｆ：　要、ｉ：’］する。終点は２４時間のイ
ンキュベーションの後に読み取った。

表Ｓｌｌ：Ａ３０１９（Ｊに対する嫌１℃性菌弔離体゛
（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｆｒａｇ＋Ｉ＋５）１８
７７表■：（続き） 抗コクシジウム活性はＡ３０１９０１ｉ、合物の鰍要な
性質である。表■に、Ａ８Ｕ１９０化合物のエイメリア
・テネ５　（Ｅｉｍｅｒｉａ　　ｃｅｎｅｌｌａ）に対
するインビトロの組織培養スクリーニングの結果を要約
する。

表＼■：インビトロでのエイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅ
ｒｉａ　　ｔｅｎｅｌｌａ　）に対するＡ３０１９ＵＡ
８（Ｊ１９０　　　　　　　にａ　ＣＡ　　　Ａ　　　
ＡアセチルＡ３０１９０　　　　Ａ　　　Ａ　　　Ａ　
　　Ａ　　　ＮプロピオニルＡ８Ｕ１９０　　Ａ　　　
Ａ　　　Ａ　　　Ａ　　　ＳＣ・、−細胞与件 Ａ−活性 Ｓ−やや活性 へ＝非活性 家出のコクシジウム症を治療するためＧこ、非毒性抗コ
クンジウム量のＡ　８　Ｕ　ｌ　９０化合物を、感染し
た、または感染し易い鳥Ｇこ、好ましく（よ経口的に毎
日投与する。Ａ８（１１９（Ｊ化合物は多くの経Ｕ８で
供給できるが、製薬上許容し得る担体、好ましくは鳥が
摂取する飼ねと共に供給するのが最も簡便である。Ａ３
０１９Ｕ化合物の適切な１反を決定するにあたり、さま
ざまな因子を考慮せねばならないが、投与割合は一般に
、飼戦中ＦＪ２〜約１（１０ｐｐｍ、好ましくは飼料の
約１５〜約ｓ　ｏ　ｐｐｍの範囲である。別の態様にお
いては、本発明は、コクシジウム症の治療のためのＡ３
０１９Ｕ化合物髄効量を、適当な補薬と共に含有する、
コクシジウム症治療のための組成物に関する。

本発明に係る家禽のコクシジウム症を制御するための組
成物は、 ｌ）式ｆＩ］の化身物を、 ２）ａ）ニカルバジン、 ｂ）４．４−ジニトロカルバニリド、 Ｃ）式４で示されるナフタレンアミン化合物：〔式中、
ｋ　はｃ　　ｘｃ　　アルキルであり、Ｒ３はハロゲン
、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロア
ルコキシマタはＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルチオであり
、Ｒ４はハロゲンでアリ、Ｒ５は水素またはハロゲンで
あり、ｍは０．１！たは２であり、ｎはＯｉたはｌであ
る。ただし、Ｒ４置換基が存在する時、これは２位以外
（こある。〕、ｄ）２．４−ジニトロ−Ｎ−（４−（）
リフルオロメトキシ）フェニル、：ｌ−６−（）リフル
オロメチル）ベンゼンアミン、２．４−ジニトロ−Ｎ−
［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フ
ェニル〕−，６−（）リフルオロメチル）ベンゼンアミ
ンまたは２．４−ジニトロ−Ｎ−［４−（ペンタフルオ
ロエトキン）フェニル〕−６−（トリフルオロメチル）
ベンゼンアミンかうｊ５Ｊ　ｉｆれるベンゼンアミン、 ｅ）メチクロルピンドール、および ｆ）　（ａｒｗ　［ｅｌの化合物の製薬上許容し得る塩
、から成る群から選ばれる化合物、 と組み合わせて＠宵する。

式土において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、渡−ブチ
ル、イソブチル、【−ブチル等を包含する口 「ハロゲン」という語は、弗素、塩素、臭素およびヨウ
素を表わす。

０１〜Ｃ４フルオロアルキルは、１またハソレ以上の弗
素原子を荷するＣ□〜Ｃ４アルキル基である。このヨウ
なフルオロアルキル基には、トリフルオロメチル、１．
１．２．２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエ
チル、１．２．３．３−テトラフルオロプロピル、ノナ
フルオロブチル等が含まれる。

ＣｌＮＣ４フルオロアルコキシは、１またはそれ以上の
弗素原子を有するＣ□〜Ｃ４アルコキシ基である。この
ようなフルオロアルコキシ基には、ジフルオロメトキシ
、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキン、１．
１．２．２−テトラフルオロエトキン、ペンタフルオロ
エトキシ、１．２゜２．３．３−ペンタフルオロプロポ
キシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４．４．４−トリフ
ルオロメトキシ等が含まれる。

Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル与オは、１またはそれ以上
の弗素原子を有するＣ□〜Ｃ４アルキルチオ基である。

このようなフルオロアルキルチオ基には、トリフルオロ
メチルチオ、１，１．２．２−テトラフルオロエチルチ
オ、ペンタフルオロエチルチオ、４．４．４−）リフル
オロブチルチオ等か＠まれる。

好ましい式４の化合物は、ｍおよびｎがＯであり、Ｒ５
が水素である化合物である。

典型的な式４の化合物は、 ４−フルオローヘー〔２，４−ジニトロ−６−（トリフ
ルオロメチル）フェニルシー１−ナフタレンアミン、 ４−ヨードーヘー〔２，４−ジニトロ−６−（トリフル
オロメチル）フェニルシー１−ナフタレンアミン、 ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２，４−ジニトロ−６
−（）リフルオロメチル）フェニルシー１−ナフタレン
アミン、 ４−ペンタフルオロエチル−Ｎ−（２，４−ジニトロ−
６−（）　ＩＪフルオロメチル）フェニル−１−ナフタ
レンアミン、 ６．７−シメチルー４−（１，１，２，２−テトラフル
オロエトキシ）−Ｎ−（２，４−ジニトロ−６−（）　
１１フルオロメチル）フェニルシー１−ナフタレンアミ
ン、 ２−イソプロピル−４−クロローヘー〔３−クロロ−２
，４−ジニトロ−６−（１１フルオロメチル）フェニル
クー１−ナフタレンγミン、８−ｎ−ブチル−４−（４
，４，４−トリフルオロブトキシ）−へ−〔３−ブロモ
−２，４−ジニトロ−６−（）リフルオロメチル）フェ
ニルクー１−ナフタレンアミン、　　− ３−メチル−６−ブロビルー４−ヘプタフルオロプロピ
ルーヘー〔２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチ
ル）フェニルクー１−ナフタレンアミン、 ３．４−　ジクロロ−へ−〔２，４−ジニトロ−６−（
）リフルオロメチルンフェニル〕−ｘ−ナフタレンアミ
ン、 ４−（１，１−ジフルオロエトキシ）−へ−〔２，４−
ジニトロ−６−（Ｍｌフルオロメチル）フェニルクー１
−ナフタレンアミン、 ４−ＣＩｌｌ、２．２−テトラフルオロエトキシ）−Ｎ
−［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フ
ェニルクー１−ナフタレンアミン、および ４−（１，１，２，２−テトラフルオロエチルチオ）−
へ−〔２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）
フェニルクー１−ナフタレンアミンである。

