JPS6169733A - 静脈血栓症を証明するための放射線活性診断剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、診断剤が放射性原子で標識された、ヒトの
プラスミノーゲン断片を有する、核医術により静脈血栓
症を検査するための静脈内に注射可能な放射線活性診断
剤に関する。更にこの発明は、上記診断剤の製造方法及
び製剤に関する。

静脈血栓の存在を極めて正確且つ比較的短時間で確認す
るか、または識別でき、しかも被験者が診断剤及び照射
により著しい苦痛を受けないという要求があることは明
らかである。従来周知の診断法はほとんど特異性がな（
、時間を要し、侵襲性（ｌｎｖ＠ｓ＋マ）であるか、ま
たは健康上障害のある副作用の危険を伴っていた。

侵襲性で患者に苦痛を与える検査の一つは、０麗写真法
（Ｐｂ　ｌｅｂｏｇｒａｐｈ　ｌｅまたはＶｅｎｏｇｒ
ａｐｈｌｅ）であるが、この場合には静脈内に放射性造
影剤が注入され、引続いてすぐにＶＬ検対象の身体部位
からＸｌｓ像が作成され、場合により存在する血栓を検
知している。

局所的な温度差異に基づく体温記録法、血液の電気伝導
度に基づくプレチスモグラフ、及び音波の反射に基づく
超音波検査法は、はとんど特異性のない、したがってま
た不確実な診断法である。

放射線フィブリノーゲン（繊維業態）試験法は比較的確
実な結果を提供する。この場合には、アイソトープ！−
１２５で標識したヒトのフィブリノーゲンを静脈内に注
射するき、血栓個所で蚤票錨フィブリンーゲノか、人体
内に存（１する天然のフィブリノーゲンと共に、フィブ
リ／（繊維Ｘ＞に分解される。この場合、血栓個所に高
一度のアイソトープが出現して、局所的に高い放射能照
射を生ずる。これは、被験者の被検体部位表面での比較
放射能測定により確認し、また局在化できるものである
。

この診誹法の欠点は、放射能で識別したフィブリノーゲ
ンの注入と表面放射能の測定との間に６〜２４時間の待
機時間を置かなければならないことである。それは、フ
ィブリンの自然生成、したがってまた血栓個所へのアイ
ソトープの沈若が比較的緩慢に行われるためである。シ
／チグラフィー法を実施する場合にも同一の待機時間が
必要である。この場合には、ｌ−１３１またはｌ−１２
３で標識されたフィブリノーゲンを静脈注射して、一定
の待機時間の経過後、被検体部位内の血管の影像をシン
チレー７リン・カメラによって作成し、これによりアイ
ソトープの局在的な分布を知ることができる様になって
いる。

もう一つの周知の試験法は、凝■■塊の個所には自然に
、ヒトの血液中に、血液１リツトル当りに約０．１ｇの
量でひ在するプラスミン、即ちプラスミノーゲンの断片
が生成するという認識に基づいている。プラスミンは血
液凝固に際して生するフィブリン凝固体（Ｆｌｂｒｌａ
ｇｅｒｌｎｓｅｌ）を、「分解ペプチド」に分解し、し
たがってまた凝血塊を徐々に溶解することができるもの
である。０区血栓の診断には、患者の放射性態Ｉで標識
したヒトまたは動物のプラスミノーゲンの断片を静脈内
に投与できること、そしてこれらのプラスミノーゲン断
片は自然プラスミンと同様、血栓個所に集合し、これに
よって核医術により血栓範囲における高められた放射能
を確認でき、そして血栓を局在化できることが判った。

前述のフィブリノーゲン試験法とは異なり、この場合に
は、静脈注射と放射能測定の間に必要とする待機時間は
１時間以内であるから、例えば疑似塞栓症（Ｌｕｇａａ
ｅ■ｂｏｌｌｅ）のような併発症が生ずる前に、場合に
よっては適時に血液稀釈剤を投与できる。このような放
射性プラスミノーゲン断片の有利な即効性は、おそら（
はこの診断剤が血栓を生じている個所で、天然プラスミ
ンと同様に挙動し、しかも人体内でプラスミノーゲンが
プラスミンに分解するのに必要な時間間隔が飛び越され
るためと考えられる。それは、この試験では、既に分解
したネオプラスミンが静脈に注入されるからである。

