JPS61501847A - 女性ステロイドホルモンによる肉一産生動物の成長促進および肉質改良法 - Google Patents

女性ステロイドホルモンによる肉一産生動物の成長促進および肉質改良法

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JPS61501847A
JPS61501847A JP60500701A JP50070185A JPS61501847A JP S61501847 A JPS61501847 A JP S61501847A JP 60500701 A JP60500701 A JP 60500701A JP 50070185 A JP50070185 A JP 50070185A JP S61501847 A JPS61501847 A JP S61501847A
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インタ−ナシヨナル.フアウンデ−シヨン.フオ−.バイオケミカル.エンドクリノロジ−
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(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

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【発明の詳細な説明】 女性ステロイドホルモンによる肉−産生動物の成長促進および肉質改良法 技術分野 本発明は一般に肉−産生動物の成長促進法および食物変換効率の増加方法並びに これら動物から得られる肉の品質改良法に関する。更に詳しくは、肉産生動物の 性的発達を阻害すると同時にその成長を驚異的に促進するために、性的成熟前、 好ましくは成長の初期に、少なくとも1つの女性生殖ステロイドホルモンをブタ 、ウシ、魚等に投与することに関する。
背景技術 肉−産生動物の成長速度を増加し、且つこれら動物から得られる肉の品質、殊に その肉の脂肪に対する赤身の比単に関して品質を高めることが長い間型まれてい た。
勿論、この目的のため、肉を産生する種々の動物の交雑による進歩がもたらされ 、また、動物の成長速度および飼料の変換効率、即ち消費飼料の単位量当りの産 生間の単位重量割合の増加を達成するために飼料組成を改良処方するという進歩 もあったが、これらの考え方に即した今後の主要な進歩には殆んど希望が持てそ うにない。
雄の肉−産生哩乳動物に採用され、長い間評価されてきたもう1つの試みは、雌 動物の一種の女性化を達成し同時にその正常な攻撃的行動および性的活動を消滅 させる目的のため、通常動物成長の初期段階で行う去勢である。更に最近では、 去勢は連続的に放出するホルモン埋込みにより典型的に達成されるホルモン投与 と組み合わされてきた。上記埋込みは、例えば典型的には2〜3ケ月令の去勢動 物の耳に挿入される。埋込みから放出されるホルモンの量および速度は埋込み組 成物により決定され、ホルそンが動物組織中へ徐々にそして継続的に放出される ように設計されており、且つ動物組織中のホルモンの代謝速度と非常に相関関係 があるので、屠殺後に得られる最終的肉に残存するホルモン量は適用される政府 基準を十分満足させるほど少なかった。去勢だけまたはホルモン埋込みと組み合 わせた去勢では、体重が増加しそれ故飼料効率がより良いという点で目的とする 肉産生に有利な結果が得られるが、一方この改善の主たるものは脂肪の増加、即 ち赤身に対する脂肪比率の高まりであり、これは勿論改善の全てが肉質の低下で 相殺されるものである。
本出願人、その同僚およびホルモン分野の他の研究者達は、動物のホルモン分泌 に係わる極めて複雑な変化および種々の動物徨でのホルモン分泌の作用をより良 く理解するために研究をかなり行なってきた。魚、ニワトリ、ブタのような動物 およびシカのような反すう動物に対する研究が広範に行われてきた。かくして、 硬骨魚、ニワトリ、ラットおよびブタの脳下垂体前葉細胞が胚形成1、新産また は「臨界」期間、成長した段階および老令中に投与した生殖ステロイドにどのよ うに反応するかが記載されている。この研究は、「シンセシス アンド リリー ズ オデ アデノハイポフイシール ホルモン量(19ynthesis an d Re1ease of Aaenohypophyseal Hor−mo nea ) J 、プレナム プv ス(Plenum Press )、ニュ ーヨーク、1980 (エム シュティスズ(yt、、 Jutisz ) オ よびケイ ダブリュ マツクケルンズ(LW、 Mckerns ) 1%集) の335〜362頁でケイ アール ・・々ンテイツク(v。
R,Pantic )によってなされた。FSHおよびLHを分泌する性腺刺激 細胞は抑制されることが見い出されたが、プロラクチンおよび成長刺激細胞は増 加した。効果は胚形成および新産臨界期中で最も顕著であった。これらの研究は 、「レギュレーション オプ ターデッド セル レス$7’/ブネス(Reg ulation of Target Ce1l Re5pon−aivenθ θS)」、第2巻、プレナム プレス、ニューヨーク、1984(ケイ ダブリ ュ マツクケルンズ、エイ アークパーグ(A、 Aakvaag )およびケ イ ハフ 77 (V。
Hansson )編集)の283〜295頁でケイ アール パンティックに よってプロラクチンターデッド細胞に重点を置いて継続された。更に、「シンセ シス アンド リリーズ オプ アデノハイポフイシール ホルモン量」、プレ ナム プレス、ニューヨーク、1980(エム デユティスズおよびケイ ダブ リュ マックケルンズ編集)の311〜333頁に、グルココルチコイrが成長 ホルモン前駆体メツセンジャーRIJAを誘導することがエフ シーバンクロフ ト(F、 C,Bancroft )、ピー アー、II/Fブナ−(P、 R oDobner )およびリー ニア:/ ユ(Li −YuanYu)によっ て示された。プロラクチン、成長ホルモンおよび絨毛膜ソマトマンモトロピンが 通常の蛋白質原型からどのようにして誘導されるかが記載された。それらは全て 催乳を促進し、成長を促進する二[レギュレーション オブ ジーン エクスプ レッション(Regulationof Gone Expression ) 、プレナム プレス、ニュー ET −り、1983(ケイ ダブリュ マツク ケルンズ編集)の177〜202頁中ダプリュエル ミラー(W、LoMill er )およびニス ダブリュ メロン(S、WlMellon )。進化の間 にこれらホルモンの遺伝子は移動して細胞型を分離し、複雑な調整プロセス下に ある。