ニカルバジンおよび４．４−ジニトロ力ルバニリドは、
米国特許２，７３１．３８２に記載がある。ニカルバジ
ンは４．４−ジニトロカルバニリドおよび２−ヒドロキ
シ−４，６−シメチルピリミジンの°複合体であるが、
４．４−ジニトロカルバニリドのみが抗コクシジウム活
性を示す。サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）ｌ　２２　、
２４４　（１９５５）を参照されたい。

Ａ３０１９０　　化合物と化合物２　（ａｌ　〜（ｅｌ
（７）組み合わせの構成成分は、組み合わせた場合に少
なくとも１種のコクシジウム症誘発生物に関して共働的
（相剰作用発現）となるような黴で使用する。一般に、
合剤をこ使用する最大重は、個々の成分についての抗コ
クシジウム処置のための最大重と同一である。下限は、
一般に、個々の成分についての治療に必要な黴より少な
い。したかって、本発明は通常、１）約２〜約Ｉ　Ｕ　
ＯｐｐｍのＡ３０１９０化合物および２）ａ）Ｆｊ５〜
１２５ｐｐｍのニカルバジン、ｂ）約２５〜約１５０　
ｐｐｍの４．４−ジニトロ力ルハニリド、Ｃ）約１−約
１０　Ｕ　Ｏｐｐｍの特定したナフタレンアミン、ｄ）
約５〜約１２５　ｐｐｍの特定したベンゼンアミン、ま
たはｅ）約２υ〜約７０ＰＰｍのメチクロルピンドール
を含有する組成物をもって実施する。Ａ８Ｕ１９０化合
物は、二カルクジンと共に投与する時、特Ｇこ効果的で
ある。好ましい合剤は、約２〜約２０　ｐｐｍのＡ　８
０１９０　化合物と約５〜約ｓ　ｏ　ｐｐｍのニカルバ
ジンを含有する。

もう１つの重要なＡ８（Ｊ１９０１０００特性は、動物
の飼料利用効率を改善する能力である。例えばＡ３０１
９０化合物は、発達したルーメン機能を持つ反別動物の
飼料利用効率を改善する。

飼料利用の効率は、米国特許３，７９４．７３２　（特
に実施例５を参照されたい）にアーサー・Ｐ。

ｏ　−７（Ａｒｔｈｕｒ　　Ｐ、　Ｒａｕｎ　）が記載
しテいる方法を用いて、ルーメン中のプロピオナート化
合物の生成および濃度２穎察することにまってモニター
できる。表■に、との試診における、対照７ラヌコ中の
濃度に対するＡ３０１９０−処置？ラスコ中の揮発性脂
胞酸（ＶＦＡ）濃度の割合を示す。

表■： 反ａｉｌ動物の飼れ１刊用効率に対するＡ８（３１９（
Ｊ化合物の効果Ｉ）　　　　用　１７１　　プロピオナ
−）　７セ９−）　７−ＶラードｆｉＶｌリレタｌｊＱ
’ｉ’ＦＡ化音物　　（□（ｇ／＊０（や棒）（工、４
）。ヤ７４）（。八しｒ、）１’ｒＡ８１１１９（１０
，３１，（＋４９　　　１．０２２　　０．９（Ｊ８　
　　　０．９４８Ａ８Ｕ１９（２１１，２４７’　　１
．（１１６０，７１Ｊ６　　０．８５７八〇八１３（３
１９（，１１１，１９２＊　　１．００６　　０．７８
３　　　　０．９（１９八い８０１９０　　　　　３　
　　１．２１３”　　　１．Ｕ４］＊　０．６９６　　
　　１．０１（Ｊｌ’ｒＡ８（１１９（１３１，１９５
＊１．０３３　０．７３１　　０．９３（Ｊ＊ＬＳＩ）
；２つの裾を持つ（検定；ｌ”＜Ｏ，Ｕｌで有意；ｃ３
＞９５％上方信頼限界 ３回の試験を実施 ｂＡ　ｃ　Ａ　８　［１１９Ｕ　＝　Ａ　８　ｕ　ｌ　
９　ｏのアセチル誘導体１’ｒＡ８［＋１９（Ｊ＝Ａ８
１１１９０（７）プロピオニル誘導体 Ａ　８０１９　ＣＪ化合物は、典型的Ｇこはプロピオナ
ートを増加させるの（こ有効であり、故に、反ｆｌ！動
物に約０．０２１１１９７に９／日〜約１．５１！／に
９７日の割合で経口投与した場合、飼料利用効率を高め
るのに有効である。好ましい投与割合は約０．０５’ｌ
！９７に９／日〜約ｏ、　ｓ　ｍｙ／ｋｇ／日である。

好ましい投与方法は、本化合物を動物の飼料と混合する
ことである。しかし、他の方法、例えば錠剤、水薬、九
削またはカプセルで投与することもできる。これら種々
の４１１￥！の調製は、動物嬰分野でよく仰られる方法
により達成できる。１個１個の投薬単位は、処置される
動物にとって過切な日用ＩＧこ直接つながる竜の本発明
化合物を含有させるべきである。

さらに本発明は、飼料とＡ８Ｕ１９Ｑ化合物２．５〜２
５９／Ｌを含む、飼料利用性を増大させるに適した飼料
組成物に関する。

上に記載したように、Ａ８（＋１９０化合物は嫌気性菌
、特番こクロストリジウム・ベルフリンゲ７ス（Ｃｌｏ
ｓｔｒｉｄｉｕｍ　　ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ　）に対
し活性である。

したがってＡ３０１９０は、ひな鳥、豚、牛および羊の
腸炎の予防または治療昏こ有益である。Ａ３０１９０は
反別動物の腸性中毒症の治療にも有用である。

Ａ３０１９０は、駆虫薬でもある。例えば、Ａ３０１９
０は、２０ＰＰｍという低レベルにおいてカエノルハブ
デイテイヌ壽エレガンヌ（Ｃａｅｎｏｒｈａｂ−ｄｉｔ
ｉｓｅｌｅｇａｎｓ　）　　に対し活性である。

更に、Ａ８Ｕ１９０化合物は豚の赤痢の治療番こ有用で
あるｏ　Ａ８（１１９０は、Ｑ、　３９　ｍｃｇＡｔｌ
　という低レベルで、豚の赤痢の誘発菌であるトレポネ
マーヒオティセンテリ了ｘ　（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　　
ｈｙｏｄｙｓｅｎ−ｃｅｒｉａｅ　ｙ）発育を阻害する
。好ましい豚への投与方法は、適当量のＡ３０１９０化
合物を＠イ１またよ飲料水に添加することである。適当
ｍとは、その処置が感染を予防するためなのか治療する
ためなのかに関係する。通常、感染を予防するため【こ
は、既に罹患した動物の感染を除くのに必要な濃度より
低い活性化合物の濃度でよい。一般に、感染を予防する
ためには、飼料１【当りＡ８（７１９０化合物約２０〜
約１００２の範囲の！が効果的である。

