JPS6147132B2 - - Google Patents

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JPS6147132B2
JPS6147132B2 JP56185597A JP18559781A JPS6147132B2 JP S6147132 B2 JPS6147132 B2 JP S6147132B2 JP 56185597 A JP56185597 A JP 56185597A JP 18559781 A JP18559781 A JP 18559781A JP S6147132 B2 JPS6147132 B2 JP S6147132B2
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JP
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column
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extraction
urine
diatomaceous earth
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Buraitaa Yoahimu
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Merck Patent GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は水溶液中の親油性溶剤に可溶な成分
物質の分離するために使用する濃縮剤に関する。 このような成分物質の抽出は、殊に、体液の成
分物質の検出もしくは測定が従来大々的に行なわ
れている診断において、その重要性を増してきて
いる。これらの生物学的検査並びに医学的診断の
場合に、一般に、測定すべきその成分物質は親油
性溶剤を用いてその水溶液から抽出される。これ
によつて、これらの成分物質は、例えば糖類、塩
類、蛋白質、尿素等のしばしば大過剰に存在する
望ましくない随伴物質から分離され、精製され
る。その抽出物を濃縮することによつて、少量し
か存在していない成分物質を濃厚にできる。ある
場合には、それらの物質がこのようにして始めて
分析法にて測定できるようになる。 然しながら、従来使用されている分離方法は満
足なものではなく、殊に、尿、血液、血清又は器
官もしくは組織の抽出物もしくは部分等の体液か
ら成分物質を抽出する場合には、かなりの不利を
もたらす。 その水相を親油性溶剤にて直接に抽出する場合
は、経験から知られているように、分離できない
か、または分離が困難である乳化液がしばしば生
成し、その相分離を行なうことは非常に難しく、
それで定量的抽出は不可能となる。更に、その乳
化液の分解には余分の時間が必要となり、殊に連
続検査の場合には不利である。 これらの成分物質を濃縮剤で処理して分離する
試みはすでになされている。この目的のために数
多くの物質が提案されていて、例えば無水硫酸ナ
トリウムと無水硫酸マグネシウム、従来のシリカ
ゲルもしくは活性珪酸マグネシウム（Florisil）
等の珪酸塩に基づく吸着剤、分子篩もしくはイオ
ンセルロースエーテルが挙げられる。これらの濃
縮剤は高保水能を有していると認められるが、こ
れらと体液との混合物から、測定すべき成分物質
を抽出することは包蔵や、不可逆的な吸着又はイ
オン交換処理のために定量的に行うことができな
い。殊に、従来用いられていた珪酸塩の吸着剤
は、これら吸着剤を表面の活性もしくは極性の結
果、親油性溶剤を用いて、測定すべき成分物質の
脱着を定量的に行なうことができないという不利
点を有している。恐らくモルヒネ等の極性化合物
は、水と同時に脱着しなければ、親油性溶剤と極
性溶剤との混合物によつても抽出されない。 これはまた例えばクリニカル・ケミストリー
（Clinical Chemistry）、第593−596頁（1973年）
に記載されている尿中の有機酸の測定についての
方法に当てはまる。 そこには、その目的のために通常使用されてい
る活性シリカゲルの一つを用いての吸着および分
配クロマトグラフイーによる選択的抽出について
記載されている。 シリカゲルは0.05〜0.2mmの粒径を有している
と認められるが、前述した方法は、その物質の性
質によつて、その極性の成分物質がシリカゲルで
阻害されることを示している。非極性物質はまた
比較的強力に吸着され、徐々にしか再遊離されな
い。このことは、とくに抽出に必要な溶剤量およ
び極性と非極性溶剤の組成からそう言える。すな
わち、例えば、液体試料１容積部に対し、約25容
積部の溶剤が使用される。すなわち、シリカゲル