プラスミノーゲン断片を標識するための放射性原子とし
ては、従来は、Ｔｃ−９９ｍが用いられてきた。その際
、アール・と−働アールーパーソン及びエル・ダーテが
、インド・ジャーナル　オブ　アプライド　ラヂエーン
ｇン　アンド　アイソトープス　２８６（１９７７）９
７頁で説明した方法によった。この方法ではプラスミノ
ーゲン断片またはプラスミンを、Ｔｃ−９９ｍ−過テク
ネチウム塩（ｐｅｒｔｅｃｈａｅｔａｔ　）及び還元剤
としての塩化亜鉛の食塩溶液と混合し、そしてこの混合
溶液を約１時間常４で放置する。その結果、コロイド状
のＴｃＯが生成して、プラスミンのどこか不特定の個所
に吸ｎにより付着する。この様にしてＦ３識したプラス
ミノーゲン断片は、なるほど静脈注射のできる診断剤と
して血栓症の検査に適しているが、後に続く人体組織内
での分解に際して、単一物質の様には挙動せす、望まし
からざる、且つ場合によっては、特に患者の肝臓及び腎
臓における核技術的撮影を乱す副作用を起こすという不
利を伴っている。

この発明の課題は、静脈注射でき、体組織から天然源の
単一物質として撮影され、処理され、且つ予測されない
副作用を起こすことのない静に血栓を検査するための診
断薬を提供することにある。このＲ題解決の際見い出さ
れた、静脈注射可能な放射線活性診断剤は、γ線または
陽電子散射体として、プラスミノーゲン断片の遊離チロ
シン基に放射性ハロゲ／が共役的に結合しているか、ま
たは放射性金属イオンがプラスミノーゲン断片の遊離ア
ミノ基に二官能性キレート化剤（Ｃｈｅｌａｔｏｒｓｌ
により共役的に結合しているか、またはプラスミノーゲ
ン断片の遊離チロシン基にアゾカップリングにより共役
的に結合していることを特徴としている。

プラスミノーゲン断片に結合するγ線放射元素としては
、例えばｌ−１２３、ｌ−１２３、Ｉｎ−１１１、Ｒｕ
−９７またはＴｃ−９９ｍがあり、そのエネルギー範囲
は８Ｏ−４００ｋｅＶの範囲である。

プラスミノーゲン断片に結合した陽電子放射元素として
は、例えばＦ−１８、ｌ−１２４またはＢｒ−７７を挙
げることができる。

この発明により創造された本発明の診断剤の製造方法は
、ヒトのプラスミノーゲンがエラスターゼにより分解さ
れ、その反応混合液からネオプラスミノーゲンがクロマ
トグラフィーにより得られること、そして放射活性ハロ
ゲンがネオプラスミノーゲンの遊離チロシン基に共役的
に結合されるか、或は放射性金属イオンがネオプラスミ
ノーゲンの遊離アミノ基に二官能キレート化剤により共
役的に結合しているか、またはネオプラスミノーゲンの
遊離チロシン基にアゾカブプリングにより共役的に結合
していること、そしてその様にγ線または陽電子放射元
素により標識されたネオプラスミノーゲンが、静脈注射
の前に放射性標識され、静脈注射可能なネオプラスミン
を生成する如く、ウロキナーゼにより更に分解されるこ
とを特徴としている。

この方法はそれぞれｐＨ７，８で、Ｏ，１Ｍの燐酸塩緩
衝溶液の少なくとも２００μｌ中に、少なくとも２００
μＣ＋の放射活性標識ネオプラスミノーゲンを含む患者
投薬量を調製して、この投薬量に静脈注射の約１５分前
にその都度約３０００単位のウロキナーゼを添加するこ
とにより行われるのがよい。

