JPS6148516B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なｓ−トリアジン誘導体及びその
製造方法に関する。 本発明に係るｓ−トリアジン誘導体は一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
低級アルキル基またはアラルキル基を、ＹはＯま
たはNHを、Ｚは直接結合あるいは低級アルキレ
ン基、ビニレン基またはCONHAを、Ａは級アル
キレン基を表わす）で示される化合物である。式
中R¹及びR²で示される低級アルキル基としては
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基等が
挙げられ、アラルキル基としては例えばベンジ
ル、フエネチル、フエニルプロピル基等が挙げら
れる。Ｚ及びＡで示される低級アルキレン基とし
ては例えばメチレン、エチレン、プロピレン基等
が挙げられる。 本発明の上記化合物は新規化合物であつて、血
糖低下作用、遊離脂肪酸低下作用を有し、抗糖尿
病薬剤として有用なものである。 本発明の一般方〔１〕で示される化合物は例え
ば一般式 （式中Ｙ及びＺは前記に同じ）で示される化合物
と一般式 （式中R¹及びR²は前記に同じ）で示される化合物
を反応させることにより製造される。 また一般式〔１〕で示される化合物は一般式 （式中Ｙ及びＺは前記に同じ、Ｘは低級アルコキ
シを表わす）で示される化合物と一般式 （式中R¹及びR²は記に同じ）で示される化合物を
反応させることによつても製造することができ
る。 本発明を詳細に説明すれば化合物〔２〕及び化
合物〔３〕は通常公知の化合物であるかまたは公
知の方法によつて容易に製造することができる。
このような化合物〔２〕としては例えば３−メチ
ルイソオキサゾール−５−カルボニトリル、５−
メチルイソオキサゾール−３−カルボニトリル、
３−メチルピラゾール−５−カルボニトリル、３
−メチル−５−シアノメチルイソオキサゾール、
５−メチル−３−シアノメチルイソオキサゾー
ル、３−メチル−５−シアノメチルピラゾール、
β−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アク
リロニトリル、β−（５−メチル−３−イソオキ
サゾリル）アクリロニトリル、β−（３−メチル
−５−ピラゾリル）アクリロニトリル、Ｎ−シア
ノメチル−３−メチルイソオキサゾール−５−カ
ルボン酸アミド、Ｎ−シアノメチル−５−メチル
イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド、Ｎ−
シアノ−メチルピラゾール−５−カルボン酸アミ
ド等が挙げられ、化合物〔３〕としては例えばジ
シアノジアミド、メチルジシアノジアミド、エチ
ルジシアノジアミド、プロピルジシアノジアミ
ド、ブチルジシアノジアミド、ジメチルジシアノ
ジアミド、ベンジルジシアノジアミド、フエネチ
ルジシアノジアミド、（フエニルプロピル）ジシ
アノジアミド等が挙げられる。化合物〔２〕と化
合物〔３〕の反応は通常有利には触媒の存在下溶
媒中で行なうのが好ましい。触媒としては一般に
塩基性触媒が使用され、例えばピペリジン、カセ
イソーダ、カセイカリ等が好適に使用される。溶
媒としては反応に関与しないものである限り特に
限定されないが、一般にメチルセロソルブ、エチ
ルセロソルブ等が好適に使用される。化合物
〔２〕と化合物〔３〕の使用割合は適宜選択すれ
ばよいが、一般に等モル使用するのが有利であ
る。反応温度も適宜選択すればよいが一般に溶媒
の沸点程度において有利に進行する。上記反応に
より新規化合物物〔１〕が生成しこれは通常の分
離手段により単離可能である。 また化合物〔４〕と化合物〔５〕の反応におい
て化合物〔４〕及び化合物〔５〕は通常公知の化
合物であるかまたは公知の方法により容易に製造
することができる。このような化合物〔４〕とし
ては例えば３−メチルイソオキサゾール−５−カ
ルボン酸メチル、３−メチルイソオキサゾール−
５−カルボン酸エチル、５−メチルイソオキサゾ
ール−３−カルボン酸メチル、３−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸メチル、３−メチルイソオ
キサゾール−５−酢酸メチル、５−メチルイソオ
キサゾール−３−酢酸メチル、３−メチルピラゾ
ール−５−酢酸メチル、β−（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アクリル酸メチル、β−（５
−メチル−３−イソオキサゾリル）アクリル酸メ
チル、β−（３−メチル−５−ピラゾリル）アク