は非常に活性が強すぎ、更に、従来知られている
方法によれば、液体試料とシリカゲルとを機械的
に混合することが必要であるが、後での定量測定
の場合に、このことが更に誤差の原因となる。も
し脂肪酸の例によつて示された方法を従来のシリ
カゲルを用いて医薬もしくはその代謝物質を抽出
する場合に転用しようとしても、その方法は作用
しない。種々の構造を有する代謝物やそれらの基
の物質は水溶液からも吸着されることさえある。
脱着は極性溶剤を用い、次に水と抽出するときに
だけ起る。然しながら、この場合には、その成分
物質を精製、濃縮するという所望の目的が達成さ
れない。 この発明の基礎となる課題は既知方法の不利点
を克服し、かつ水溶液中の親油性溶剤に可溶な成
分物質を緩和な条件下において定量的に抽出する
ことである。 この課題は特定の濃縮剤を使用することによつ
て解決された。 ある種の濃縮剤が、その流動性を維持しながら
水溶液を吸収することができ、そしてその成分物
質がこれらの混合物から、驚ろくべきことには、
非常に少量の溶剤を用いて、定量的に分離できる
ことが見出された。この分離は極めて緩和に行な
うことができるので、水性の液体もその成分物質
も何れもこの処理によつて変化を受けない。この
濃縮剤の量はせいぜい最大吸水能に到達できるよ
うに調整されているので、その水溶液の吸収は定
量的に起る。その成分物質を充填した流動性の濃
縮剤から親油性溶剤を用いてその後脱着するのが
困難なく、かつ定量的に行なわれる。 すなわち、この発明の対象は、平均粒子サイズ
0.05〜1.0mm、平均空隙容積0.2〜３ml/ｇおよび比
表面0.2〜50cm2/ｇの流動性シリカゲルおよび／又
は珪藻土を濃縮剤として使用することからなるシ
リカゲルおよび／又は珪藻土を基礎とする水溶液
中の親油性溶剤に可溶な成分を分離するために前
記水溶液を吸着させるのに使用する濃縮剤であ
る。 上記の特徴を有するシリカゲルと珪藻土が従来
使用されている濃縮剤より本質的に優れていると
いうことは全く予測することができなかつたし、
また、既知のタイプのシリカゲルがこれまでにこ
の目的のために使用されたけれども不成功または
不満足な結果に終つたことから、このような結果
は予想することさえできなかつたのである。本発
明による以外の粒径、より小さい空隙容積または
実質的により大きな比表面を有するシリカゲル又
は珪藻土は本発明には適していない。他方、本発
明の濃縮剤を用いることによつて、始めて、非常
に少量の溶剤を用いるだけで、その成分物質の定
量的脱着ができるようになり、それで顕著にかつ
ほとんど万能的に適用でき、高い信頼性をもつ分
析方法が提供されることになつた。水および溶剤
に不溶かつ非膨潤性であり、非イオン性、流動性
しかも浸出性である本発明の濃縮剤を使用するこ
とによつて、抽出はほとんど理想的に固体−液体
溶出に変換されることになる。本発明の濃縮剤
は、それらが顕著な相分離剤であり、かつ、充填
の場合に機械的な混合によらないで定量的な抽出
ができることに特徴がある。この濃縮剤はその使
用する方法全体に亘つてその粒度を維持してお
り、また、驚ろくべきことには、親油性溶剤での
溶出の場合に、水を取り除かずに、その吸水能の
限界まで水相をそれらの濃縮剤に供給できる。そ
の濃縮剤に吸着された水相のPH値は、酸性もしく
はアルカリ性溶液又は緩衝溶液を添加することに
よつて、又は気体状の酸もしくは塩基によつて変
化させることができ、それによつて親油性溶剤も
変えて、目的としていてしかも区別できる溶出を
行なうことができる。更に、その濃縮剤に吸着さ
れている水溶液は他の溶液によつて溶出されて、
このようにして、更に別の検査に用いられること
になる。 本発明の濃縮剤は粒状もしくは球形集塊状等の
顆粒状の珪酸を基礎とする広孔性吸着剤である。
この濃縮剤は天然の二酸化珪素もしくは合成の二
酸化珪素を変成したものから特別の方法によつて
得られる。一部市販されているものがあるが、望
ましい特性は文献から既知である方法によつて調
整できる。 本発明の濃縮剤が、規定されたように、一定の
粒径並びに空隙容積および小さい比表面を維持す
ることは重要なことである。これらの特徴が相互
に作用することによつて、以前には得られなかつ
た効果が驚ろくべきことに達成される。シリカゲ
ルと珪藻土は同様に使用でき、個々でも又は混合
しても用いることができる。これら濃縮剤の各個
体粒子の粒子の大きさ（粒径）は0.05と１mmとの
間、好ましくは0.15と0.4mmとの間のものであ
る。例えば、粒子の60パーセントが規定範囲内の
粒径を有するというように粒径分配ができるだけ
狭くなるように選択するのが殊に有利であるが、
必須ではない。所定の粒径は、充填密度、カラム