この方法の実施に適した診断剤を製造するための製剤は
、本発明によれば静脈ｉ１−射前にウロキナーゼ処理さ
れるへき製剤が、γ線または陽電子放射元素で標識した
ヒトのネオプラスミノーゲンを少なくとも２００μＣｉ
含（ＴＬ、ネオプラスミノーゲンの遊離チロシン基に放
射性ハロゲ／が共役的に結合しているか、または放射性
金属イオンがネオプラスミノーゲンの遊離アミノ基に二
官能キレート化剤により共役的に結合しているか、また
はネオプラスミノーゲンの遊離チロシン基にアゾカップ
リングにより共役的に結合していることを特徴としてい
る。

それぞれｐＨ７，８の０．１Ｍ燐酸塩緩衡液少なくとも
２００μｍ中に、少なくとも放射能２００μＣｉの放射
能標識したネオプラスミノーゲン約２５０μｇを含む市
販の燦菌で発熱側を含仔しない患者投薬剤は、γ線また
は陽電子放射元素で標識したネオプラスミノーゲンから
構成されているのがよい。この患者投薬剤には、まず静
脈注射ｎ１■約１５分に、約３０００単位のウロキナー
ゼを添加し、ネオプラスミノーゲンを生物学的に活性化
し、放射能［２したネオプラスミノーゲンの生成を促進
するのがよい。診断剤注射後、１５〜３０分にはすでに
、周知の核医術の一つにより、例えば種々の体部位の表
面放射能を測定することにより、静脈血栓の所在または
不存在を比較的良好な的中率で証明することができる；
この発明のさらに詳細な点は、特許請求の範囲及び、こ
の発明を実施例により、また添付図面を引用する下記詳
細な説明により明らかにされる。

図１　：　ｌ−１２３で標識したネオプラスミンの静脈
注射後、それぞれ１５分、３０分、６０分及び１２０分
に、鮭康なりＬ検者の右または左脚に沿う各所で測定し
た表面放射能を図表で示したものである。

図２＝同様に１−１２３で標識したネオプラスミンを静
脈注射した後、それぞれ１５分、３０分、６０分及び１
２０分ごとに、左脚に血栓症をもつ患者について測定し
た表面放射能を表示したものである。

実施斑−上 核医術により、静脈血栓検査用の静脈に注射可能な放射
能診断剤を製造するためには、ヒトのプラスミノーゲン
の酵素的または非酵素的な分解により得られるすべての
断片、例えば公知のネオプラスミン、特に分子量約３８
．０００のネオプラスミン−Ｖａ　ｌ−４４２が適して
いる。

ヒトのプラスミノーゲンを、トリス緩衝溶液による透析
により精製し、続いてｐＨ７，８でトリプシン阻止剤及
びエラスターゼにより分解する。約２０時間後、この反
応をフェニルメチルスルフォニルフルオリドを添加する
ことにより停止させる。この反応混合液をまず１００ｍ
Ｍの燐酸塩緩衝液で透析し、次いで０．３Ｍの燐酸塩緩
衝液でｐＨ７，８で、リジン−セファローゼの柱を用い
て分離する。その際４■覧までの分別液が得られる。分
割階９から階２７まではミニ−またはネオプラスミノー
ゲンを含んでいる。次いで限外濾過により、その容積を
相袈品の量に応じて、それぞれ４〜１０■１に減少させ
る。このとき約２１ｇ／■１のプラスミノーゲン濃縮液
が得られる。

ネオプラスミノーゲンの製造に関しては、文献で詳細に
報告されている。ジェームス　アール、ポーウェル及ヒ
フランシス　ジェー、カステリノ著「ウロキナーゼ及び
ストレプトキナーゼによるヒトのネオプラスミノーゲン
Ｖａｔ　４４２の活性と、ネオプラスミンＶａｌ　４４
２の動力学的特性Ｊ　　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２５５　（Ｉ
Ｉ）５３２９〜５３３５頁　参照）。

ｊ尋られたネオプラスミノーゲンを、例えばアイソトー
プｌ−１２３で放射標識する。そして例えばダブリュー
。

ジー、ラード、り１ハハクター及びビー、シー、スクリ
バによりフェセニウスのツァイト、アナル、ヘミ、３０
１．１１９　　（１９８０）、スプリンガー出版社に説
明されている公知のヨードアン法によって標識する。即
ち、例えば以下の様に行われる。