赤痢に罹患した豚の治療には、飼４１Ｅ当りＡ３０１９
０化合物約１００〜約５０υｙの範囲の居が推奨される
。これらの１は、約１〜約５〜／　ｋｙ体重７日（予防
的措＠）’！たは灼５〜約２５肩ｙ／に９体重７日（感
染動物の治療）を供給する。飲４（水に環ｎ口する場合
は、水１ガロン当りＡ３０１９０化合物約０．０４〜約
０．２ｇ（予防）または約０，２〜約１＆（治療）の１
が推奨される。

さら（こ本発明は、豚の飼料および豚の赤痢の治療のた
めＱこ有効なほのへ８（＋１９０化合物を含む、豚の赤
痢を治療するための飼料組成物に関する。

論じたように、有効量とは典型的には、飼１−１ｌ【当
りＡ８Ｕ１９０化合物約２０〜約５０υｇの範囲である
。

Ａ３０１９０ｆｔＳ合物は、動物に経口または非経口（
こ、薬物を加えた粉末の形め本抗生物質を吹き込むこと
によっても投与できる。動物または家禽は、空気中に存
在する薬用粉剤を呼吸し、この薬用粉剤はまた、眼を経
由して体内ｔこ取り込まれる（眼内注入と称する方法）
。

Ａ３０１９０化合物を投与する最も実用的な方法は、供
給する飼料中に配合することである。普通の乾燥飼料、
液体飼料およびペレット飼料を含む種々の飼料が使用で
きる。好ましい投与方法は、動物の飼料にこれを混合す
ることであるが、例えば錠剤、水楽、丸薬またはカプセ
ル等、他の方法で投与することもできる。個々の投薬単
位は、処置される動物Ｇことって適切な日装置に直接つ
ながる黴のＡ８［Ｊ１９．Ｕ化合物を含有させるべきで
ある。

動物踵帽こ薬物を配合する方法は、よく知られている。

好ましい方法は、濃縮薬物プレミックスを作り、次にこ
れを薬物添加飼料の調製に使用１−ることである。典型
的なプレミックスは、プレミックス１ポンド当り約１〜
約２００ｇの薬物を含有させることができる。プレミッ
クスは液体または固体製剤のいずれかとしてよい。

動物または家禽用飼料の最終的な調製は、投与すべき薬
物の１に依存する。通常の配合方法である、ペレット飼
料への混合を、Ａ８０］９０化合物を含有する飼料の調
製に使用することができる。

Ａ３０１９０Ｊ化合物は、動物薬分野で認識されている
方法によって、非経口投与用に製剤化できる。

Ａ３０１９０化合物を含有する有効な注射用組成物は、
懸濁液または溶液のいずれかの形であってよい。溶液の
形の場合、Ａ３０１９０化合物を生理的に許容し得る担
体に溶解する。このような担体は、適当な溶媒、必要な
らばベンジルアルコールのごとき保存剤、そして緩衝剤
を含む。有用な溶媒（こは、例えばアルコール類、グリ
コール類、または植物油もしくは高精製鉱物油のごとき
不活性油が含まれる。

注射用懸濁組成物は、当該化合物に対する非溶媒を、担
体としてのアジュバントと共に使用して調製する。非溶
媒は、例えば水またはポリエチレングリコールのごとき
グリコールとすることができる。

当該化合物を懸濁組成物中に懸濁させておくために、適
当な生理学的に許容し得るアジュバントが必要である。

アジュバントは、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、およびアルギナートのよう
な賦形剤から選択してよい。多くの界面活性剤らまた、
化合物を懸濁させるの（こ有用である。レシチン、アル
キルフェノールポリエチレンオキシド付加物、ナフタレ
ンスルホナート類、アルキルベンゼンスルホナート類、
およびポリオキシエチレンソルビタンエステル類が、液
体非溶媒中の懸濁化剤として有用なものである。

液体非溶媒の親水性、密度、および表面張力に影響を及
ぼす多くの物質が、個々の場合に注射用懸濁液を作る助
けとなり得る。例えば、シリコン消泡剤、グリコール類
、ソルビトールおよび糖類は、有用な懸濁化剤となり得
る。

噴霧により投与するための微粉または粉末の調製の際昏
こは、典型的には本化合物をタルク、珪藻土、マンはそ
の他のアジュバントとしての不活性物質と混合する。

Ａ３０１９０化合物は、殺虫剤およびダニ駆除剤として
も有用である。例えば、Ａ３０１９０は、以下の昆虫に
対し、括弧内に示した低レベルで活性である二数の幼虫
（＜５０ＰＰｍ　）　、クロバエの幼虫（３５ＰＰｍ）
、イエバエの成虫（３５ｐｐｍ　）、なラヒにメキシコ
マメ甲虫およびナンポウヨトウムン（（１００ＰＰｍ）
。さらにＡ８０１９　Ｕは、２５ｐｐｍという低濃度で
適用する場合、フタツボシクモダニのごときダニ類に対
しても活性である。

更をこ、Ａ８０］９０化合物は除草活性を有する。

例えば、Ａ３０１９０は、発芽前または発芽後のいずれ
か（こおいて２ｅｂ／ニーカー（２００ｇｐａ）でメヒ
シバ、カラシナおよびヒュに対して活性である。

Ａ８　ｏ　］　９　ｏｆａ＝物はポリオウィルスに対し
て活性である。例えば組織培査試験によると、八８０１
９０は２０００μｇ／ｙｔｔｌのレベルでポリオウィル
スに対し活性であることが示されている。

抗生物質Ａ３０１９０はイ謀ン輸送特性を示踵したがっ
てイオン透過担体（イオン担持体）〔Ｂ。

Ｃ，プｖ７．マン（Ｂ二Ｃ，Ｐｒｅｓｍａｎ　）　、イ
オン透過担体、アルカリ金属キレート類（Ａｌｋａｌｉ
　　ｍｅｔａｌｃｈｅｌａｔｏｒｓ　　ｔｈｅ　　１ｏ
ｎｏｐｈｏｒｅｓ　）　、　　「無機生化学（Ｉｎｏｒ
ｇａｎｉｃ　　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　　、
　　　１　　巻　、Ｃ，、Ｌ　、ｘイクホ−７（Ｇ、Ｌ
、Ｅｉｃｈｈｏｒｎ　）　、　工／Ｌ／セヴイール。

１９７３を参照されたい〕である。Ａ３０１９（Ｊは０
．５μｇ／１ｔｔｌの濃度でイオン透過担体の活性を示
した。へ・１、Ｋ＋およびＲｈ＋についてのこの活性は
、Ｃｓ＋またはＬけについての活性より良好であった。