充填物の安定性および流出率にとつて決定的なも
のであり、その吸水能はまたその充填密度によつ
て影響される。 更に、本発明の濃縮剤は0.2ml/ｇ以上の空隙容
積を有するものである。その空隙容積が大きくな
ればなる程、濃縮剤もその方法を実施するのに一
層好適なものとなる。一般に0.2〜３ml/ｇの空隙
容積があれば有用であることが分つた。その使用
された顆粒状の物質の容量および安定性を考慮す
れば、好ましい値は0.5と1.7ml/ｇとの間であ
る。 濃縮剤の空隙容積はその吸水能に影旗し、その
吸水能は更に使用する濃縮剤の適合性にとつて重
要な因子となる。所定の間隙の大きさをもつ充填
物質の単位容積当り、吸水能は濃縮剤１cm3に対し
水0.2〜１ml、好ましくは0.3〜0.8mlの値である。 本発明の濃縮剤の更に別の重要な特徴はその活
性または不活性にある。これは比表面により定義
できる。他の、殊に、より高い活性段階のシリカ
ゲルもしくは珪藻土は満足な結果をもたらさない
ことが分つた。従つて、その粒子の比表面は0.2
と50m2/ｇの間のものである。この場合でも、シ
リカゲルにとつては、約0.3〜20m2/ｇの範囲が好
ましいし、珪藻土にとつては、約0.5〜５m2/ｇの
範囲が好ましい。これらの比較的小さい比表面
は、シリカゲルの場合には、平均細孔直径が約
500から40000オングストロームのものを使用すれ
ば得られ、また珪藻土の場合には、その65％程度
以上が40000オングストローム以上の細孔直径を
通常有していれば得られる。通常の吸着剤に関し
て比較的に不活性なこれらの材料だけが定量的抽
出を可能にできる。 本発明の濃縮剤は、一部の天然の生成物から得
られるが、その由来によつては、例えば鉄塩とか
有機化合物等の阻害因子となる不純物を含有する
ものがある。純度試験は一般に薄層クロマトグラ
フイーと紫外線吸収スペクトルにて行なわれる。
精製が必要であれば、塩酸、メタノールおよび／
又は水にて洗浄する既知方法によつて非常に簡単
に精製ができる。 本発明の濃縮剤は、その高保水能の結果とし
て、困難なく液体を吸収できる。驚ろくべきこと
には、機械的作用を加えないで混合が起るので、
撹拌や振盪をする必要がない。充填はその濃縮剤
の最大保水能まで行なうことができる。この濃縮
剤の充填重量により、その能力限界は、一般に、
水と珪藻土との重量比が大体１対0.4〜１対1.25
位となるように、または水とシリカゲルとの重量
比が大体１対0.9〜１対1.7位になるように濃縮剤
を水溶液と混合することによつて得られる。溶出
の場合には親油性溶剤の残渣が後に残り、損失に
つながるので、少量の濃縮剤を使用するのが通常
推奨される。 このような充填された流動性の濃縮剤から、親
油性溶剤を用いた処理により、所望の成分物質の
抽出ができるようになつた。この抽出は、例えば
カラム中にて、液体−固体抽出法の全ての既知方
法に従つて、例えば非連続的にもしくは連続的に
行なうことができる。得られた抽出物は透明な溶
液であり、完全に懸濁していないものである。使
用される水溶液中の親油性溶剤に可溶な成分物質
はこの抽出物中に定量的に移行する。 親油性溶剤は、抽出すべき成分物質を溶解する
のに適当なあらゆるものから選択することができ
る。ここでいう親油性溶剤は、脂肪、油および脂
肪状物質を容易に溶解できる全ての有機化合物で
あると理解される。このような溶剤としては、例
えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノールおよびその高
級同族体等のアルコール、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１・２−ジクロロエタ
ン、１・１・２−トリクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素またはベンゼン、トルエン、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロ
ヘキサン等の芳香族または脂肪族炭化水素が挙げ
られる。原則としては、従来既知の方法において
成分物質を溶解するのに適当であると見なされて
いる全ての有機溶剤が使用できる。本発明の濃縮
剤の特に著しい利点は、抽出のために低級脂肪族
アルコール、つまり水と混和できる有機溶剤を使
用できる可能性があることである。このようにし
て、多くの場合、溶剤の必要量を減らすことがで
きる。例えば、容量の観点から、水溶液の所定容
量に相応する溶剤の量にて定量的な抽出をするこ
とができることになる。このことはこれまで不可
能なことであつた。水と混和できる溶剤と水に不
溶の溶剤との混合物（例えば、クロロホルム／イ
ソプロパノール80／20）を使用する場合、水と混