ホルモン作用の複雑性およびその結果を予測することの困難性は、ホルモンの投 与量および持続時間並びに動物の成長過程での投与期間によって異なった作用や また逆の作用さえ得られることがしばしばあることで説明される。例えば、一定 の低量投与で特定の機能が低下し続ける。より高い量を単回投与するとその機能 が最初抑制され、次いで反動的に上昇する。エストロゲンによる副腎皮質分泌の 抑制、次いで副腎グルココルチコイr分泌の著しい反動的上昇は、ビオヘミ力  エ ピオフイジカアクタ(Biochemica Et Biophysica  Acta ) 71 (1963)710〜718の「ザ レギュレーション  オブ アドレナール ファンクション パイ エストロジエンズ アンド ア ザ−ホルモンズ(The Regulation of AdrenaユFun ction by Estrogena and 0ther Hormone s ) Jに記載されている。。
上述のような研究やその後の未発表の研究で得られた情報から、肉産生動物に女 性生殖ステロイドホルモンを性的成熟前、好ましくはかなり早期に、特に所産期 間中に投与すると、全く予期しなかった驚くべき選択的反応が誘導され、これに よって動物の性的成熟、例えば雄での精子形成のような生殖機能の達成および第 2次性徴の発達が抑制または阻害され、一方動物の成長機能および同化作用が高 められ且つより効果的になることが極めて顕著に見い出された。内分泌学におけ るこれらの知識では、性的成熟、例えば雄の精子形成、動物の精液腺組織の発達 を含む第2次性徴の発達並びに雌動物の成長同化作用を達成するアンドロゲンお よび成長ホルモンプロラクチン複合物の放出が動物の自然成熟において共に生起 するものと考えられていた。従って、去勢は精子形成および第2次性徴の発達を 明らかに阻止するが、その結果アンド02ンの放出およびその同化作用並びに成 長ホルモン−プロラクチン作用が減少するので、成長結果は筋肉または赤身肉に よりはむしろ脂肪に向けられた。
本発明の実施で、予期しなかった驚くべき選択的または特異的な反応が見い出さ れた。即ち本発明の実施によって精子形成および第2次性的発達は一次的に抑制 または阻止され、同時に、例えば雄の性殖ホルモンテストステロン値によって明 白に示されるようにアンドロゲンおよび成長ホルモン−プロラクチン産生は抑制 されないばかりでなく類似の未処置動物で生じるものよりも高くないとしても比 肩し得る。その結果、動物は、未処置若しくは無傷の動物または去勢動物に要す るより非常に早い時間で通常の屠殺重量に成長する。動物の最も急速な成長期間 でちる屠殺までの成長期中の動物による飼料変換は、消費飼料の単位重量当りで 誘導される肉の単位重量に基づいて測定すると、顕著により効率的な度合で生じ る。更に、脂肪の産生が減少するので、脂肪に対しより高い比率の赤身を有する 赤身肉製品が得られ、非常に高品質である。風味、柔らかさ、きめ等のような他 の点での肉の特性は本願方法の実施によって悪影響を受けるようには思われず、 去勢動物を含む処置動物から得られる肉の特性と比べてより良くはないとしても 少なくとも受容できる。
成る動物種、特にブタではその他の利点も観察された。
雄ブタの性的成熟は平均して約5ケ月で生じ、他の雄と戦ったり雌に乗ろうとし たりするような攻撃的行動および性的活動によって明らかに示される。第2次性 徴が完全に発達してくると、精液組織が非去勢ブタの強い臭いの特徴をもたらす ようになり、この強烈に臭いを放つ精液が動物組織に浸透し、それがたいていの 人間の消費用には肉を汚染させる原因となる。本発明に従って処置した雄ブタは このような攻撃的な行動を示さず、未処置ブタの不快な臭気および肉味がない。
上述した改善の実現は処置動物を未処置動物と比較した組織学的試験によって理 論的に確認されている。かくして、本願方法は、成長ホルモン、成長因子および プロラクチンホルモンを分泌する脳下垂体中の成長およびプロラクチン細胞の誘 導、分化および遺伝子表現の高まりをもたらすことが明らかにされた。プロラク チンは成長刺激作用および生殖腺抑制作用の両方を有する。卵胞刺激ホルモン( FEIH)および黄体形成ホルモン(LH)を分泌する脳下垂体向生殖腺細胞の 数および機能が抑制されるように思われる。ブローオピオイドーコルチコトロピ ン細胞は増加させられるように思われる。これら細胞かうtlJ加したエンドル フィン(および他のオピオイド化合物)は動物に対して鎮静的−精神安定化作用 を有するようである。増加したコルチコトロピン(ACTH)は副腎皮質の脈管 および網状帯を拡大し、グルココルチコイドおよびアンドロゲン金主を高める。
更に詳しくは、ブタを例に取ると、プローACTIE −z yドルフィンを分 泌する細胞と同様に、ブタ下垂体の成長ホルモンおよびプロラクチン細胞タイプ が増加したことが光学顕微鏡および電子順微鏡によって組織学的に観察された。
他方、IFSHおよびLHを分泌するゴナrトロピン細胞は減少した。
本発明の開示 簡単には、本発明では、少なくとも1つの女性生殖ステロイド化合物、即ちステ ロイドエストロデンおよびプロゲスタデン(progestagen )タイプ の有効量をブタ、ウシ、魚および他の種のような肉産生動物の性的成熟前、好ま しくは発達段階の早期に、最適には極めて早期の段階で動物に投与する。このよ うな投与量および持続は動物の成長の主要期間中動物の生殖機能を抑制するのに 十分であって且つ投与したステロイド化合物が屠殺前に動物の自然代謝作用によ り少なくとも実質的に除去されるように終了し、その結果得られた肉は添加した ホルモンが本質的に存在せず、人間の安全な消費に対して許容限界内、または政 府規制により課された許容限界内にある。