リル酸メチル、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリルカルボニル）グリシンメチルエステル、
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリルカルボ
ニル）グリシンメチルエステル、Ｎ−（３−メチ
ル−５−ピラゾリルカルボニル）グリシンメチル
エステル等が挙げられ、化合物〔５〕としては例
えばビグアナイド、メチルビグアナイド、ジメチ
ルビグアナイド、エチルビグアナイド、プロピル
ビグアナイド、ブチルビグアナイド、ベンジルビ
グアナイド、フエネチルビグアナイド、（フエニ
ルプロピル）ビグアナイド等が挙げられる。化合
物〔４〕と化合物〔５〕の反応は通常有利には溶
媒中で行うのが好ましい、溶媒としては反応に関
与しないものである限り特に限定されないが、一
般にメタノール、エタノール、プロパノール等の
低級アルコール類が好適に用いられる。反応に際
しては化合物〔５〕は遊離型のものを使用するこ
とが好ましいが、化合物〔５〕の鉱酸塩を使用す
ることもできる。化合物〔５〕の鉱酸物を使用す
る場合には、例えば之を、等モルの金属ナトリウ
ムを無水アルコールに溶かした中へ加えて析出し
た無機塩を過してのち使用することもできる
が、反応に際しては必ずしも単離する必要はな
い。化合物〔４〕と化合物〔５〕の使用割合は適
宜選択すればよいが一般に等モル使用するのが有
利である。または反応温度も適宜選択すればよい
が、一般に室温〜溶媒の沸点程度において有利に
進行する。上記反応により新規化合物〔１〕が生
成し、これは通常の分離手段により単離可能であ
る。 一般式〔１〕で示されるｓ−トリアジン誘導体
の代表的化合物を第１表に示す。

【表】

【表】 本発明化合物〔１〕は血糖低下作用を有し、更
に血漿中の遊離脂肪酸を低下させる効果をも有し
ている。以下本発明の代表的化合物の血糖低下作
用について示す。 アロキサン糖尿病ラツトにおける血糖低下作用
ウイスター系ラツト（雄）５週令（体重140〜150
ｇ）にアロキサン一水和物の５％生理食塩水溶液
を50mg/Kg静注し、２周間経過して体重良好、高
血糖値（＞400mg/dl）を示すものを選んで試験に
用いた。第１表No.11の化合物を0.5％カルボキシ
メチルセルース水溶液あるいは懸濁液とし、１
ml／100ｇの割合で経口投与した。投与後０、
２、４、６時間目に尾静脈より採血し、測定には
血漿を用いた。血漿中のグルコースはグルコース
オキシダーゼ法により測定した。結果を第２表に
示す。

【表】 以下実施例について説明する。 実施例 １ 無水エタノール100ml中に金属ナトリウム0.97
ｇを加えて溶解したのちビグアナイド硫酸塩7.60
ｇ及び３−メチルイソオキサゾール−５−カルボ
ン酸メチル）5.89ｇを加えて２時間撹拌還流す
る。溶媒を留去し残渣に水を加えて不溶物を取
する。メタノールから再結晶するとmp275〜276
℃の２・４−ジアミノ−６−（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−ｓ−トリアジン6.94ｇ（収
率86％）を得る。 元素分析（C₇H₈N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 43.75 4.20 43.73 分析値（％） 43.79 4.32 43.49 実施例 ２ 無水エタノール60ml中に金属ナトリウム0.46ｇ
を加えて溶解したのち、１・１−ジメチルビグア
ナイド硫酸塩2.27ｇ及び３−メチルイソオキサゾ
ール−５−カルボン酸エチル1.55ｇを加えて３時
間撹拌還流する。溶媒を留去し残渣に水を加えて
不溶物を取する。メタノールから再結晶すると
mp253〜255℃の２−アミノ−４−ジメチルアミ
ノ−６（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
ｓ−トリアジン1.9ｇ（収率86.4％）を得る。 元素分析（C₉H₁₂N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.08 5.49 38.16 分析値（％） 49.25 5.95 37.80 実施例 ３ 無水メタノール60ml中に金属ナトリウム0.46ｇ
を加えて溶解したのち１−ｎ−ブチルビグアナイ
ド硫酸塩2.55ｇ及び３−メチルイソオキサゾール
−５−カルボン酸メチル1.41ｇを加えて３時間撹
拌還流する。次に溶媒を留去し残渣に水を加えて
不溶物を取する。エタノール−水から再結晶す
るとmp127〜129℃の２−アミノ−４−ｎ−ブチ
ルアミノ−６−（３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−ｓ−トリアジン2.0ｇ（収率80.6％）を得