しかし、より低濃度（０，２μｇ／ｙｔｌ　）では、＋ Ａ３０１９０は、陽イオンとしてのＮａ　　よりむしろ
Ｃ，ｓ＋について大きなイオン透過効果を示した。

したがって、Ａ８（Ｊ１９０は、゛特定の陽イオンの選
択的除去が望まれる時をこ使用することができる口この
ような用途の例Ｑこは、写真用？容’ｔ（ｌからの銀イ
オンの除去および回収、工業廃水が環境Ｇこ投棄される
前の、かかる廃水からの有毒陽イオンの除去、そして海
水の脱塩が含まれる。Ａ３０１９Ｕは、イオン特異的電
極の１成分として使用できる〔Ｏ。

ケテム（０，Ｋｅｄｅｍ）等、米国特許３，７５３，８
８７　（１９７３年８月２１日）を参照されたい〕。

入８０１９０は、天然および人工の両方の膜の陽イオン
透過性を変える。よってＡ３０１９Ｕは、濃度勾配に逆
行する陽イオンの選択的輸送のために用いられる模の１
成分として使用できる。この性′質の１つの可能な適用
は、商業ベースでの重責金属類の回収にである（　Ｅ、
Ｌ、カスラー（Ｅ、Ｌ。

Ｃｕ５ｓｌｅｒ）−、Ｄ、Ｆ、Ｉハ：／ズ（Ｄ、Ｆ、Ｅ
ｖａｎｓ　）　、およびシフ、９−Ｍ、Ａ、メ（トシツ
ク（５ｉｓｔｅｒ　　Ｍ、Ａ。

Ｍａｔｅｓｉｃｋ　）　、サイエフ、ｚ　（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ）１７２　＋　３７７（１９７１）を参照されたい
〕。

更に、Ａ３０１９０１こ合物は酵素ＡＴＰａｓｅの阻害
剤として活性である。細胞膜に見出されるアルカリ金属
感受性酵素であるＡＴＰａｓｅは、能動輸送に必要なエ
ネルギーに関係している。「能動輸送」とは、細胞内お
よび細胞外液がその組成物を維持するための一連のエネ
ルギーを要する働きをさす。

ＡＴＰａｓｅの阻害剤は、能動］輸送に必要なエネルギ
ーを減少させる。インビトロ試験では、Ａ８０１９０は
０．５μｇ／ｌｔの半有効濃度（ＩＣ５ｏ）でミトコン
ドリアのＡＴＰａｓｅを阻害する。

Ａ３０１９Ｕ化合物は、さらを二強心剤としての可能性
もある。

本発明の操作をより完全に説明するため（こ以下の実施
例を挙げる。

凍結乾燥ペレットまたは液体窒素中に維持した懸濁液の
いずれかの形の培香物アクチノマデユラ・オリゴヌポラ
（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ｏｌｉｇｏｓｐｏｒａ
　）ＮＲＲＬ１５８７８を、以下の組成を有する種菌培
地（５ｅｅｄ　　ｍｅｄｉｕｍ　）への接種に使用する
。

種菌培地 グルコース　　　　　　　　　　　　　１．（）可溶性
澱粉　　　　　　　　　　　　２．（」酵母エキス　　
　　　　　　　　　　　０．５カゼインの酵素加水分解
物＊０５ Ｃａ　Ｃ０３０，１ 脱イオン水でｌｅとする 滅菌前にＮａＯＨを８口え、培地のｐＨ＆ＦＪ７．２　
ｔでＬげる。

＊ＮＺアミンＡ１シェフイールド・ケミカル−に０．。

（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、
、）、／−ウィッチ。

Ｎ、Ｙ。

種菌培地（こ２．５％の寒天を加えることにより、斜面
培地（スラント）マたは平面培地（プレート）を作る。

接種したスラントを３０℃で約１０〜約１４日間インキ
ュベートする。成熟したスラント培蛋物を滅菌した器具
でこすって胞子を遊離させ、菌糸体の平板をはずし、は
ぐす。こうして得た遊離胞子および培蒼増殖物の約１７
４を、第１期（重菌培地５０ｍ１への接種に使用する。

接種した第１期培地を２５０肩ｌエルレンマイヤーフラ
スコ中で、２５０　ｒｐｍ、　２インチ（５，１Ｊ８ｚ
）の円を描いて回転する振とう機上で、約４８時間３０
℃でインキュベート−する。

このインキュベートした＠１期培地（０，４ｍ／）を、
以下の組成を有する生産培地５ＵＩ１１７への接種に使
用する。

グルコース　　　　　　　　　　　　３．０ヘーＺアミ
ンＡ　　　　　　　　　　Ｑ・４　　”コラーゲン加水
分解物＊　　　　　　０．５Ｍｇ　５０４　・７Ｈ２０
０，（Ｊ　５Ｃａ　ＣＯ３０，２ 冷水道水で１ｅとする （滅菌前ｐＨを７．０に調節する） ＊１Ｐｃ３・インランド・インダストリアル・モラーｔ
ｙ　ス−Ｃｏ　、　、　（Ｉｎ１ａｎｄ　　Ｉｎｄｕｓ
ｔｒｉａｌ　　ＭａｌａｓｓｅｓＣ：ｏ、、）　、デュ
ブーク、アイオワ接種した生産培地を２５０肩ｌの広ロ
エルレンマイヤーフラスコに入れ、２５０ｒｐｍ、２イ
ンチの円を描いて回転する振とう機上で、８〜１ｏ日間
３０〜３２℃でインキュベートする。

より大容量の接種物を寿るために、Ａ項に記載のごとく
調製した接種済の第１期培地１’　Ｏｍｌを、第１期培
地と同一の組成を有する第２期増殖培地４０ＩＪｘｌへ
の接種に使用する。この第２期生長培地を２４の広ロエ
ルレンマイヤーフラスコに入れ、２５　Ｕ　ｒｐｍで２
インチの円を描いて回転する振とう機上で、約４８時間
３０℃でインキュベートする。

このように調製した、接種済の第２期生長培地（８００
，ｗ／）を、Ａ項に記載のごとく調製した滅菌生産培地
１００＃への接種に使用する。接種した生産培地を１６
５Ｊの攪拌発酵タンク中で３０〜３２℃の温度で８〜１
０日間発酵させる。攪拌容器中の通気を低く（０，１２
〜０．２５　ｖ／ｖ／ｍ）、かつｒｐｍを低く（１５０
〜２００）すると、溶存酸素レベルは空気飽和の３０％
ａ上を維持できる。

実施例２　　Ａ８Ｕ１９０の単離 １００Ｌタンク２基から得た全発酵ブロスを合しく２０
７Ｌ）、ハイフロ・スーパーセル（Ｈｙｆｌ。

５ｕｐｅｒｃｅｌ　）　　を用いて圧搾濾過機で一過す
る。菌糸体のρ過ケーキを、循環するメタノール（４０
Ｌ）によって圧搾ｐ過機を通して抽出する。抽出溶媒と
してアセトンを使用することも可能である。減圧で約１
５Ｌの容量に濃縮したメタノール抽出液を、ブロヌ沖液
（１８２Ｌ）と合する。これをＩＮ水酸化すｌ−ＩＪウ
ムでｐＨ９にニ調節し、得られた容量を同容瞳の酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出液をよ勺７υ０屑ｔの
容量まで濃縮する。水（］ＬＬを濃縮した抽出液に卯え
、水酸化ナトリウムでｐＨ９，０Ｇニ調節し、混合物を
Ｐ　Ｈ９，０に維持しながらトルエン（ＬＬ）で２回抽
出する。トルエン抽出液を合し、減圧濃縮すると、Ａｇ
０１９０を含有する油状残留物が得られる。