１１の溶液当たりヨードゲン１■ｇとなるように、ヨー
ドゲンのクロロホルム溶液をつくる。この溶液を１０■
１容積のフラスコに０．２腸１の割合で分けて、クロロ
ホルムを窒素で除去する。ヨードゲンに０．３Ｍの燐酸
塩緩衝液（ｐＨ＝７．３）１■１中に、予め生成したネ
オプラスミノーゲンｌ〜２ｍｇを溶かした溶液、並びに
ミニ磁性撹拌棒、そして最後に約０．１■１の０．１Ｍ
苛性ソーダ約０．１ｍｌ中５〜８ｍＣ４の１−１２．３
を加える。１５分間反応させ、その際水ｒｂ水で約１０
”Ｃに冷却する。

反応時間の終わりに、水で２．５■１に稀め、全溶液を
ミラックスＧＶ型滅菌フィルター（０，２２μ）で濾過
する。

この標識法では、ネオプラスミノーゲンの遊離チロシン
基（ＨＯ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃｏ。

Ｈ）に共役的にアイソトープｌ−１２３が結合されてお
り、技術水準とは異なって、ネオプラスミノーゲンのい
ずれかの個所に単に吸着により付着しているのではない
。

放射性標識したネオプラスミノーゲンの物理的熾傷性（
υｎｖｅｒｓｅｈｒｔｈｅｌｔ）は、ポリアクリルアミ
ド・ゲルの電気泳動で試験できる。ネオプラスミノーゲ
ンは標識されていると否とにかかわらず、同一の結果か
えられる。更に、酵素による呈色反応により、製品の生
物学的活性度が測定できる。その活性度は通常的７５％
である。最後に、ａＷＫクロマトグラフィーにより遊ｆ
ｆ１Ｉ−の含１も調べることができる。

ｌ−１２３で標識したネオプラスミノーゲンを原料とし
て前段階の静脈注射可能な診断剤が製造され、患者投薬
量に分包される。患者投薬量は、以下の仕様を存してい
る。０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝７．８）２００μｍ
中に　■−ネオプラスミノーゲン２５０μｇ０放射能２
００μＣｉｓ無菌で発熱源なし。この様な用量を０獣注
射の約１５分前に、３０００単位のウロキナーゼで生物
学的に活性化し、１１！■−ネオプラスミノーゲンの分
解を起こさせ、放射能標識したネオプラスミンの生成が
促進される。

上記の方法で処理した診断剤により、以下の試験が５名
の健康な被検者と、重篤な静脈血栓の疑いのある新規患
者の下肢で行われた。ヨードが甲杖腺に偏在するのを避
けるために、検査臼には３×１０滴のヨードカリ溶液を
処方した。２００μＣｉの１２３■−ネオプラスミノー
ゲンを３００００１位のウロキナーゼで活性化し、１５
分後に被検者と患者とに静脈注射した。携帯式ピットマ
ン型モニターにより、各被検者及び患者の右及び左脚の
静脈に沿う１０ないし１３個所の平均して分布した測定
点の表面放射能を、診断剤注射後１５分、３０分、６０
分及び１２０分ごとに測定した。測定結果を図１及び図
２に、図表により示されている。

図１は、健康な被検者の測定結果を示している。表面放
射能は図１で階１４１０で示した１０個所の測定点で調
べた。測定点ｌ１ｋ１１は、何れも股関節に、また測定
点ｍｉｏは、くるぶしにあった。右脚及び左脚の放射能
測定は、その都度同一の測定器で行われ、常に同一の測
定単位を用いた。結果、右及び左脚の２個所の互いに対
応する測定点は、その都度、はぼ同一の高さの放射能が
あることが明らかになった。基準としては、その都度、
右及び左脚の相互に対応する測定点についての測定放射
能から商が求められた。この商は、健康な被検者５名全
員の場合、０．９０と１．２０の間の極端値の場合では
、１．０４２±０．０９として生じた。