更に詳しくは、ステロイドエストロデン化合物およびステロイドプロゲスタゲン 化合物の混合物を投与することが好ましい。その際プロゲスタゲン化合物がかな り優位を占める。このような比率は一般的に嘩乳動物だ天然に生じるこれらホル モンの値並びに他の目的、例えば産光制限の目的で人間に投与される際に安全と 認められている値に一致する。最適比率は約5=1であることが見い出されてい るが、同等および過剰のエストロゲンをも含む他の比率も本発明の広い範囲内で 可能でちる。女性ステロイドホルモン混合物の適当な投与量組合せを決定するの に有用な要因デザインは下記表】のとおりである。
表1 ブタの最適投与組合せを決定 するための要因デザイン プロプステロン(η) 原則的には、表1のデザイン内の組合せのうち010の組合せを除いて全て有用 でおる。
更に、本発明の広い範囲内では、エストロゲンタイプのホルモンとプロゲスタゲ ンタイプのステロイドホルモンとの組合せが一層好ましく処置動物に非常により 有用で有利な効果を与えることが見い出されているが、どちらか一方だけを投与 することもできる。これらタイプのホルモンの単一ホルモンを選択する場合、そ の投与量は実質的に高めるべきであり、例えば好ましい組合せでの好ましい化合 物中の対応化合物の量の少なくとも2倍でおるべきである。今日まで研死は全て は実施されていなイカ、プロゲスタゲンはエストロゲンタイプの化合物より強い 効果をもたらし、それ故単−化合物を用いる場合に好ましいと思われる。
ステロイドエストロゲンおよびステロイrプロデスタゲンの語は各々密接に関連 する化合物の群を言い、これら両群内の多種の特定の化合物または誘導体が現在 開発されてきており、それらは種々入手し得る薬理学便覧のどれかで認められる ということが理解されよう。これら化合物の成るものは動物中に天然に産生され 、天然源から抽出物として入手することができる。天然化合物としては、これら は合理的な制限内で政府当局、例えば食品医薬品局による特別の承認の必要なし に動物および人間への投与で安全であるとして通常許容されており、これら天然 化合物は上記理由で幾らか好ましい。かぐして、好ましいエストロゲンステロイ ドホルモンはエストラジオール、好ましくはジプロピオネートのような薬理学的 に許容し得るエステルの1つの形体のエストラジオールであり、ヒドロキシプロ ゲステロン、好ましくはカプロエートのような薬理学的に許容し得るエステルの 1つの形体のヒドロキシプロプステロンは最も好ましい化合物の1つである。
他の多くのエストロゲンおよびプロゲスタゲンホルモンが本発明で原則的に適用 可能であり、広く言えば1例えば人間または動物のホルモン治療で有用であるよ うなエストロゲンまたはプロデスタデン機能を有することが確立されたこれら範 ちゅうの任意のホルモンを、製薬分野で既に入手可能または今後入手可能となる ものの中から本発明に使用することができる。換言すれば、本発明は新しい種類 の特定のホルモンの開発や完成にあるのではなくむしろ特異的で驚くべき機能を めて自体公知のホルモンを適用する点にある。
種々の入手可能なエストロゲンおよびプロゲスタゲン化合物は製薬便覧または他 の教科書から容易に識別でき。
本発明に従って投与される特定の化合物または化合物の混合物を選択する手引に ついてのこれら資料を参照することができる。天然のエストロゲン、即ちエスト ラジオール、エストロンおよびエストリオールはそれらの普通に知られている種 々の誘導体とともにメルク インデックス(Merck’s工ndθX)で、特 にこの本の1968年の第8版中の特別に長い誘導体表で確認される。これら誘 導体の大部分は種々の有機酸の七ノーまたは、d リエステルであり、そのうち エストラジオールの3−ベンゾエートおよびジプロピオネートが特に好ましい。
これら化合物の塩のような他の形体の化合物も知られており、ホルモン治療に利 用され許可されている製薬学的に許容される塩は原則的に有用である。エストロ ゲンおよびプロデスタゲ/のもう1つの表は、コαルコパス アンド プルツク ハ# ター (Korolkovaa & Burckhalter )による 教科書医化学の要点(Es5entials of Medicinal Ch emistry )の表40.3 (629〜631頁)および40.4 (6 33〜635頁)、ジョーン ウィリー アンド サンズ(JohnWiley  & 5ons )著作権、1976年に在る。主として合成プロゲスタゲンを 含む更にもう1つの表は1975〜76年編集の化学および物理学便覧(Han dbook Of Chemistryand Physics )のC−75 6〜759頁に見られる。これら2つの群のホルそンの特定化合物の種類、性質 、特性および作用はより専門的な教科書で見ることができ、追加的な情報もこれ ら資料に頼ることができるので、本発明に有用な特定の化合物に関するそれ以上 の労力は必要でない。
一般に知られ且つ容認されているように、本発明の目的に利用できる種々の特定 の化合物は特徴および作用が一般的に類似しており、化合物が動物の組織で代謝 され動物から排泄される特定の速度並びに体の吸収速度および安定性の点で主と して異なっている。これらの小さな違いは本発明のこれら化合物の全般的な性能 に関しては殆んどあるいは全く重要でない。
ステロイドホルモンは一般的に動物組織によって容易に代謝され、その結果動物 中のホルモンの正常値(つまシ雄および雌ともそれぞれかなりの測定し得る値の エストロゲンおよびプロプステロンタイプの両ホルモン並びにテストステロンを 有している)を超える過剰値が冴〜四時間以内に除去されることは良く知られて いる。本発明では女性生殖ホルモンの投与は動物の発育期間中、その性的成熟を 屠殺後まで示しまたは阻止するかに応じた十分な期間、例えば蜀日位投与しなけ ればならない。但し所望ならば、より長くまた幾らか短い期間の使用が可能であ る。この期間中のステフィト化合物の多数回投与は可能な試みであるが必ずしも 好都合とは限らない。哨乳動物への好ましい投与様式は許容される担体中のホル モンの皮下注射または該動物組織へのホルモンの放出を遅らせる他の形体である 。上記した好ましい化合物は水中での溶解性は小さいが、注射用に設計された薬 理学的組成物に慣用であり典型的に使用される油担体に十分溶解しまたは分散す る。上記油担体のうちオリーブ油のような植物油は、他の薬理学的に有用な油担 体も原則的に許容されるが、好ましい。油担体とホルモンの組合せは、本発明の 目的のため動物組織へのホルモンの放出を十分ゆっくり行わせるために組合わせ る。特に注射が徐々に吸収される油担体中のホルモンのポケットを動物の皮膚の 直下に作るように皮下的に行われる場合には、その放出はかなりの日数の期間す なわち約初日迄にも及ぶ。筋肉的注射も可能であるが、知られているように通常 吸収速度の上昇を伴う。注射される混合物の量は種々可能であるが2〜3 ml であり、勿論ホルモンの濃度によるが、例えば2 mlで通常十分である。