この残留物をトルエン（１００肩ｌ）に溶解し、トルエ
ン中のシリカゲル（ウエルム（ｗｌＯｅｌｍ）　、７０
〜１５０メツンユ）２Ｌを充填したカラム昏こ適用する
。このカラムを、まずトルエン（ｌ０Ｌ）で、次いで（
４９：１，１（ＪＬ）おコび（４８：２．１ｏｌ）のト
ルエン：エタノール混合液で溶出し、ＩＬの分画を集め
た。溶出は生物検定およびＴ　Ｌ　Ｃによりモニターし
た。Ａ３０１９Ｕを含有する分画を合し、濃縮する。こ
の残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して、粗製の
Ａ８Ｕ１９０を１３．６ｆ得た、実施例３　　Ａ３０１
９Ｕの精製 実施例１および２に記載のとと＜、ＩＵＯＬタンク４基
から得た、粗製のＡ３０１９０（２０，１）ｋ、アセト
ニトリル（２０（ｌｘ？）に溶解する。この溶液ヲ、ア
セトニトリル中のシリカゲル（ウェルム、７０〜１．５
０メツシユ）２Ｌを充填したカラムに適用する。カラム
をアセトニトリル（ＩＯＬ）で７’に浄し、（９５：５
．２Ｌ）、（９：　１、ｌ０Ｌ）、（４：１．ｌ０Ｌ）
および（７：３、ｌ０Ｌ）のアセトニトリル：アセトン
混合物にてｉｌ［ｉ次溶出し、ｌＬの分画を集める。溶
出は、バチルス・サブティリフ　（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　
　５ｕｂｔｉｌｉｓ　）を用いた生物検定によってモニ
ターする。Ａ３０１９Ｕ　　を含有丁る分画を合し、濃
縮する。この残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥し
て、精製されたＡ３０１９０を１５．８９得た。

精製したＡ３０１９０（２８−，２ｇ）をアセトン（５
００ａ＋／）に溶解する。水（５ＵＵａｗｌ）を加え、
希塩酸でｐＨを５．０＆ニ調節する。得られた溶液を、
結晶化が起こるよう室温で２０時間放置する。結晶を戸
別し、水洗し、真空窯炉中で乾燥して、八８０１９０　
（酸の形態）の結晶２５．’ｌを得た。第１図に、クロ
ロホルム中のＡ３０１９０の赤外吸収スペクトルを示す
。

Ａ３０１９１Ｊ（酸の形態、３００１ｓｇ）をアセトン
（３υｘｔｌ　）に溶解し、水（ｌｏｇ／）を加え、Ｎ
ａＯＨでｐＨｆ　１０に調節する。この溶液を濃縮して
油状残留物を得、これをジオキサンに溶解し、凍結乾燥
すると白色粉末（ｍ、ｐ、１４５〜１５０℃）が生成す
る。フィールド・デンープションｉｔ分析（ＦＤＭＳ　
）によるこの生成物の分子量は８５０であった。第２図
に示したＣＨＣｅａ中のＩＲは、以下の波数（ｃＩｌｌ
）において吸収極大を示す：２９６２．２９３４、２８
８５、２８２５．１７１９、１５６９、１４５５、１３
９７．１３７７、１３５８、１３１４、１２８５．１２
４３、１１６２、１１０４、１ｏ７４．１０５７、１０
２５、９８７、９７９、９３６．９２２．８９５および
８４７゜ 実施例６　　Ａ３０１９０ナトリウム塩の別途製造Ａ８
Ｕ１９０（酸の形態、ｓｙ＞を酢酸エチル（５００ＩＩ
ｆｉ）に溶解し、水（５ＵＯｇｌ）を加える。

この混合物を５ＮＮａＯＨでｐＨ１（Ｎ：、Ｊ節し、１
５分間攪拌してこのｐＨを維持する。酢酸エチル相を分
離し、水（５００＊ｌ）で洗浄し、減圧で濃縮乾固する
。残留物をジオキサン（１０（Ｊｘ／）に溶解してＡ８
０１９０のナトリウム塩４．１ｇを渇る。

水洗液を一夜室温で放置し、生成した結晶を沖過し、乾
燥する。この結晶は、酸の形態のＡ８０１９０（ｍＰ　
　１１５〜１２０’Ｃ）であッｆｃ。

実施例７　　Ａ３０１９０ナトリウム塩の結晶化。

Ａ３０１９０ナトリウム塩（ＩＦ）をペンタン（１０Ｊ
ｒ／）に溶解し、３日間室温で放置する（溶媒は蒸発し
て約５ｘｌとなる）。生成した結晶を沖過し、減圧下に
乾燥して、Ａ３０１９０ナトリウム塩の結晶５９３Ｉｙ
を得た。　ｍｐ２２５−２３０℃、Ａ８Ｕ１９（Ｊ（酸
の形態、２００〜）５Ｉ：ピリジン（４ｍｌ　）に溶解
し、無水酢酸（４ａｖ／）を加え、混合物？室温で７２
時間放置する。水（ｌｕｘｌ）を加え、この水性溶液を
クロロホルム（５０ｚｔ）で抽出する。クロロホルム抽
出液を、各５０　ｍｌノ０．１ＮＨＣｅ　５ＮａＨに０
３１％を含ｗｉる水、および水で順次洗浄する。次にこ
のクロロホルム抽出液を減圧濃縮して残留物を得、この
残留物をアセトン（１００ａｔｌ）に溶解する。アセト
ン溶液を減圧濃縮して、残余のピリジンおよび酢酸を除
く。この工程を３回反復し、得られた残留物をアセトン
（５０Ｍｌ　’）に溶解する。水（５０ｍ？）を加え、
得られた溶液を室温に放置して結晶化させる。結晶を戸
別し、水洗し、５０℃の真空窯炉で乾燥すると、アセチ
ルＡ３０１９０の結晶（ｍ、ｐ、　８７〜８９℃）１９
２りが生成する。高速原子衝撃質暑分析（ＦＡＢＭＳ）
による分子量＝８７０．第３図に示したＣＨＣ：１１’
３中（７）　Ｉ　Ｒハ、Ｂ下（７）波数（ＬニアＲ−１
）　ｌ：オイて吸収極大を示す：　３０２１，３０１８
．２９３５．２８２５、　１，７２６、　１４５４、　
１３７３．１３１１、　１２４４、　１１６２、　１１
ｏ４．１０７８、　１０５８、　１０２４、　９８７、
　９７６．９３４および９２５゜ Ａ３０１９０（酸の形態、２００１１Ｉｊ）をピリジン
（４ｍｌ）に溶解し、無水プロピオン酸（４肩ｌ）を加
え、混合物を室温で７２時間放置する。水（１０ａ／）
を加え、溶液をクロロホルム（５０ｊ＋ｌ）で抽出する
。クロロホルム抽出液を、各５０．／の０８ＩＮＨＣｌ
。