和できる溶剤の割合が30％以下というように余り
高くなければ、満足な抽出ができ、驚ろくべきこ
とには水が濃縮剤に吸着したままで残る。更に、
本発明の特別の具体的形式によれば、必要な場合
には、例えば、低級脂肪族アルコールだけを用い
てあるいは、水に不溶な親油性溶剤を少量部混ぜ
た混合物を用いても、抽出ができる。これらの低
級脂肪族アルコールは、血清から成分物質、例え
ば、蛋白質に結合したトリグリセリドを本発明の
濃縮剤に吸着させて分離できる。これによつて、
そのトリグリセリドは抽出可能になる。この場
合、少量の水が一緒に抽出されてくることもある
が、これは後での分析には重要なことではない。 本発明の濃縮剤は体液の検査にとつて特別な重
要性を有している。体液とは、殊に尿、血液、血
漿もしくは血清であると理解すべきであるが、胃
液、淋巴液、脳および脊髄液なども対象とされ
る。更に、組織物質もしくは器官の部分から得ら
れる水性の液体も重要である。然しながら、それ
らに加えて、例えば、植物並びに薬物の抽出物
（例えば、アヘンのチンキ剤、インド大麻やタバ
コの抽出物）も、洗浄液および廃液を含めてその
他所望の水溶液すべてが抽出される。これらの液
体の全てから、親油性溶剤に可溶な成分物質が迅
速に、満足にしかも定量的に単離される。 本発明の濃縮剤は診断の場合または体液につい
て医薬、薬物、毒物もしくは医薬代謝物の含量を
試験する場合に殊に重要である。すなわち、例え
ば、本発明の濃縮剤を使用することによつて、鎮
痛剤、鎮静剤、催眠剤、抗てんかん剤、精神科系
医薬、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン剤、麻酔
剤、アルカロイドおよび抗生物質またはそれらの
代謝物に加えて、体内の自然代謝物、例えば、脂
質、トリグリセリド、脂肪酸、ステロイドおよび
ポルフイリン等も抽出、検査できる。 ある場合には、体液中に存在している成分物質
をPH値を変化させて非解離の、その結果親油性溶
剤によりよく溶解できる形体に変換するのが便利
である。例えば、グルクロニドおよびサルフエー
ト等の包合された代謝物の酵素的分解は、検査す
べき水溶液中で、つまり、濃縮剤と接触させた後
でも行なうことができる。本発明の濃縮剤は中性
であり、しかもPH値の変化に対して感受性がない
ので、あらゆる所望の水溶液に適用できる。当初
の水溶液中の成分物質は、得られた抽出物中にお
いて、既知の方法および文献に詳細に記載されて
いる方法に従つて、検知および測定ができる。多
くの場合、親油性溶剤を用いて溶液を調整し、そ
の容量を原試料の容量に対応するようにするのが
殊に有利である。何故ならば、成分物質について
得られる値がその水溶液のそれと一致するからで
ある。他方、求める成分物質の濃度が実質的によ
り高い溶液を調整し、それによつてこれら物質の
検出並びに測定を実質的により容易に行なうこと
ももちろん可能である。このためには、数個の抽
出物を濃縮し、合わせることができる。 得られた抽出物は、殊に、ガスクロマトグラフ
イー並びに薄層クロマトグラフイーによる成分物
質の検出に適している。然しながら、蛍光分析
法、免疫的および放射性免疫的方法同様、光度測
定法、比色定量法等の全てのその他の既知の検出
法および測定法もまた使用できる。 多くの場合、本発明の濃縮剤を使用して、水溶
液の特定成分物質の標準化した測定方法を定める
ことができる。この標準化を容易にし、かつ、大
規模な試験に使用できるようにするために、本発
明の濃縮剤は特定の完成パツキングとして提供す
るのが適当である。その完成パツキングは本発明
の濃縮剤を0.5〜50ｇを含有するようにして、そ
の量は意図した使用目的に応じ調整される。その
パツキングはあらゆる所望の形状、例えばまくら
状のもしくは球形の袋状をしていてもよいが、例
えばガラス製のもしくは合成樹脂製の、長さ約５
〜20cm、直径１〜３cmのカラム等のカラム状のパ
ツキングが好ましい。 また、合成樹脂物質が使用する親油性溶剤に対
して安定である限り、例えば、注射用として市販
されている単使用（使い捨て）のシリンジも適当
である。前記の水溶液は単にそのようなカラムに
加えるかもしくは引き入れるだけでよく、それに
よつて自動的に濃縮剤と混合できる。この形式に
て、試料も移送可能になる。次に、その成分物質
の抽出は集中的に別の場所で行うことができるの
で、このようにして検査を意図するこのような液
体試料の移送が相当に簡素化される。このこと
は、例えば、医薬や薬物の誤用を試験するスクリ
ーニング法や大量検査をより容易にすることがで
きる。 以下に、実施例にてこの発明を説明する。 実施例 １ 直径１cmのガラス製カラムの出口を詰め物にて
閉じたもの２本の各々に、粒径約0.125〜0.4mmの