多くの場合、本発明の実施では有効量の女性生殖ホルモンの単回投与で十分であ るが、上記したように、より大きな動物には特に複数回投与が可能であり、また 好ましい場合には数日の間隔、多分2〜3日から7日間またはある場合にはより 長期の間隔での減量した複数回投与で代替することができる。注射部位は個人の 好みに合わせて種々変わり得るが、ブタの場合には鼠牒部が完全に満足的であっ た。
水に対し高い溶解性を示す問題のステロイドホルモン誘導体が製造され、特にこ れらの化合物にとっては経口投与がもう1つの投与経路であり、いずれにしても 実際土間らかに接種できない魚および甲殻類のような食物産生種には経口投与が 必要である。或いは、水難溶性のステロイドホルモンでも通常幾分水に可溶であ るので、投与化合物の量を、上記した活性値と一致する吸収ホルモン値を達成す るように増加させることができ、吸収されない過剰のホルモンは該動物の消化管 から排泄されるだは動物種の飼料中に非常に低い値で、言ってみれば1%の何分 の−か、例えば0.5から1〜2重量%までで、完全に混合し、ポケットまたは 過剰に濃縮された材料の局在部分をなくすることによって安全に適用して導入す ることができる。それ故、大多数量の顆粒状飼料と混合した、ホルモンまたは小 球状化したホルモンを含む飼料ベレットを使用することができ、これらは、処置 される特定の種に依り数日の間の投与期間中動物に利用できる。
或いは、大部分の哨乳動物種、殊にウシおよび羊は、蛋白質、ミネラル、ビタミ ン等の強化値を含むいわゆる飼料補充物を通常与えられ、少量の活性ホルモンを そのような補充物に混ぜ合わせることができ、これは標準飼料とは別途に動物に 利用可能である。このやり方では、何個の動物によるホルモン摂取は、活性ホル モンを一般の飼料混合物を経由して適用する場合よりも幾分より良く制御するこ とができる。
エストロゲン作用とプロゲスタゲン作用が単一化学物分子中に組合わされている ホルモン誘導体も存在し利用可能である。標準化されたテキストがこれら各々の 作用の有効量を測定するために開発され、こうして測定された有効量は、投与の 目的で組合せた個々のホルモンの有効量と等しくすることができる。即ち、その ような「複合(composite ) j化合物が、上記した別々のエストロ ゲンおよびプロゲスタゲン化合物の相対比に相当する各エストロゲンおよびプロ デスタゲンの作用活性を示す場合には、そのような組合せ(combined  )化合物でそっくシ代替することができる。或いは組合せ化合物のエストロゲン 作用またはプロゲスタゲン作用が別々の化合物で測定された望ましい相対比より も少ないが或いは多いというような場合には、このような複合化合物に、ホルモ ン作用の所望の関係をもたらすために必要とする量のエストロゲンまたはプロゲ スタゲン化合物を添加して補充することができる。
指摘したようK、本願発明概念の本質的な効果が動物の性的成熟の抑制にあるか ら、投与は明らかに、性的に成熟してしまう前に開始しなければならない。広く 言って、性的成熟はゆっくりした長い過程であるけれども、雄または雌としての 若さをもたらす能力の意味での成熟過程の最高潮は、当該動物にとって人間の場 合と同様に、かなり良く時期の定まった出来事である。但し、この出来事の生涯 中の時点は同−樫の個々の動物間でかなり異なる。完全な性的成熟は、例えば動 物の脳細胞および神経を電子顕微鏡下で完全に成熟した細胞の分化が脳、特に脳 下垂体の臨界領域で既に生じているかいないかを確かめて組織学的に検査するこ とにより科学的に確認することができる。性的成熟度は、既述したように、はっ きりとわかる性的機能および特に雄の方に関しての攻撃や乗りかかろうとする攻 撃的行動によって典型的に示されるので、通常の経験や問題の動物の観察ば基づ いて、より経験的ではあるけれども有用な標準として従うことができる。性的成 熟はブタでは通常4〜5ケ月頃に生じるので、本発明の投与はこの時期より充分 前に始めるべきである。
投与開始が完全な性的成熟時点に近ければ近い程、本発明方法の実施によって達 成し得る改良は段々少なくなる。従って投与はかなり早期にそしていずれの場合 でも完全な脳細胞分化および性的成熟のはるか以前に開始することが断然好まし い。動物の一生の早い時期に始めることによって、性的発達や成長の臨界領域で の脳細胞分化は最低であり、かくして本発明概念の脳細胞発達に対する顕著な効 果は最高となる。哨乳動物での最適時期はいわゆる新盆期間中、即ち出生後数日 間である。ブタでは新盆期間は出生後1〜7日に相当し、この期間中の投与は本 発明の目的に理想的であると思われる。実際、ブタの18目での投与が特に好ま しい。即ち、これが昔からの去勢技術の実施による雄子ブタの去勢、鉄および/ または他の注入物の投与並びに種雌ブタの授乳の不安を最少にするため子ブタの 鋭い歯の切除にとって普通のことだからである。かくして、投与ホルモン、例え ば上記した比率、例えばそれぞれIおよび250■の天然エストラジオールホル モンおよびプロプステロン化合物の植物油担体中の混合物を1〜3日目で単回注 射すると本発明の目的を達成するのに極めて満足のゆく結果を与えた。
好ましいならば、初期投与をそれ相応に減らしている場合、特に7日目頃に同量 または少ない量での第2の投与を追加することができる。しかし乍ら、6週令子 ブタでの上記混合物の注射は、この時期での投与はプロラクチン−成長ホルモン 増加にはあまり効果がなかったけれども、血清テストステロンの9倍の増加と共 にライデイツヒ(Leydig )細胞(畢丸)の過形成および肥大を誘導し、 これら子ブタの顕著な同化作用誘導を示した。
後記データから観察されるように、哨乳動物の初期成長期、例えば子ブタでは1 〜3日目での単回注射に続いて約120日までの間に生じる非常に急速な体重獲 得が急速に低下し、この時期以後に体重獲得を増加させるために、この期間の終 り、例えばブタでは100日目0前に、追加したホルモンが層殺のかなり前に動 物組織から排泄されるとの要件が満たされれば、注射を追加すると有利であった 。