る。 元素分析（C₁₁H₁₆N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.21 6.50 33.58 分析値（％） 53.47 6.48 33.73 実施例 ４ 無水メタノール100ml中に金属ナトリウム0.23
ｇを加えて溶解したのち１−フエネチルビグアナ
イド塩酸塩2.42ｇ及び３−メチルイソオキサゾー
ル−５−カルボン酸メチル1.41ｇを加えて３時間
撹拌還流する。次に溶媒を留去し残渣に水を加え
て不溶物を取する。メタノールから再結晶する
とmp181〜182℃の２−アミノ−４−フエネチル
アミノ−６−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−ｓ−トリアジン2.55ｇ（収率86.1％）を得
る。 元素分析（C₁₅H₁₆N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.80 5.44 28.36 分析値（％） 60.63 5.38 28.18 実施例 ５ 無水メタノール100ml中に金属ナトリウム0.51
ｇを加えて溶解したのち１・１−ジメチルビグア
ナイド塩酸塩3.64ｇ及び３−メチルピラゾール−
５−カルボン酸メチル3.08ｇを加えて５時間撹拌
還流する。次に溶媒を留去し残渣に水を加えて不
溶物を取する。メタノールから再結晶すると
mp282〜283℃の２−アミノ−４−ジメチルアミ
ノ−６−（３−メチル−５−ピラゾリル）ｓ−ト
リアジン3.9ｇ（収率80.9％）を得る。 元素分析（C₉H₁₃N₇） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.30 5.98 44.72 分析値（％） 49.27 5.99 44.55 実施例 ６ 無水メタノール100ml中に金属ナトリウム1.38
ｇを加えて溶解したのち１−ｎ−ブチルビグアナ
イド硫酸塩7.66ｇ及び３−メチルピラゾール−５
−カルボン酸メチル4.23ｇを加えて５時間撹拌還
流する。次に溶媒を留去し残渣に水を加えて不溶
物を取する。メタノール−水から再結晶すると
mp208〜209℃の２−アミノ−４−ｎ−ブチルア
ミノ−６−（３−メチル−５−ピラゾリル）ｓ−
トリアジン5.34ｇ（収率72％）を得る。 元素分析（C₁₁H₁₇N₇） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.43 6.93 39.65 分析値（％） 53.71 6.64 39.54 実施例 ７ 無水メタノール50ml中に金属ナトリウム0.55ｇ
を加えて溶解したのちビグアナイド硫酸塩4.04ｇ
及び３−メチルイソオキサゾール−５−酢酸エチ
ル4.06ｇを加えて３時間撹拌還流する。次に溶媒
を留去して残渣に水を加えて不溶物を取する。
メタノールから再結晶するとmp245〜246℃の
２・４−ジアミノ−６−（３−メチル−５−イソ
オキサゾリルメチル）−ｓ−トリアジン3.35ｇ
（収率67.7％）を得る。 元素分析（C₈H₁₀N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 46.60 4.89 40.75 分析値（％） 46.96 4.78 40.55 実施例 ８ 無水メタノール60ml中に金属ナトリウム0.69ｇ
を加えて溶解したのちビグアナイド硫酸塩5.05ｇ
及びβ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）
アクリル酸メチル5.01ｇを加えて３時間撹拌還流
する。次に溶媒を留去し、残渣に水を加えて不溶
物を取する。エタノールから再結晶すると
mp241〜242℃の２・４−ジミノ−６−｛２−（３
−メチル−５−イソオキサゾリル）ビニル｝−ｓ
−トリアジン3.9ｇ（収率59.5％）を得る。 元素分析（C₉H₁₀N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.53 4.62 38.51 分析値（％） 49.40 4.58 38.30 実施例 ９ 無水メタノール100ml中に金属ナトリウム0.23
ｇを加えて溶解したのち１−フエネチルビグアナ
イド塩酸塩2.42ｇ及びＮ−（３−メチル５−ピラ
ゾリルカルボニル）グリシンエチルエステル2.11
ｇを加えて３時間撹拌還流する。冷後、冷水中に
加え不溶物を取する。Ｎ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド−水から再結晶するとmp257〜259℃の２
−アミノ−４−フエネチルアミノ−６−｛Ｎ−（３
−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）アミノメ