顆粒状珪藻土５ｇを均一に充填した。その珪藻土
の比表面は約１m2/ｇであり、その間隙容積は約
0.3ml/ｇであつた。この場合には、保水量は約１
ml/ｇに達した。 この各カラムに、コデイン、ジフエンヒドラミ
ン、アンフエタミンおよびモルヒネを各々20μ
ｇ／ml含有し、塩化アンモニウム／アンモニア緩
衝液にてPH９に調整した尿５mlを加えた。その液
体はこの珪藻土に迅速に吸収された。 これらカラムの一方をクロロホルムにて、また
他方をクロロホルムと酢酸エチルの当量部の混合
物にて溶出した。両方とも、その得られた溶出液
は完全に透明であり、水はカラムに吸着されたま
ま残存した。これら２つの溶出液を各々10mlのフ
ラクシヨンに分けて蒸発させ、その残渣を薄膜ク
ロマトグラフイーによつて検査した。純粋なクロ
ロホルムにて溶出した場合には、その最初のフラ
クシヨンにコデイン、ジフエンヒドラミンおよび
アンフエタミンが完全に含まれていたが、モルヒ
ネは約70％だけが含まれており、その残りは第２
番目のフラクシヨンに通過し、含まれていた。第
３番目およびそれ以後のフラクシヨンには何ら含
まれていなかつた。 クロロホルム／酢酸エチルを用いての溶出の場
合には、モルヒネを含めて全ての物質がその最初
のフラクシヨンに完全に溶出された。 実施例 ２ カラムおよび三段階の液体−液体抽出による溶
出間の定量的比較 この検査には、バルビタールナトリウム塩１mg
をPH２の1M塩化アンモニウム／酒石酸緩衝液に
溶解した溶液を使用した。濃縮剤としては、粒径
0.15乃至0.40mm、その80％以上のものが平均細孔
（pore）直径が40000オングストローム以上に相
当する比表面約１m2/ｇおよび空隙容積1.1ml/ｇ
を有する集塊状珪藻土を使用した。カラムとして
は、漏斗状流出口および取付可能な注射針を付け
た単使用のポリプロピレンの50ml容シリンジを用
い、その流出口を綿の芯にて閉じた。 上記の濃縮剤14ｇを直径27mmの各カラムに80mm
の長さまで充填し振盪した。ポリプロピレン製リ
ングに保持させた細かい穴を有するポリプロピレ
ン製網でこのカラムベツドの上部を閉鎖した。各
カラムにバルビタール含有緩衝液20mlを加える
と、直ちに吸収された。カラム２個の各々をジエ
チルエーテルにて溶出し、他の２個をクロロホル
ムにて溶出した。その流出口に取付けた注射針を
用いて、流出量を10分間にて20mlの溶出剤がカラ
ムを通過するように調節した。その溶出物を各20
mlのフラクシヨンに分別した。約15mlの溶出液が
水相と共に濃縮剤上に残つた。得られたエーテル
溶出物ばかりでなく、クロロホルム溶離物も透明
であつた。全ての溶出物のフラクシヨンに水浴上
にて窒素を吹き込んで乾固した。 比較のために、バルビタール溶液の20ml量を
各々40mlのエーテル若しくはクロロホルムを用い
て分離漏斗中にて抽出した。それで、抽出物を相
分離紙上にて過しそして窒素を吹きつけた。 液体−液体抽出の残渣と濃縮剤を用いての溶離
の残渣を、バルビツレートの通常の測定法に従つ
て酸性もしくはアルカリ性溶液中にて255nｍに
おける紫外線吸収スペクトルにて定量的に測定し
た。表１は、両溶剤による抽出若しくは溶離収量
を示す。
【表】 この表から、この発明に係る濃縮剤を使用して
連続抽出をした場合、液体／液体抽出の場合とそ
の対応する収量を比較すると溶媒を半分以上節約
できることが示されている。エーテルを使用する
場合、バルビタールの抽出はすでに第１番目のフ
ラクシヨンで実際的には定量的だつた。 実施例 ３ 極性アルカロイドおよび非極性アルカロイドの
抽出における二つの濃縮剤の定量的比較 実施例２に記載したカラムを使用して、抽出す
べき溶液として、20ml中に各20μｇのモルヒネと
コデインとが含まれている尿を塩化アンモニウ
ム／アンモニア緩衝液にてPH9.3に調整した溶液
を使用した。溶出剤として、ジクロロメタン／イ
ソプロパノール（85／15）の混合物を使用した。
その溶出物を各20mlづつフラクシヨンに分けた。
第２番目のフラクシヨン中の非常に僅かな濁りは
溶液を濃縮したところ消失した。 比較のために、尿20mlを分離漏斗中にて二度溶
媒40mlにて液体／液体抽出をした。溶出液と抽出
液はその溶剤を蒸発させた後、モルヒネとコデイ
ン含量をガスクロマトグラフイーにて定量的に測
定した。 濃縮剤として、以下のものを使用した。 (a)実施例２に記載した顆粒状珪藻土14ｇ、(b)上
記(a)に係る珪藻土と同一容積を占める広孔性顆粒
状シリカゲル26ｇ。ここでは、粒径0.15乃至0.30
mmを有する球状シリカゲルが問題となる。その比
表面は0.8m2/ｇ、平均細孔直径は40000オングス