図２は、重篤な静脈血栓をもつ患者の測定結果を示すも
のである。表面放射能は、第２図でＮｎ１からＮｆｌ１
３までを以って示した１３ｆ１４定点について調べた。

その際、測定点膳１はいづれも股関節に、また測定点陽
１３は、いずれもくるぶしにあった。右脚及び左脚の放
射能測定は、いずれも同一の測定器で行われ、常に同一
の測定単位が用いられた。この場合も、右及び左脚の２
つの相互に対応する測定点での測定放射能から指数が求
められた。

この場合、−６からＮ１１３までの測定点については、
えられる商が、その都度、■とは著しく相違ｔでいた。

患者の左脚の測定点に、右脚の対応測定点におけるより
、かなり高い放射能があったためである。

以上から、この患者の左脚には、くるぶしからひざの上
半分までの範囲に血栓があると結論できた。同様な結果
が、総員９名の被検患者のうち、７名の患者について示
される。診断試験結果が陽性の全部で８名の患者の場合
、右及び左脚の相互に対応する測定点の若干についての
測定放射能からの商は、０．９以下若くは１．２以上で
あった。したがって上記した商は、診断上の基準として
使用できる。ただし、臨界限界値は、はぼ０．９ないし
１゜２である。

上記の診断試験の結果を、他の診断法の結果と比較し、
下表にまとめた。

臨床：　　　　　　　患者９名　陽性 ネオプラスミン試験：！ｉ者８名　陽性、１名　陰性静
脈波曲線試験二　　患者８名　陽性、１名　陰性ドブプ
ランノブラフイー　試験：！！者６名　　陽性、　１名
　　陰性本発明のネオプラスミン試験の結果、陰性であ
った唯一の患者の場合、静脈波曲線試験によっても、血
栓は証明できなかった。これら所見により、γ線放射元
素■−１２３により標識したネオプラスミンを含む上記
の診断剤による非侵襲型検査法により、侵襲型の静脈波
ｄｂｌＩｉｌ試験によると同様的羅に、静脈血栓の存否
を診断できることが確認できる。同様に非侵襲型のフィ
ブリノーゲン試験と異なり、新しい診断剤は、図２に明
らかに認められるように、診断剤の静脈注射と核医術放
射能試験との間の待機時間は比較的短く、１５〜３０分
を要するにすぎなかった。ドブプランノブラフイーによ
る試験と比較して、静脈注射したｌ−１２３により放射
能標識したネオプラスミンによる上記診断試験法は、と
（に下肢範囲で優れている。

上記診断剤では、アイソトープｌ−１２３がネオプラス
ミンのチロシン基に共役的に結合されているから、この
診断剤は、ヒトの打機体内で、単一、且つ一義的に定義
される物質として、血栓個所で自然に形成される天然の
ヒトプラスミンと全く同様に分解される。それ故、この
診断剤は、予期しない、また場合によっては健康を害す
る様な副作用を全（生じない。

実施出−２− Ｉ−１２３の代わりに、ｌ−１２３、ｌ−１２４、Ｂｒ
　−７７、およびＦ−１８基からなる他の放射性ハロゲ
ンにより標識された放射性プラスミノーゲン断片として
の静脈注射用診断剤も同−作用及び利点をもって実施例
１と同様もしくはほぼ同様に製造できる。とくに、この
場合にも、放射性アイソトープが、いずれもプラスミノ
ーン断片のチロシン基に共役的に結合をされていること
に言及できる。アイソトープｌ−１３１は、ｌ−１２３
と同様にγ線放射元素であるのに対して、アイソトープ
１−１２４、Ｆ−１８、及びＢｒ−７７は、陽電子放射
元素である。

ｌ施廻−」エ ヒトのプラスミノーゲンが、実施例１で詳細に述べた様
に調製できる。

放射アイソトープＴｃ−９９ｍが二官能キレート化剤（
二官能配位子または橋状配位子とも呼ばれる）により、
ネオプテスシーゲｙの遊離アミノ基に共有結合により結
合されるように、ネオプラスミノーゲンは、放射性アイ
ソトープＴｃ−９９ｍに標識される。二官能キレート化
剤としては、例えば活性カルボン酸（例えば混合無水酸
、または環状無水酸）が適している。