女性ステロイドホルモンの投与量は臨界的であるようには思われず、かなシ変え ることができる。問題のホルモンは恐らく、実質上池の全ての医薬化合物と同じ く毒性限界値を有しているが、毒性限界値が知られている場合、これら限界値は 本発明で適用するのに必要な最大値よりはるかに大きく、それ故ここでは毒性は 問題にならない。
適切な投与量の算出は、脳中の性的関連細胞機能の発達速度の顕著な変化を実際 に検出するために未処置動物と比較して処置動物の脳細胞を組織学的に精査する ことによって科学的に行うことができる。しかし乍ら、厳密ではないが実用的に 有用な算出は動物の単純な観察によって可能である。即ち、女性ホルモンが許容 可能な量で投与されているとき、雌動物は、小さいが認知可能な程度の乳首の膨 張またはふくらみを示すからである。それ故、このようなふくらみまたは膨張が 生じている場合、ホルモンが有効量で投与されていることを示す。明らかに、処 置雄動物での大きなまたは充実した乳首および胸の膨張は好ましくなく、これら が観察された場合には、ホルモンの投与量が過剰に高いと見做され将来の処置で は減少すべきである。
ブタの場合、それぞれ5および125 mgの量のエストラジオールとプロゲス テロンの混合物を新盆期間中に投与すると父および250■の好ましい投与量よ りいくらか効果は少ないことがわかった。一方、好ましい投与量を2倍、例えば それぞれ100および500■にした場合、結果は新盆期間中の投与で好ましい 投与量より僅かに良好であったが、比例的に良いのではなく、ホルモンの2倍の 投与量からみて充分には良くなかった。
ホルモン混合物を油性担体で投与するとき、投与ホルモンの血中値は注射時の高 い値から始まって沼〜I日令まで徐々に低下する。注射を初日または第2日に行 うと、血中値は動物における問題のホルモンの正常な血中値に減少した。動物は 通常この時点のかなり後に層殺され、即ちブタの場合の層殺はブタが約5〜6ケ 月令で達する約100〜110kg(または約220〜240ポンド)の体重に 達するときに行われるので、この動物組織からのホルモンの自然除去作用により ホルモンは層殺のかなり前に排泄されていることになる。投与ホルモン、即ち正 常な血中値を超える過剰のホルモンの屠殺前ω日以前の排泄は、屠殺前加日以前 の排泄が完全に安全で許容できると考えられているけれども、完全に安全である と見做される。
これらの許容可能な時間制限が与えられると、ブタでは1ケ月以上、例えば屠殺 前の指定された時期に除去が生じる時点まで投与を明らかに継続できる。通常の 薬理学的不活性担体は完全に適当であるが、好ましいならば活性ホルモンの徐放 を達成するために特殊の手段を採用することができる。ダウケミカル(Dow  chsmicaユ)から商品名[シラスティック(5ilastic ) jで 販売されているような不活性のポリマー基質がこの種の徐放用に開発されており 、本発明では類似の開発品に加えて使用することができる。
未処置無傷動物および未処置去勢動物に比べて、処置肪に対する赤身肉の比率は 顕著に増加し、屠殺重量は、例えばブタの場合約15〜20日短縮した期間以内 で達成され、消費飼料単位重量当りの肉製品単位重量の用語で表現される動物の 飼料変換効率が著しく上昇する。この給飼サイクルの著しい促進により、例えば ブタでは無傷および去勢ブタ双方の約185日に比べて約165〜170日で約 1.00kgの出荷重量に達し、大量生産施設での生産サイクル全体を明確によ り大きくすることができる。
今日まで、本発明の実施で副作用は全く報告されていない。第2次性徴の発現と しての精子形成は通常の屠殺時期過ぎまで阻止されるけれども、層殺されない場 合、雄動物は未処置動物よりいくらか遅い時期ではあるが最終的には正常の性的 発達および活動を示す。本発明の方法は動物の性的機能の究局的な奇形または減 退を生じさせない。畢丸の発育は正常であり、精子形成が一時的に遅延するだけ である。
本発明方法は噴孔動物の場合では主として雄動物に向けられているが、雌および 去勢動物の改良に拡大することも幾分可能である。雌動物の肉が既に雄動物の肉 より望ましく且つ好ましいので、雄動物に投与する希望または利益は雄の場合よ り本質的に少ない。成長ホルモン作用での改良で未処置雌に比べ多分約5〜10 %良好な成長速度が実現できるが、雌でのアンドロ2ン作用の達成は本願方法で は可能でない。同様に、脂肪に対する赤身肉の比率改善が期待される。去勢動物 での結果は、成長ホルモン作用の刺激が同化作用の上昇を伴わない点で雌での結 果と類似している。投与時期および他の条件は雄のそれに従う。
去勢動物に対する本発明処置の効果は去勢動物にホルモンを埋込んで得られた結 果と異なる。後者は3ケ月位で普通に去勢されるウシで用いられ、連続的な放出 が本発明の成長刺激と異なる強力な女性化作用を有する。
ウシの場合、新盆期間は1日目から約21白目までに及んでおり投与は好ましく はこの期間中に行われ、理想的にはこの期間のかなり早期に、例えばブタの場合 と同様に1日または2日目に行われる。但し、この日取後も容易に可能である。
より大きな動物に対しては投与ホルモンの絶対量は幾らか増量して指示されるが 、投与量は投与時の動物の体重増加に比例しては高くならない。従って、体重的 36kl?の新生子ウシでは、投与ホルモン量は体重的1.1〜1.2!Kgの 新生子ブタに用いられる量の多分2倍であり、ウシでの投与期間は約2ケ月位で あるが、ウシの層殺までの期間がかなり長いことを考慮してより長く継続するこ とができる。かくして肉ウシは通常1年以上、例えば約14ケ月で層殺され、考 えられる最長投与持続は動物組織から除去されるように屠殺前約I−ω日までで ある。ウシへの投与の最終時期は新盆から約4ケ月の時点であるがより早い時期 がより良好である。複数回投与がウシではより好都合であり、仮に3回投与とす ると、1回目は1日または2日目に混合物の好ましい量を投与し、2回目は約2 週間後に総量例えば300■を投与し、3回目は1〜2ケ月令で300119を 投与する。通常の肉ウシに加えて、肉用子ウシおよびいわゆる[小型−ウシ(b aby beef ) Jを同様に処置することができる。