トロームおよび空隙容積は0.7ml/ｇに達する。 次の表は、各20mlの第１番目および第２番目の
フラクシヨン中のモルヒネおよびコデイン分布を
示すものである。ここにおいて、各々溶媒40mlを
用いて液体／液体抽出を２回した後の収量を百％
とした。
【表】 実施例 ４ 実施例２および３に従つて、以下の毒物学的に
重要な医薬並びに毒物について、この新規な濃縮
剤による抽出性につきPH２およびPH９にて調べ
た。 PH２にて抽出し得るもの： ヘキソバルビタール チオペンタール アモバルビタール フエノバルビタール シクロバルビタール フエノキシペントバルビタール セコバルビタール ベントバルビタール ヘプトバルビタール（heptobarbital） ブラロバルビタール（brallobarbital） メチルフエノバルビタール バルビタール カルブロマール（carbromal） ブロムワレリル尿素（bromural） アセカルブロマール（acecarbromal） エチナメート メタカロン グルテチミド（glutethimide） ジフエニルヒダントイン メプロバメート オキサゼパム メダゼパム クロルジアゼポキサイド ジアゼパム ニトラゼパム フエナセチン パラセタモール（paracetmol） サリチル酸 PH９て抽出し得るもの： チオリダジン プロメタジン レボメプロマジン アミトリプチリン ４−アミノフエナゾン（４−
aminophenazone） ４−ジメチルアミノフエナゾン ペンタゾシン メサドン（methadone） チリデイン（tilidine） プロポキシフエン メペリジン（meperidine） オキシコドン（oxycodon） モルヒネ ヒドロモルフオン（hydromorphone） キニーネ エチルモルヒネ コカイン コデイン ニコチン ペパベリン メスカリン（mescaline） ジフエンヒドラミン ノルエフエドリン（norephedrine） フエンメトラジン（phenmetrazine） エフエドリン アンフエタミン メタンフエタミン クロルフエニラミン メフエンテルミン（mephentermine） メチルフエニデート いずれの場合も、親油性溶剤として、ジクロロ
メタン／イソプロパノール（85／15）を使用し
た。そして、ある場合には、薄膜クロマトグラフ
イーにて、またある場合には、紫外線分光計にて
測定した。 尿20mlを使用する場合は、塩基性物質は溶剤35
mlにてPH９にて収率90乃至100％にて抽出され、
エフエドリン、アンフエタミンおよびモルヒネは
70乃至90％まで抽出された。バルビツレート類お
よびその他の睡眠薬はPH２にて80％乃至100％の
相当する抽出割合を示した。全ての場合におい
て、更に20mlの溶剤を用いて溶出することによ
り、100％の抽出が達成された。 実施例 ５ メタカロン含有医薬の過量を服用した患者の尿
試料を濃塩酸と共に15分間加熱すると黒色の綿状
の溶液となり、それを濃水酸化ナトリウム水溶液
にてPH9.5に調整した。この試料20mlをその沈澱
物を取せずに、実施例２に記載した単使用シリ
ンジに珪藻土（粒径0.15〜0.40mm、比表面１m2/
ｇおよび空間容積0.64ml/ｇ）16ｇを充填したも
のに適用し、ジクロロメタン／イソプロパノール
（80／20）35mlにて溶出した。その透明な溶出液
20mlに窒素を吹きつけて、得られた残渣をシリカ
ゲル仕上げ板上にてクロロホルム／アセトン
（80／20）を溶出液として用いてクロマトグラフ
イーを行なつた。この結果、メタカロンの代謝物
パターンがはつきりと見出された。 同じ尿を同じ溶媒を用いて分離漏斗を用いて抽
出した場合には、濃厚な乳化液となり、それは遠
心分離によつてだけ分解された。その抽出物は、
上記濃縮液を使用して得られたものよりも尿色素
によつて実質的により強く着色していたので、ク
ロマトグラフイーによる検出は相当に阻害され
た。 実施例 ６ 薬物および誤用された医薬を大量スクリーニン
グする場合に、本発明の新規な濃縮剤は全く独特
の利点を有している。すなわち、驚ろくべきこと
には、PH8.5乃至９にて尿を一回の抽出にて検出
するのに十分な量の酸性物質ばかりでなく、塩基
性物質までも得ることができる。ジクロロメタ
ン／イソプロパノール（85／15）35mlにて溶出す
ることによつて、実施例４に記載した酸性物質お
よび塩基性物質が、PH8.5乃至９にて実施例２に
記載したカラムと濃縮剤を使用することによつ
て、80乃至100％の収率にて得られた。唯一の例
外として、バルビツレート代謝物質は約50％しか
得られなかつた。 実施例 ７ アヘンのチンキ液10mlをPH９にて実施例３と同
様にして抽出した。得られた溶出液を引き続きシ
リカゲル仕上げ板にて展開剤として酢酸エチル／
メタノール／アンモニア（85／10／５）を用いて