１％のＮ　ａ　ＨＣＯａ　を含有する水、および水で順
次洗浄する。クロロホルム抽出液を減圧濃縮して残留物
を得、これをアセトン（１０Ｕ　ｙｘｌ　）　’ｔこ溶
解する。このアセトン溶液を減圧濃縮して、残留するピ
リジンおよび酢酸を除く。この工程を３薗反復する。残
留物をアセトン（５０ｍ？）に溶解し、水（５０ｊ！／
）を加え、この混合物を室温で１６〜２０時間放置して
結晶ｒしさせる。結晶を戸別し、水洗し、５０℃の真空
窯炉で乾燥して、プロピオニルＡ３０１９０の結晶（ｍ
、ｐ、　８−３〜８５℃）　１７０〜を得た。、ＦＤＭ
ＳおよびＦＡＢＭＳによる分子量＝８８４．第４図をこ
示したｃＨＣｙ　ａ中（７）ＩＲは、以下の波数（ｆｆ
−”）において吸収極大を示す：３０１８、　２９７６
、　２９３５、　２８２７．１７２５、　１４６０、　
１３７６、　１３１３．１１６０、　　１１０５、　１
０８２、　１（Ｊ５８．１０２４、９８７、９７９．９
４５、９３５および８９３゜ 実施例８〜９の方法を用いて以下のＡ３０１９０工ヌテ
ル誘導体が製造できる： ｉｌ−ヘプ９　／　イルＡ　８０１９０　％バレリルＡ
３０１９０ｓ 【−ブチリルＡ３Ｕ１９０ｅ レタン誘導体の製造 Ａ８（Ｊ１９０（酸の形態、７ｇ）をベンゼン（ｌυ０
肩ｌＨこ溶解し、ベンゼン（１００肩１＞ｉこ入れた４
−プロモフェニルインンアナート（３ｆ）を攪拌しつつ
加える。混合物を室温で１６８時間攪拌する。展開溶媒
としてアセトニトリル：アセトン（１：ｌ）を用い、バ
ニリン−■］２Ｓ０４噴霧試薬にて検出するシリカゲル
ＴＬＣ，により、反応を毎日モニターする。反応は１６
８時間で完結したように思われｆｃ、。生成した沈殿３
戸別し、この誘導体および若干の未反応のＡ８０１９０
を含有する戸液を濃縮し、凍結乾燥すると、７．５９の
生成物が得られる。

この生成物をアセトニトリル（５０ｍ／）に溶解し、ア
セトニトリル中のシリカゲル（ウエルム、７０−１５０
メツシユ）　８００　＊ｌを充填した３×１４０Ｌニア
ｎのカラム（こ適用する。カラムをアセトニトリルで展
開し、まず容１ｓｏｏ肩ｌの分画を、引き続き各々１０
０肩ｌずつの５分画を、そして欠番こ各々５００肩ｌず
つの６分画を集める。溶出はシリカゲルＴＬＣでモニタ
ーする。第４の分画を室温で一夜放置後、結晶が析出す
る。この結晶を戸別し、減圧乾燥してＡ３０１９０　　
の４−ブロモフェニルウレタン誘導体６８９９を得た。

沖液を乾燥する。残留物をジオキサン（５０ｒｔｒｌ）
に溶解し、凍結乾燥して、さらに４７７ダの生成物を得
る。第５〜＄１０の分画を合し、濃縮乾固する。残留物
をアセトニトリル（５０ｗｌ）に溶解し、凍結乾燥して
、アモルファスのＡ３０１９０４−ブロモフェニルウレ
タン誘導体をさらに２，３ｇ得る。この化合物は以下の
特性を有してい之：ｍＰ　：　　１４２〜１４５℃ 〔α１３　　：＋４　＜ｃｌｏ、ｃｔ−ｉｃｅ３）分子
量：　１０２５（高速原子＠撃質量分析）実施例１４〜
１５ 実施例１３の方法を用いて以下のＡ３０１９０ウレタン
誘導体を製造した：Ａ３０１９０４−クロロフェニルウ
レタン誘導体およびＡ３０１９０　４−ニトロフェニル
ウレタンＰ導体。

実施例１３の方法を用いて以下のウレタン誘導体が製造
できる： Ａ８Ｕ１９０フェニルウレタン、 Ａ３０１９０　４−メチルフェニルウレタン、Ａ３０１
９０　４−ヨードフェニルウレタン、Ａ３０１９０　４
−フルオロフェニルウレタン、Ａ３０１９０シクロヘキ
ンルウレタン、Ａ３０１９０　２−フェネチルウレタン
、Ａ３０１９０　２−（フェニル）シクロプロピルウレ
タン、 Ａ３０１９ｅＪ　　４−フェノキシフェニルウレタン。

の製造 酸の形態のＡ３０１９０をメタノール（こ溶解し、水（
１／２容置）を加える。この溶液を、エーテル誘導体が
生成するまで放置する。溶液を減圧下に蒸発させる。生
成物を、例えばシリカゲルを用（・念クロマトグラフィ
ーに付して、Ａ８０］９０メチルエーテル誘導体を得る
。

実施例２５〜２７ 実施例２４＆二類似する方法および適当なアルコールま
たはチオールを用いて、以下のＡ８Ｕ１９（Ｊエーテル
誘導体が製造できる： Ａ３０１９０ｎ−プロピルエーテル誘導体、Ａ３０１９
０メチルチオ工−テル誘導体、Ａ８Ｕ１９（Ｊｎ−ブチ
ルエーテル誘導体。

実施例２８　　Ａ８（Ｊ１９（Ｊのクロマトグラフィー
（こよる同定′ ■、シリカゲルＴＬＣ 系ニアセトニトリル：アセトン（１：１）Ｒｆ＝０．５
９ 検出：バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕ
ｂｔｉｌｉｓ　） バニリン−Ｈ２ＳＯ４噴霧 ［１，ＨＰＬＣ 吸着剤：μボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）Ｃ１８（
４Ｘ３００ＪＩ肩カラム） 溶媒系：Ｈ３Ｐ０４１％を＠有するアセトニトリル：テ
トラヒドロフラン二Ｈ２０（ ６：１：３）、ＮＨ４ＯＨでｐ）１３．ｏに調節 検出：屈折計 流速＝３．０肩ｌ／分 保持時間：９．７分 実施例２９ アクチノマデユラ・オリゴスポラス（Ａｃｔ　ｉｎｏｍ
ａ−ｄｕｒａ　　ｏｌｉｇｏｓｐｏｒｕｓ　）　ＮＲＲ
Ｌ１５８７７培養体を使用する他は実施例１の方法に゛
よってＡ３０１９０を製造する。