ｄｉ化は、例えば以下のように行われる。

二官能キレート化剤として用いられるノメチレン・トリ
アミ７・ペンタアセテートＣＤＰＴＡ）のジ諷水物は、
公知のニッケルマンの方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃ
ｌｅｎｃｌｅｓ　Ｖｏ。

８４　（１９７５１７０４頁）により調製される。ジメ
チル・フォルムアミド中に、この物の飽和溶液を用意す
る。この溶液０．１■ｌに０．５■Ｉの０．１Ｍ燐酸塩
緩衝液（ＰＨ７，５）に溶解した２〜５ｍｇのネオプラ
スミノーゲンを攪拌しながら添加する。室温で１分間反
応させてから、この時点では完全に加水分解されている
遊離ＤＰＴＡをＧ２５−セフＴデノクス柱によりタフバ
ク質から分離する。標識化は、置換標識法により補助錯
体て行われた。

そのため、まず市販のＭＤＰ−Ｋｉｔ（即ち、メチレン
・）燐酸塩及び５ｎＣ１２の既製混合物を凍結乾燥した
もの）を、公知の常法で、Ｔｃ−９９ｍ−パーテクネタ
ートにより標識する。この様に標識したＭＤＰを、予め
用意したネオプラスミノーゲンとＤＴＰＡとからなる混
合液と混合し、約１時間室温で反応させる。

クロマトグラフィーにより測定した９率は、７０±２０
％であり（溶離剤としてセルローゼ・プレート　ＣＥＬ
３００及び生理的食塩水）、そして呈色基質により測定
した生物学活性は、７５±１５％であった。

このｅＪ方法によりアイソトープＴｃ−９９ｍは、二官
能キレート化剤により、ネオプラスミノーゲンのペプチ
ド鎖内のリノンの遊離アミノ基にアミドの形成して結合
されるので、技術水準とは異なり、Ｔｃ−９９ｍがコロ
イド状Ｔ　ｃ　０２の形態で、ネオプラスミノーゲンの
何等かの不特定の個所に吸着により容易に付着している
様なことなく一義的に定義された製品が得られる。

Ｔｃ−９９ｍにより標識されたこのネオプラスミノーゲ
ンのその他の用途は、実施例１で述べたと同様である。

実施伝−生 実施例３と原理的には同一、若くは類似して、放射性ネ
オプラスミノーゲン若くはネオプラスミンを、Ｔｃ−９
９ｍを以ってする代わりに、Ｉｎ−１１１，及びＲｕ−
９７族からなる別の放射性金属イオンによって標識する
。この診断剤の有利な作用は、実施例１で示したものと
同様である。特に強調すべき点は、この場合にも放射性
金属イオンが、いずれの場合も二官能キレート化剤、ま
たは橋状配位子によりネオプラスミノーゲンの遊離アミ
７基に、共有結合により（共役的に）結合されることで
ある。同位元素Ｔｃ−９９ｍ及びＲｕ−’７７は、γ線
放射元素である。

実施医一旦 放射性金属イオン、例えばＴｃ−９９ｍ１Ｒｕ−９７ま
たはＩｎ−１１１によるネオプラスミノーゲンの標識は
、別法として、ネオプラスミノーゲンの遊離チロシ／基
へのアゾカップリングによっても行われ、この場合も、
診断剤として使用される放射性ネオプラスミンの同一の
何利な作用が達成される。