薄層クロマトグラフイーを行なつたところ、アヘ
ンの典型的なスポツト像を示した。 実施例 ８ ジフエンヒドラミン、アンフエタミン、モルヒ
ネおよびコデインの塩酸溶液0.1mlをそれらの濃
度が血清10ml当りそれぞれ50、50、50および25μ
ｇになるように血清10ml中にピペツトを用いて加
えた。直径15mm、長さ150mmの漏斗状流出口をつ
けたプラスチツクカラムに粒径0.15乃至0.40mm、
空隙容積0.9ml/ｇおよび比表面１m2/ｇ以上の顆
粒状珪藻土４ｇを仕込み、上記血清５mlを詰め
た。15分後にその血清は完全に吸収され、そのカ
ラムをジクロロメタン15mlを用いて10分間溶出
し、その溶出液を蒸発させ、その残渣を薄層クロ
マトグラフイーにて半定量的に測定したところ、
ジフエンヒドラミン、コデイン、アンフエタミン
は完全に溶出され、モルヒネは約90％溶出され
た。 実施例 ９ バルビツレート中毒患者の全血10mlを閉塞でき
る50ml単使用シリンジ中にて、顆粒状の洗浄した
珪藻土（粒径0.2乃至0.5mm、空間容積0.63ml/ｇお
よび比表面約１m2/ｇ）10ｇと混合した。この混
合物を振盪して得られたカラム床は、障害なく、
アルコールを除いた溶剤を使用して浸出すること
ができた。クロロホルム40mlを用いて溶出する
と、透明な溶出液が流下してきた。その溶媒を蒸
発させた後、その残渣を0.5N水酸化ナトリウム
水溶液に溶解し、その溶液を常法に従つて255n
ｍにおける紫外線吸収スペクトルを測定した。そ
れによつて、その溶液100ml中におけるバルビツ
レート濃度が1.8mgであることが示された。 実施例 10 50ml単使用シリンジに顆粒状珪藻土（粒径0.15
〜0.40mm、空隙容積1.1ml/ｇおよび比表面１m2/
ｇ）14ｇを充填し、このカラムにバルビツレート
類並びにモルヒネを含有する尿20mlを濃塩酸にて
PH２に調整して詰めた。尿が吸収された後、ジク
ロロメタン40mlにて溶出した。その溶出液は終り
頃のものは僅かに濁つていたが、水の分離は認め
られなかつた。酸性媒体への溶出の終りに、アン
モニアと混合した空気をカラム中に吹込ませた。
この空気を吸収し最初に出きたジクロロメタンの
残渣は棄てて、２、３分後にカラムの下部よりア
ンモニアが出てきた。前記の濃縮剤上の水相はア
ルカリ性（PH10）であつた。この後、このカラム
をジクロロメタン／イソプパノール（85／15）40
mlにて溶出した。両溶出液を蒸発させ、薄層クロ
マトグラフイーにて検査をした。PH２およびPH９
における二段階の液体−液体抽出との比較にて、
溶出が選択的であることが示された。その酸性抽
出液にはバルビツレートだけが、アルカリ性抽出
液にはモルヒネだけが含有されていた。その酸性
領域における溶出収率は100％であり、アルカリ
性領域におけるモルヒネの場合には90％以上であ
つた。 実施例 11 (a) 実施例10に従つて二回抽出された尿を、抽出
不能のモルヒネ変換部分につき試験した。その
ためには、その濃縮剤から水相を追出さなけれ
ばならず、この目的のために、ジクロロメタ
ン／イソプロパノールにて抽出後、飽和食塩水
35mlをカラムに入れて、そのカラム床中に含ま
れている溶媒の残渣と尿溶液をその濃食塩水に
よつて追出し、黄色の水溶液20mlを得た。これ
を25％塩酸20mlと混合し、還流下に加熱し、実
施例10と同様にして濃縮助剤を用いて抽出し
た。その溶出液中のモルヒネを測定した。 (b) 実施例11(a)と同様にして、カラムから飽和塩
化アンモニウム／アンモニア緩衝液（PH9.5）
35mlを用いて酸性にて溶出された尿を押出し、
PH値8.8の水溶液20mlを得た。これを、実施例
10にて記載した顆粒状珪藻土を詰めた乾燥した
カラムに入れて、ジクロロメタン／イソプロパ
ノール（85／15）にて溶出した。この溶出液中
にモルヒネを検出できた。 実施例 12 漏斗状流出口をつけたプラスチツク製カラム
（直径１cm、充填容積12ml）に球状、広孔性シリ
カゲル（粒径0.15〜0.5mm、比表面0.3m2/ｇ、空隙
容積0.7ml/ｇ）1.5ｇを４cmの高さまで充填し
た。これに血清0.5mlをピペツトにて加え、10分
間そのままにして吸収させた。その後、エーテ
ル／エタノール（３対１）７mlを用いて10分間溶
出させ、その溶出液の最初の４mlを集めた。この
液を均等に分けた部分（0.4ml）をピペツトで取
り、その中に含まれているトリグリセリドを水酸
化カリウムを用いて既知方法にて分解し、そのグ
リセロールを酸化してホルムアルデヒドにし、こ
れをアセチルアセトンと縮合して定量測定した。
標準として上記の血清試料と同様に処理したトリ