本発明の原理は魚および甲殻類に適用可能であシ、本発明の実施結果は噴孔動物 でよシ魚に対して幾つかの点で顕著でおる。出産またはふ死時には魚は噴孔動物 とは対照的に性的に分化していない。噴孔動物の性は出産時に容易に識別可能で ある(噴孔動物の性的分化は通常妊娠中に生じる)。同様に、魚は、哨乳動物が 出産時に有している高度に発達した脳および内分泌腺を殆んど有していないので 、ふ化した幼若魚の全てが哺乳動物で認められた雌/雄の差なしに本発明の方法 に応答することができる。実際、魚が通常の成長条件下では最終的に約関:50 の比率で雄および雌に発育するのに対して、本発明による魚の処置によって雌の 発育の方向への実質的な移動が生じ、雄対雌の比は約加〜30:80〜70にな る。雑魚北軍の不つり合いな増大は、雑魚が雄より良好な成長特性を有している ので、有利である。本発明が肉産生の観点から有利である半陰陽および不妊魚の 数の増大をもたらすことも、肉産生の目的では浪費と考えられる性的サイクル、 例えば非生産のためにエネルギーを消費しないようにするので、注目される。魚 の性的成熟は同じように遅延されるので、魚はより早く出荷重量に達し、産卵す る前に収獲することができる。
新たにふ化した幼魚は卵黄嚢を付けて誕生し、幼魚はこの嚢を水温および利用可 能な光の量のようなファクターに依存して生存の最初の約3〜4ケ月間消費する ので、幼魚は実際には3〜4ケ月令までは外部から与えられた食物の消費という 意味では飼料を取り始めない。明らかに、本発明のホルモンは、魚が飼料を取り 始めるまでは魚に投与することができない。、好ましくは投与は最初の飼料摂取 時に行なう。
ホルそンは飼料を介して魚に与えられ、通常の飼料ペレットまたは顆粒に約0. 5〜2.0重量%の量で混入される。給餌は約5〜7日間、所望なら更に長く延 長できるが、5〜7日間で全く充分と思われ、更にホルモンを投与しても相応の 増加は生じないようである。魚の成長速度は水温や利用し得る光の量のような外 部条件に影響されるが、一般にはニジマスのような魚は卵黄嚢同化の初期の3ケ 月を含めて約1年半、または例えば最初の給餌後約1年から1年3ケ月で収獲し 出荷できる。この時期までに、投与したホルモンは魚の組織から完全に除去され る。それ故、投与期間は延長しても確かに安全であるが、魚の最初の給餌後最初 の週から2週間の間通常の給餌間隔でホルモンを利用できることが、相当望まし い結果をもたらすために全く充分であることがわかった。ホルモン含有飼料の過 剰量または過剰給餌はこの期間中避けるべきである。
哨乳動物に好ましいエストロデン化合物とプロデスタゲン化合物の混合物が魚の 場合にも同じように使用できるが、魚には当該技術水準で人手し得るエストロゲ ン化金物から選択される1つの化合物だけを投与するのが好ましい。任意のプロ ゲスタゲン化合物を包含しても本発明方法に対する魚の応答にはあまり影響を与 えないように思われる。冷および温水魚は共に、鮭、ニジマス、鯉および他の現 在養殖されているものを含めて本発明方法に応答する。
本発明はまた、えび、ロブスタ−、ザリガニ、カキ、二枚貝等を含む種々の甲殻 類に適用できると思われる。
一般にその処置はこれら甲殻類についても魚と同一の/々ターンに従ってよい。
ホルモンは飼料を介して甲殻類の給餌サイクルの早期に投与され、飼料は現在そ のような種の形成に適切に開発されている原理に従って供給される。
家禽については、ニジ) IJのひなは出生時に性的に分化しており、魚よりは 高レベルに脳および内分泌腺が発達しているが、それでもなお、本発明方法は雄 および雌二ワ)IJの双方に有益な効果を有する。鶏卵のふ化時間は約加日でお り、卵の中でニワトリの胚にホルモンを注射することは技術的に可能であるが、 この方法はふ死後ニワトリのひなでの異常を増加させる可能性があるので、本発 明では使用できない。ホルモンは、例えば約0.5〜2重量%の量で混入した飼 料を介してニワトリに適用される。ニワトリは既に飼料効率を最大にするように 飼育されているので、本発明のニワトリに与える効果は哺乳動物、魚等と同じ位 高いとは予測されない。ニジ) IJの応答は、本発明が正常な雄/雌比を変化 させない点で魚よシ哨乳動物の応答に密接に対応する。エストロゲンおよびプロ ゲスタゲン化合物の混合物が家禽への投与には好ましいが、有益な結果をそれ程 減することなくエストロゲンだけに代えることが可能である。勿論、家禽には七 面鳥、コーニツシュ(Cornish )の雌猟鳥および他の商業的に生産され る鳥類が含まれる。
実施例! スウエーデイシュ ラ:y )’ レース(Swedish Landrace  )糧の雄子ブタ150匹を9匹の群に分け、去勢するか、なにもしないかまた は、新盆期間中、特に出生後1日目若しくは2日目に陰のり部位の皮下に化合物 混合物を単回注射したかのいずれかであった。注射した組成物はエストラジオー ルジプロ♂オネー)50■およびプロゲステロンカプロエート、即ち17α−ヒ ドロキシプロゲステロンカプロエート250■の混合物であり、媒体または担体 としてのオリーブ油に溶解または分散させた。動物には離乳前に離乳前飼料を与 え、離乳後に離乳後飼料を与え、次いで成長飼料、最終的に仕上げ飼料を与えた 。全ての飼料混合物は一般に知られているタイプの通常の成形物でめった。ブタ 半回い中、即ち50kgの平均体重に達するまでは10匹のブタを開放ケージ中 で、次いで約100 kgの出荷体重に達するまでは蜀〜四匹のブタを更に大き な開放ケージ中で飼育した。動物は保護され、水および飼料を自由にとらせた。
14日毎に全群の動物は体重を測定し、毎日の食物消費および体重獲得−当シの 消費食物を計算した。動物は間隔をおいて層殺し、肉質を観察した。
表2に1日当りの平均食物消費を示す。表3は体重獲得ゆ当りの平均食物摂取ま たは変換を示す。これは飼料効率の尺度である。処置動物の飼料効率は去勢また は無傷動物に比べ殆んど全ての試験間隔でかなり良好であった。
表2 雄ランドレースブタの給餌日当りの平均食物消費ゆ 日 表3 雄うンPレースブタの体重獲得ゆ当りの平均食物消費時 日 出生から49日までの群間の差異は極く小さい。処置ブタの49から105日ま での食物消費は無傷のコントロール群と殆んど同じであった。処置ブタの毎日の 体重獲得はこの期間全体で顕著により高かった(例えば0日目で43ボンPの処 置ブタは、380グラム(8,4ポンド)を獲得した33.1′?ンドの去勢ブ タに比べて、14日前より475グラム(10,5ボンド)獲得しており、飼料 変換は1.3である。