【図面の簡単な説明】

第１及び２図はともに本発明の説明図である。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）γ線または陽電子放射体として、プラスミノーゲ
   ン断片の遊離チロシン基に共役的に放射性ハロゲンが結
   合しているか、または放射性金属イオンがプラスミノー
   ゲン断片の遊離アミノ基に二官能性キレート化剤により
   共役的に結合しているか、またはプラスミノーゲン断片
   の遊離チロシン基にアゾカップリングにより共役的に結
   合していることを特徴とする、診断剤が放射性原子で標
   識された、ヒトのプラスミノーゲン断片を有する核医術
   により、静脈血栓症を検査するための静脈内に注射可能
   な放射線活性診断剤。
2. （２）プラスミノーゲン断片が８０〜４００ｋｅＶの範
   囲のエネルギーを有するγ線放射元素で標識されている
   ことを特徴とする特許請求の範囲１の診断剤。
3. （３）プラスミノーゲン断片に結合したγ線放射体が１
   −１２３、Ｉ−１３１、Ｉｎ−１１１、Ｒｕ−９７また
   はＴｃ−９９ｍがあることを特徴とする特許請求の範囲
   ２の診断剤。
4. （４）プラスミノーゲン断片に結合した陽電子放射元素
   がＦ−１８、Ｉ−１２４またはＢｒ−７７であることを
   特徴とする特許請求の範囲１の診断剤。
5. （５）プラスミノーゲン断片が約３８，０００成る分子
   量のプラスミンＶａｌ−４４２であることを特徴とする
   特許請求の範囲１ないし４の診断剤。
6. （６）ヒトのプラスミノーゲンがエラスターゼにより分
   解され、その反応混合液からネオプラスミノーゲンがク
   ロマトグラフィーにより得られること、そして放射活性
   ハロゲンがネオプラスミノーゲンの遊離チロシン基に共
   役的に結合されるか、或は放射性金属イオンがネオプラ
   スミノーゲンの遊離アミノ基に二官能キレート化剤によ
   り共役的に結合しているか、またはネオプラスミノーゲ
   ンの遊離チロシン基にアゾカップリングにより共役的に
   結合していること、そしてその様にγ線または陽電子放
   射元素により標識されたネオプラスミノーゲンが、静脈
   注射の前にウロキナーゼにより更に分解され、放射性標
   識され、静脈注射可能なネオプラスミンが生成している
   ことを特徴とする特許請求の範囲１ないし５による核医
   術により、静脈血栓症を検査するための静脈内に注射可
   能な放射線活性診断剤の製造方法。
7. （７）それぞれｐＨ７．８で、０．１Ｍの燐酸塩緩衝溶
   液の少なくとも２００μｌ中に、少なくとも２００μＣ
   ｉの放射活性標識ネオプラスミノーゲンを含む患者投薬
   量を調製して、この投薬量に静脈注射の約１５分前に、
   その都度約３０００単位のウロキナーゼを添加すること
   を特徴とする特許請求の範囲６の方法。
8. （８）静脈注射前にウロキナーゼ処理されるべき製剤が
   、γ線または陽電子放射元素で標識したヒトのネオプラ
   スミノーゲンを少なくとも２００μＣｉ含有し、ネオプ
   ラスミノーゲンの遊離チロシン基に放射性ハロゲンが共
   役的に結合しているか、または放射性金属イオンがネオ
   プラスミノーゲンの遊離アミノ基に二官能キレート化剤
   により共役的に結合しているか、またはネオプラスミノ
   ーゲンの遊離チロシン基にアゾカップリングにより共役
   的に結合していることを特徴とする、核医術により、静
   脈血栓症を検査するための静脈内に注射可能な放射性に
   標識された、ヒトのプラスミノーゲンの断片を製造する
   為の製剤。
9. （９）γ線または陽電子放射元素で標識したヒトのネオ
   プラスミノーゲンがｐＨ７．８の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液
   少なくとも２００μｌ中に含まれていることを特徴とす
   る特許請求の範囲６の製剤。
10. （１０）プラスミノーゲンに結合したγ線放射体がＩ−
    １２３、Ｉ−１３１、Ｉｎ−１１１、Ｒｕ−９７または
    Ｔｃ−９９ｍであることを特徴とする特許請求の範囲８
    ないし９の製剤。
11. （１１）γ線放射体が８０〜４００ｋｅＶの範囲のエネ
    ルギーを有していることを特徴とする特許請求の範囲１
    ０の製剤。
12. （１２）プラスミノーゲン断片に結合した陽電子放射体
    がＦ−１８、Ｉ−１２４またはＢｒ−７７であることを
    特徴とする特許請求の範囲８ないし９の製剤。