実施例３０　コクシジウム症制御のためのへ８０１９０
修飾ひな馬用飼料 迅速な体重増加のためのひな鳥飼育に適した、均衡のと
れた高エネルギー飼料を、以下の処方によって製造する
： 粉砕黄色とうもろこし　　　　　５０　　１０００大豆
ミール（溶媒抽出して外皮 除去、微粉砕、５０％蛋白質）　　３　ｉ、０９　６２
１．８動物脂肪（牛脂）　　　　　　　　　６ｓ　　　
１３０乾燥魚粉（可溶分を含む、６０％ 蛋白質）　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　１
０（Ｊとうもろこし蒸留可溶分　　　　　　　４．０　
　８０リン酸二カルシウム（飼ＩＳ＋等ｉ）　　　：１
．’、１．８　　３６炭酸カルンウム　　　　　　　　
　　　０．８　　１６ビタミンプレミツクス（グルコー
ヌ 賦形剤Ｑこ／Ｊ口えビタミンＡ、ＤＳＥ。

Ｋ１およびＢ１２、コリン、ナイアン ン、パントテン酸、リボフラビン、 ビオチンを表わす）　　　　　　　　　　０．５　　１
０微量ミネラルプレミツクス（ＭｎＳ０ ４′ｌ Ｚｎ０ＳＫＩ、Ｆ　ｅ　Ｓ　ＯＣａ　ＧＯ３に表ゎ４′
１ す）　　　　　　　　　　　　　０．２　　４２−アミ
ノ−４−ヒドロキン酪酸 （メチオニンのヒドロキン類似体）０．１２Ａ８０１９
０（Ｎａ塩）　　　　　　　０．０１　　０．２これら
の物質を、標準的な飼ｑ混合技術に従って混合する。こ
のような飼料で飼育し、水を自由に摂取させたひな鳥は
、コクシジウム症に対する暴露から保誰され、体重増加
は、同様の薬物無添加飼料で飼育したコクシジウム症の
ないひな鳥（こ匹敵する。

実施例３１　　Ａ３０１９０で改良した肉牛飼料均衡の
とれた高穀物肉牛用飼料を以下のように製造する： 微粉砕とうもろこ七　　　　　　６７．８　　１３５６
粉砕とうもろこし穂軸　　　　　１０　　　２０（Ｊ脱
水アルファルファミール １７％蛋白質　　　　　　　　５　　　１００外皮除去
した大豆ミール 溶媒抽出、５０１％蛋白質　　　　　　９．９９５６１
９９．９１２サトウキビ糖密　　　　　　　　５　　１
ＵＯ，（Ｊ尿素　　　　　　　　　　　　　０．６　　
１２．０Ａ８０１９　Ｕ　（Ｎａ塩）　　　　　　　０
．００４４　　０．０８８リン酸二カルシウム。

飼料等級　　　　　　　　　　０．５　　１０．０炭酸
カルンウム　　　　　　　　０．５　　１０．０塩化ナ
トリウム　　　　　　　　０．３　　　６．０微量ミネ
ラルプレミツクス　　　　　　０，０３　　　０．６＊ ビタミンＡおよびＤ２プレミックス　　０．０７　　　
１．４＊＊ ビタミンＥプレミックス　　　　Ｏ，Ｕ５　　　１．０
プロピオン酸カルシウム　　　　０．１−５　　３．０
＊ｌポンド当りの＠社：ビタミンＡ２．（Ｊ（１０，０
０ＵＩ　、Ｕ、、ビタミンＤ２２２７．２（１０１，Ｕ
、および１％の油を添加した大豆飼料３８−５．７１゜
林酢酸ｄ−α−トコフェロール２０．０００１．Ｕ、／
ポンドを含有する、可溶分を伴うとうもろこし蒸留物乾
燥粒。

混合した飼料を圧縮してペレットとする。毎日の平均摂
取割合が飼料１５ポンド／動物である場合、この飼料は
およそ３００η／動物／日のＡ３０１９０（Ｎａ塩）を
供給ｆる。

製する： 成分　　　　　％　ｄｂｓ／を 粉砕黄色とうもろこし　　　６５．１０　１３０２大豆
油ミール 溶媒抽出外皮除去　　　　１８．５０　　３７０乾燥ビ
ートの髄　　　　　　１０．００　　２００リン酸二カ
ルンウム　　　　　２．９０　５８炭酸カルシウム　　
　　　　　１．２［Ｊ　　　２４服用ビタミンプレミッ
クス　　１１！Ｕ　　　２２塩（ＮａＣｅ）　　　　　
　　　０．５５　　１１塩化コリン、２５％　　　　　
０．３５　　　７鍛着ミネラルプレミックス　　０．１
５　　　３ビタミンＡプレミックス　　　０．１０　　
　２メチオニンのヒドロキシ類似体０．０５　　　１プ
レミツクス１　ｋｇは以下の成分を含有する：ビタミン
Ｄ２７７．１６１ＵＳＰ単位、ビタミンＥ２．２Ｕ５１
、Ｕ・、リボフラビン４４１ｍｇ、パントテン酸１６２
０■、ナイアシン２．２０５ｑ、ビタミンＢ１２４．４
ＩＩｖ％　ヒ９　ミ７に４４１１Ｉｇ、：）　ＩＪ　ン
１９．１８０り、葉酸１１０〜、ピリドキシン１６５ｑ
、チアミンｌｌＯＩＩＩｇ、ビオチン２２岬◎２プレミ
ックス１　ｋｇは以下の成分を含有する：硫酸マンガン
としてのマンガン５ｏｙＳ宍酸亜鉛としての亜鉛１００
　Ｉ、硫酸鉄（ＩＩ）　　としての鉄５０９、酸化銅と
しての銅５ｆｑヨウ化カリウムとしてのヨウ素１．５ｆ
、および炭酸カルシウムとしてのカルシウム最大１５０
　＃、最少１３０ｇ。

３プレミツクス１　ｋｇはビタミンＡ＆６１３８．００
ＵＳＰ単位を含有する・ この飼料２００ポンドに対し、少量の溶媒抽出大豆飼料
にＡ８０１９０（１０ｇ）を卯え、乳鉢および乳棒です
りつぶし、すりつぶした混合物に溶媒抽出大豆飼料を追
加して１ポンドに希釈することによってプレミックスを
調製する。次にこのプレミックスを上記の服用飼料２　
Ｃ１Ｏｌｂに添加し、標準的な技術をこより混合する。

この薬物添加飼料は、基礎の＠、ｌｉｔ当り１０υｌの
レベルの八８０１９０を提供する。薬物添加飼料を、分
娩前に少なくとも１日、好ましくは７〜１０日間、そし
て分娩後は所望の期間、雌豚に給餌する。

プレミックス中のＡ３０１９Ｕの覆および／または基礎
の飼料の量を変えることをこより、種々のレベルのＡ３
０１９０を含む、より大計または少量の薬物添加飼料が
製造できる。

雌豚には、飼料１００ポンド当りＡ３０１９（Ｊを１．
０〜１０ｇの割合で給餌する。薬物添加＠料は水と共に
自由に摂取させる。通常、雌豚は、′１日当り約６〜８
ｅｂの飼料を食う。

Ａ３０１９０を少量のエタノールに溶解スル、このエタ
ノール溶液をポリエチレングリコール２００に懸濁する
。懸濁液を濃縮して、各単位投与量か約０．５〜２ｍｌ
の容量となるようにする。このような懸濁液を、０．５
〜５０ｑ／６ｔＭ７；）割合で１日に３回、胃管栄蓋法
によって若い豚に与える。