チル｝−ｓ−トリアジン2.75ｇ（収率78.1％）を
得る。 元素分析（C₁₇H₂₀N₈O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.94 5.72 31.80 分析値（％） 58.03 5.61 31.66 実施例 10 ３−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル
カルボニル）アミノプロピオニトリル）5.6ｇ、
ジシアノジアミド2.4ｇ及び固形カセイソーダ２
粒をメチロルセロソルブ100ml中に加えて５時間
撹拌還流する。冷後析出物を取しジメチルスル
ホキシド−水から再結晶するとmp＞300℃の２・
４−ジアミノ−６−｛２−Ｎ−（３−メチル−５−
イソオキサゾリルカルボニル）アミノエチル｝−
ｓ−トリアジン5.4ｇ（収率72％）を得る。 元素分析（C₁₀H₁₃N₇O₂） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.62 4.98 37.24 分析値（％） 45.57 5.07 36.81 実施例 11 無水エタノール100ml中に金属ナトリウム0.23
ｇを加えて溶解したのち１−フエネチルビグアナ
イド塩酸塩2.42ｇ及び５−メチルイソオキサゾー
ル−３−カルボン酸メチル1.41ｇを加えて３時間
撹拌還流する。次に溶媒を留去し残渣に水を加え
て不溶物を取する。メタノールから再結晶する
とmp171〜172℃の２−アミノ−４−フエネチル
アミノ−６−（５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−ｓ−トリアジン2.38ｇ（収率80.4％）を得
る。 元素分析値（C₁₅H₁₆N₆O） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.80 5.44 28.36 分析値（％） 60.72 5.31 28.23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
   低級アルキル基またはアラルキル基を、ＹはＯま
   たはNHを、Ｚは直接結合あるいは低級アルキレ
   ン基、ビニレン基またはCONHAを、Ａは低級ア
   ルキレン基を表わす）で示されるｓ−トリアジン
   誘導体。 ２ 一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
   低級アルキル基またはアラルキル基を、Ｚは直接
   結合あるいは低級アルキレン基、ビニレン基また
   はCONHAを、Ａは低級アルキレン基を表わす）
   で示される特許請求の範囲第１項記載のｓ−トリ
   アジン誘導体。 ３ 一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
   低級アルキル基またはアラルキル基を、Ｚは直接
   結合あるいは低級アルキレン基、ビニレン基また
   はCONHAを、Ａは低級アルキレン基を表わす）
   で示される特許請求の範囲第１項記載のｓ−トリ
   アジン誘導体。 ４ 一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
   低級アルキル基またはアラルキル基を、Ｚは直接
   結合あるいは低級アルキレン基、ビニレン基また
   はCONHAを、Ａは低級アルキレン基を表わす）
   で示される特許請求の範囲第１項記載のｓ−トリ
   アジン誘導体。 ５ 式 で示される化合物である特許請求の範囲第３項記
   載のｓ−トリアジン誘導体。 ６ 一般式 （式中ＹはＯまたはNHを、Ｚは直接結合あるいは
   低級アルキレン基、ビニレン基またはCONHA
   を、Ａは低級アルキレン基を表わす）で示される
   化合物と一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
   低級アルキル基またはアラルキル基を表わす）で
   示される化合物を反応させることを特徴とする一
   般式 （式中R¹、R²、Ｙ及びＺは前記に同じ）で示され
   るｓ−トリアジン誘導体の製造方法。 ７ 一般式 （式中Ｘは低級アルコキシ基を、ＹはＯまたはNH
   を、Ｚは直接結合あるいは低級アルキレン基、ビ
   ニレン基またはCONHAを、Ａは低級アルキレン
   基を表わす）で示される化合物と一般式 （式中R¹及びR²は同一または異なつて水素原子、
   低級アルキル基またはアラルキル基を表わす）で
   示される化合物を反応させることを特徴とする一
   般式 （式中R¹、R²、Ｙ及びＺは前記に同じ）で示され
   るｓ−トリアジン誘導体の製造方法。