105日目0処置ブタは14日前より775グラム(17,)?ンド)を獲得し 、去勢ブタは590グラムを獲得して処置ブタの方が35%良好な変換であった 。
119から163日までの処置ブタはかなり少ない飼料で去勢ブタに比べて僅か に多くの体重を獲得した。処置ブタは100〜179日の間中去勢ブタより22 ポンド重く、脂肪に対する肉の比率がより高かった(44%の背脂肪減少)。
163から190日までの飼料消費および毎日の獲得は、処置ブタでの方が飼料 効率はまだはるかに良好であったが、処置および去勢ブタで低下した。161日 目0処置ブタが合衆国市場重量(合衆国1級は180ポンド)またはその近くで あるということは注目すべきである。飼料効率は3.1である。去勢ブタの平均 は158ポンドであり、180ホントに達するには178日かかり、その時点で の飼料効率は4.5でおる。即ち、4.0から4.5の効率で更に15〜16日 給餌し、概ね100ホントの飼料を要する。データは下記表4に要約する。
表4 ラン−レースブタの食物変換および体重去勢ブタに比べて処置ブタの主要 な2つの効果が見られる。第1は約119日までに消費したほぼ同じ飼料での毎 日の体重獲得が顕著に増加している(53ユまたは115ポンド)。最高は63 日(15チ)から105日(40チ)までである。第2には119から161日 まで去勢ブタに比べて僅かに毎日の体重獲得が増加しながら、食物消費が顕著に 減少する。これは飼料効率で30%上昇以上である。
実施例■ もう1つの実験では雄150匹のランドレース−ヨークシャー(Lanarac e−Yorkshire )ブタを関西の群に分け、そのうちの関西にエストラ ジオール堅ンゾエート、即チ3−R/シェード化合物50■にプロゲステロンカ プロエート250■を加えて鼠跳部の皮下に1日月に与えた。同時に、関西は去 勢し、関西はそのまま無傷のままとした。
数グループの体重獲得および飼料消費を測定した。
無傷、去勢および処置ブタについて日令でプロットして、上記間隔での平均体重 を表5に示す。処置ブタは試験期間中細の2つの群よりかなり重かった。処置動 物は166日で100 k17の出荷体重に達した。これは他の2つの群より頒 日早かった。
下記表6に成長サイクル全体に亘る種々の時間間隔での3つの群の平均食物消費 をゆで示す。処置雑種ブタは他の2つの群より1日当り僅かに多くの飼料を消費 したが、体重増加は顕著であった。更に、これらブタははるかに早く出荷体重に 達した。これはかなりの飼料節約を意味する。即ち、屠殺前の最終成長期は最も 飼料効率の悪い時期である。体重獲得の−当りの平均食物摂取または変換(飼料 効率)を表7に示す。
表6 雄ランドレースーヨークシャーブタの平均食物消費ゆ 獲得ゆ当りの平均食物消費 下記表8では3つの成長期中、本実施例で得られた飼料効率を3つの方法で比較 して記載する。即ち、その期中の体重獲得ゆ当りの実際の平均飼料消費、去勢動 物の消費をペース(指標値= ioo )として取った相対消費(指標)、およ びベースからのパーセント変動で記載する。生体体重量〜50kl?の最初の時 期は高蛋白質飼料でのブタの離乳後成長期を表わす。この期では、処置動物は無 傷動物の実際の飼料効率3.00および去勢動物の3.39に比べて2.86を 有していることがわかる。この期間中、処置動物は去勢に比べて15.64 % 高い飼料効率を有し、無傷動物より約4%高い。50〜100ユの次の期または いわゆる仕上期では、処置動物の実際の飼料効率は、無傷の3162および去勢 の3.73に比べて3.27である。多分最も重要な比較は離乳から出荷体重ま で、即ち20〜100kl?の全範囲に亘っての全体の飼料効率である。本実施 例では、処置動物は無傷ブタの3.32および去勢ブタの3.57と比較して3 .08の全体の実際の平均飼料効率を示す。更に、処置ブタはかなり短い時間で 100−の出荷体重に達する。
これは追加飼料の節約を意味するだけでなく、動物生産での労働費用、加熱およ び他の費用の節約も意味する。
一定の大きさの施設で年当りの離乳から屠殺までの生産サイクルをより多く持つ ことが可能になるので、より多くの動物を市場に提供することが可能となる。
表8 成長期毎の飼料効率の比較−一−消費飼料kg/体重獲得ゆ A、離乳後− 20〜50ゆ 平均値 3.39 3.00 2.86指 標 100 88゜49 84゜3 650〜1.00kg 平均値 3.73 3.62 3.27指標 100 97゜05 87.66 変動% −2,95−12,34 20〜100 ′KgI 平均値 3.57 3.32 3.08指 標 100 92.99 86.2 7変動% −7,01−13,73 実施例田 投与した女性生殖腺ステロイド化合物f;動物組織から除去されまたは消失する までに要する時間を図1.2および3で図形的に表現する。
図面の簡単な説明 第1図は、無傷動物、去勢動物および本発明に従って処置した動物の各々につい ての実験中の動物の血清中エストラジオール値対動物令のプロットの比較グルー プであり、各図の回帰線または傾向線は破線で示す。
第2図はプロゲステロンの血清濃度についての比較グループ図である。
第3図は種々の動物群のテストステロンの血清濃度についてのプロットの比較グ ループである。
本発明に従って処置した動物中のホルモン、即チェスドラジオール、プロゲステ ロンおよびテストステロンの血清値を無傷および去勢両方の同類の動物と比較し て測定するために、これら動物の各群の血清を、処置動物に注射で投与した後間 隔をおいて既知のイムノアッセイ技術によって問題のホルモンの含有量を分析し た。これらの分析結果を第1〜3図でグラフとして示す。注射組成物はエストラ ジオール50■およびプロゲステロン2501N!の好ましい組合せからなり、 担体としてのオリーブ油に溶解または分散した。投与は1日目に行なった。測定 の各時点でのそれぞれのホルモンの分析値の変動は連続垂直線でグラフ中に示す 。