以下の成分を用いて標準的方法によりプレミックスを調
製する： 成分　　　　　ｙ７ｔｃｇ 活性成分　　　　　　　　　　　１５０．０珪酸カルシ
ウム　　　　　　　　　２０．０炭酸カルシウム（カキ
穀粉）　　　８３０．０総償暑　　ｌυ００１ このプレミックスを、標準的飼料混合技術を用いて市販
の豚珀飼料に混合し、活性化合物の最終しベルｆｒ：Ｉ
ＵＯｇ／Ｌとする。

Ａ３０１９０と組み合わせた際のニカルバジンの共働効
果の立証をａ下のごとく行なった；１週齢のブロイラー
ひな鳥を５羽用かとに配し、コクシジウム症誘発生物の
接合子により思染させるに先立ち、薬物添加または対照
飼ｑを、典型的には１日間給餌する。ひな鳥には一定期
間、典型的には７日間、それぞれの飼料を与え続ける。

ｌ処置当り４回の反復を行なった。

試験１ ヒナ鳥に、エイメリア・アセルブリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ
ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ　）　（リリー（ＬｉｌＪｙ　）
菌株５９）の接合子を２００．ＯＵＯ、エイメリアａマ
クン７　（Ｅｉｍｅｒｉａｍａｘｉｍａ　）　　（ＦＳ
−１７７株）の接合子を６０．０００、そしテエイメリ
７−テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ　　ｔｅｎｅｌｌａ　）（
ＦＳ−１５５株）の接合子を４０．０００接種する。

腸管の病変評点 ニカルハジ：／　　　　　　　　　　Ａ３０１９０（Ｐ
Ｐｍ）ＣＰ−Ｐ、ｍ）　　　　０　　　４　　　８　　
　１２　　１６　　２００　　　９．１３　８．６３　
５．９４　３．５０　１．１９　０．０２（１９，１３
５，１３０，１９０，１３０，０３０８，８８１，６３
０，５００，０ ４０８，９Ｕ　　Ｏ，５６０，０ ５０８，５６０，０ １２５０、［Ｊ８ 盲腸の病変評点 ニカルハジ７　　　　　　　　　Ａ８０１９０（ＰＰｍ
）０　　　３．４４　２．６３　１．７５　１．１９　
０，１９　０．０２０　　　３．１９　２．３８　０．
３１　０．５６　０．０６３０　　　３．５０　０．９
４　０．１９　０．０４０　　　３．１７　１．Ｕｏ　
　０．５８５０　　　３．１９　０．５４ １２５　　　０．３３ 体重増加Ｃ９７ひな鳥） ＝カッｖ−’）ン　　　　　　　　　Ａ８０１９０　（
ＰＰｍ　　）５υ　２２２　２７６

【図面の簡単な説明】

ｍ１図はＡ８（Ｊ１９（Ｊの赤外吸収スペクトル（クロ
ロホルム中）を示すグラフ、第２図はＡ３０１９０のナ
トリウム塩の赤外吸収スペクトル（クロロホルム中）を
示すグラフ、第３図はアセチ／ｌ／　Ａ３０１９（Ｊの
赤外吸収スペクトル（クロロホルム中）を示すグラフ、
第４図はプロピオニルＡ　８　（Ｊ　１９０の赤外吸収
スペクトル（クロロホルム中）ヲ示すグラフであるｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素または−ＣＯＮＨＲ＾１であり、Ｒ＾
   １はアルキル、アリール、アルキル−アリール、アリー
   ルアルキル、ハロアリール、ニトロアリール、ハロアリ
   ールアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシア
   リール、アリールシクロアルキル、アシルアリールおよ
   びシクロアルキルである〕で示される化合物もしくはそ
   のアシル、アルキルエステルもしくはアルキルエーテル
   誘導体、またはその塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 上許容し得る塩。 ３、アクチノマジユラ・オリゴスポラのＡ８０１９０産
   生菌株を、同化可能な炭素、窒素および無機塩類供給源
   を含有する培地中で、液中好気的発酵条件下に、抗生物
   質Ａ８０１９０が生産されるまで培養し、次いで培地か
   らＡ８０１９０を分離し、所望により、引き続き適当な
   アシル化、エステル化、または式ＲＮＣＯ〔式中、Ｒは
   第１項に定義したとおり〕で示されるイソシアナートを
   用いてウレタン誘導体を生成させる反応を行なうことか
   らなる、第１項または第２項に記載の化合物を生産する
   方法。 ４、アクチノマデユラ・オリゴスポラＮＲＲＬ１５８７
   ７もしくはＮＲＲＬ１５８７８、またはそのＡ８０１９
   ０産生変種、突然変異株もしくは組換え体を使用する、
   第３項記載の方法。 ５、第１項または第２項記載の化合物のプロピオナート
   を増加させる有効量を反芻動物に経口投与することから
   なる、反芻動物の飼料利用効率を増加させる方法。 ６、第１項または第２項記載の化合物の有効量を家禽に
   投与することからなる、家禽のコクシジウム症を制御す
   る方法。 ７、第１項または第２項記載の化合物の有効量を単胃動
   物に投与することからなる、単胃動物の生長を促進する
   方法。 ８、活性成分として第１項または第２項記載の化合物を
   含有する動物の飼料プレミックス。 ９、第１項または第２項記載の化合物である第１の成分
   、および、ａ）ニカルバジン、ｂ）４，４′−ジニトロ
   カルバニリド、ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾
   ３はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４フルオロアルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４フルオロアルコキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４フ
   ルオロアルキルチオであり、Ｒ＾４はハロゲンであり、
   Ｒ＾５は水素またはハロゲンであり、ｍは０、１または
   ２であり、ｎは０または１である。ただし、Ｒ＾４置換
   基が存在する時、これは２位以外にある。〕で示される
   ナフタレンアミン、ｄ）２，４−ジニトロ−Ｎ−〔４−
   （トリフルオロメトキシ）フェニル〕−６−（トリフル
   オロメチル）ベンゼンアミン、２，４−ジニトロ−Ｎ−
   〔４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フ
   ェニル〕−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
   または２，４−ジニトロ−Ｎ−〔４−（ペンタフルオロ
   エトキシ）フェニル〕−６−（トリフルオロメチル）ベ
   ンゼンアミンから選ばれるベンゼンアミン、ｅ）メチク
   ロルピンドール、またはｆ）（ａ）〜（ｅ）の化合物の
   製薬上許容し得る塩、より成る群から選ばれる第２の成
   分を含有している飼料組成物であつて、これらの成分が
   、組み合わせた場合に少なくとも１種のコクシジウム症
   誘発エイメリア菌株に対して相乗作用を発揮する量で飼
   料中に存在していることを特徴とする家禽の飼料組成物
   。 １０、第２の成分がニカルバジンである第９項記載の組
   成物。 １１、アクチノモデユラ・オリゴスポラスＮＲＲＬ１５
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