第1図かられかるように、油中エストラジオールの皮下投与は四日までに除去さ れ、その時までに去勢または置動物のプロゲステロン値が四日までに無傷動物と 同一になることを示す。無傷動物は墨丸からおよびより少ない程度で副腎からの テストステロンの内分泌を表わす第2の増加を示し、それは3日から84日まで でピークは5日目である。この時期の処置および去勢動物は共に内在性テストス テロンの上昇ははるかに少なく、去勢の場合には副腎皮質から全て、そして処置 動物の場合には副腎皮質から大部分生じる。第3図は3つの動物群におけるテス トステロンとして示される内在性アンドロゲン値を表わす。これは畢丸からのテ ストステロンであり、予期されたように去勢動物では殆んど零である。処置動物 は未処置動物に類似して7日目にテストステロンの最初のピーク上昇が始まるが 、低い値までである。充分興味あることには、3日以後にテストステロン上昇を 示す第2時期が血清値として測定されたとおり、処置動物で最も大きかった。処 置動物の点線の回帰または傾向線はこの上昇をかなりはっきり示す。これは本発 明処置で誘導された同化作用を表わし、本処置で改善された成長作用の1つであ る。
実施例■ 本実施例によって、本発明に従って処置した動物で上昇した成長ホルモンおよび 同化ホルモンの誘発が、脂肪に対する赤身肉の比率によって決定される肉質に与 える影響を明らかにする。上記実験に対応する種々の動物群から得られた屠殺体 は実験の終りに屠殺ラインで評価した。切断した屠殺体の背脂肪の平均厚さは去 勢で56門、無傷で48囚および処置動物で39WaIであった。それ故平均背 脂肪は本発明に従って処置した動物と比較して去勢動物では43.6%厚く、無 傷動物では処置動物より23チ厚かった。処置動物では、おばら肉片、腹内およ びもも肉のような他の肉片で同様な減少が得られた。
実施例V 本実施例は本発明の魚、特にニジマス(サルモ ガイルドネリ(Saユmo g airdneri ) ) ヘの適用並びに異なる成長条件、殊に温度および光 の本願発明処置に対する魚の応答に与える影響を説明する。
これらの実験は異なる2つの養魚場で数千匹のニジマスを用いて行われた。即ち 養魚場rZJは平均水温が約8〜13°Cの範囲でより冷たく日照日数がより少 なく、養魚場「S」は水温が約10〜13°Cの範囲でいくらか高く日照日数は より多かった。各急場での実験の魚は2つの群に分けた。第1の群には通常のR レットの餌または[かたまり(bricket ) Jで給餌し、他の群には0 .5重量%の濃度でエストラジオールを混合した同一の餌を与え、4ケ月令での 魚の最初の給餌から始めて連続4日間与えた。
その後処置および未処置魚に同じ主成分の同じ餌を供給した。これらの実験は、 魚が消費または出荷重量に達したときに終了した。この重量は暖かい方の養魚場 の魚では17ケ月令で、より冷たい養魚場の魚ではmケ月令で生じた。
これらの給餌実験中間隔をおいて魚は体重を算出し、このデータを、異なる養魚 場に対応する2つの部分に分けた次の表に要約する。
表9A 養魚場「z」−水温=8〜13°C1,851,854 6,47,15 15,816,16 24,024゜07 32.0 35.0 8 38.0 45゜09 44.0 51゜0 10 52.0 59.0 11 63.0 74.0 12 75.0 91゜013 85.0 99.0 14 98.0 115.0 15 118.0 135.0 16 131.0 156.0 17 148゜0 183.0 18 178.0 208.0 19 190.0 227.0 20 表9B 養魚場rsJ−水温=10〜13°C1,851,854 6,306,505 14,5015,06 21,029,57 28,538,08 39,049,09 44,061,010 55,072,011 68,0105,212 94,0139,013 120,0161,014 148,0181,015 172,0196,016 204,0249,017 上記表から処置魚の体重が魚の成長期間を通して一定してより重く、これら両実 験の終りに未処置または対照魚の体重より実質的に大きいことが観察される。こ のような上昇は養魚場「S」でのより好ましい成長条件に起因する体重差を超え ている。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.肉産生動物の生殖腺機能の発達を遅らすのに充分な有効量の女性生殖腺ステ ロイド化合物を性的成熟前に該動物に投与する段階からなる肉産生動物の成長を 促進し且つ該動物から得られる肉の産量および質を改善することを特徴とする方 法。
  2. 2.投与化合物の残量が屠殺動物中に許容し得る限界内にあるように屠殺の充分 前に投与を終了する段階を含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法 。
  3. 3.上記女性生殖腺ステロイド化合物がステロイドエストロゲン化合物およびス テロイドプロゲスタゲン化合物の混合物であることを特徴とする請求の範囲第1 項に記載の方法。
  4. 4.上記プロゲスタゲン化合物を上記エストロゲン化合物より実質的に多量に投 与することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
  5. 5.上記プロゲスタゲン化合物を上記エストロゲン化合物より約5倍の重で投与 することを特徴とする請求の範囲第4項に記載の方法。
  6. 6.上記組合せ物を実質的に新産動物に投与することを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の方法。
  7. 7.上記動物が去勢していない雄の哺乳動物であることを特徴とする請求の範囲 第1項に記載の方法。
  8. 8.上記ステロイドエストロゲンおよびプロゲスタゲン化合物を上記動物に注射 して投与することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
  9. 9.上記肉産生動物が魚、甲殻類または家禽であり、それ故ステロイド化合物を その投与の目的で飼料に混入することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方 法。
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