オレイン（Triolein）を用いた。 集めた５個の血清試料中には、その100mlに対
し各々160、155、145、145および120mgのトリグ
リセリドが含有されていることが測定された。 実施例 13 麻薬常用者の尿25mlをPH5.5の0.5M酢酸ナトリ
ウム緩衝液２mlを用いてPH５に調整し、ウレアー
ゼ（４単位／ml）５mgを混ぜた。この溶液20mlを
実施例10と同様にして顆粒状珪藻土を充填したカ
ラムに加え、そのカラムを閉じて一夜保存した。
この後での吸着された尿のPH値は９であつた。そ
の後、実施例10と同様にして、ジクロロメタン／
イソプロパノールにて溶出した。その溶出液中に
含有されている塩基性物質コカイン、ベンゾイル
エクゴニンおよびモルヒネを分離し、薄層クロマ
トグラフイーにて検出した。 実施例 14 メタカロン中毒後の尿を検査した。メタカロン
は尿中の有機溶媒に不溶であるけれども、塩酸と
加熱することによつてもしくは酵素的加水分解に
よつて溶出可能な形に変換できる抱合体として排
泄された。 尿10mlを2M酢酸ナトリウム緩衝液（PHを5.5）
1.5mlおよびアリール・スルフアターゼ／グルク
ロニダーゼ0.1mlと混ぜ、顆粒状珪藻土（粒径
0.15〜0.5mm、空間容積1.1ml/ｇ、比表面1.5m2/
ｇ）８ｇを充填したプラスチツク製カラムに入れ
た。そのカラムを閉じて、一夜放置して、更に前
処理することなく、そのカラムをクロロホルム20
mlにて溶出した。 同時に、同じ尿の他の部分を塩酸を用いて加熱
し、実施例５に記載したように、濃縮剤を通して
溶出した。 両方法にて得られた溶出液を薄層クロマトグラ
フイーおよび235並びに275nｍにおける2N塩酸中
での紫外線分光によつて比較した。薄層クロマト
グラフイーでは、両方法は匹敵する強度で同一代
謝物のパターンを示した。 また、235および275nｍにおける吸光度を比較
すると、両者は一致して、上記濃縮剤において酵
素的加水分解による場合は塩酸での加水分解によ
る場合の1.3倍量の抽出可能代謝物が遊離するこ
とを示した。 従つて、この種の酵素的加水分解は、多くの物
質が抱合体として尿中に排泄されるので、抽出の
ための試料の調製に優れている。 実施例 15 実施例12におけるプラスチツク製カラムの底部
の出口前にPH10.5の酸性炭酸塩を含浸させた過
デイスクを位置させ、それに広孔性シリカゲルを
高さ4.7cmまで充填した。これらのカラムは尿中
のエストローゲン含量の測定に使用した。 妊娠した女性の尿２mlの試料２個に、37％塩酸
0.3mlを加え、その混合物を100℃にて１時間加熱
した。両方の試料に、アンモニア水溶液（25％）
0.5mlを加えた。その後、エストリオール標準液
（100μｇ/ml）0.2mlを一つの試料に、一方、エタ
ノル0.2mlを二番目のものに加えた。これら溶液
の各々１mlをカラムに入れ、エーテル６mlにて溶
出した。この溶出液に、エタノールの２％ヒドロ
キノン溶液0.2mlを加えそして蒸発乾固した。こ
の測定は、例えば、硫酸を用いて加熱する方法
（Metteilungen der Deutschen Gesellshaft fu¨r
Klinische Chemie(3)、1970、第９頁）のような
既知方法を用いて行なつた。尿試料４個中におい
て、24時間経つてのエストリオールの値は各々
14.3、19.4、10.2および21.9mgであつた。 実施例 16 例えば血液中に含有された化合物の単離および
精製のための多段階抽出の組み合わせは二個の抽
出カラムを組み合わせすることによつて行なうこ
とができる。 このために、実施例２による珪藻土16ｇを充填
した50mlシリンジおよびもう一つ同じ珪藻土0.5
ｇを充填した２mlシリンジを用いた。この小さい
方のシリンジは凍結乾燥アンプルに使用するよう
な栓にてその上部を閉塞した。大きいカラムには
その出口に注射針を取付けた。この針を上記の栓
を貫通した後、その大きい方のカラムからその後
の小さい方のカラムの床を通して溶出液が流出し
た。 新鮮なEDTA血液４mlに塩酸パパベリンの
0.025％溶液／mlおよび0.025％アンモニア水15ml
を加えると、15分後に溶血は完了した。 そのようにして得たその血液の試料を大きい方
のカラムに入れた。小さな方のカラムに0.2N硫
酸0.5mlを入れ、両方のカラムを結合させた。10
分後に、その大きい方のカラムを酢酸エチル50ml
にて溶出した。この大きな方のカラムからそのよ
うにして抽出したパパベリンは二番目のカラムを
通る際にその硫酸中で再抽出される。20分間に得
た溶出液33mlは捨てた。 両カラムを互いに切り離し、小さい方のカラム
中の水性相を実施例10に従つてNH3ガスを用いて
PH9.5にした。その後、それを酢酸エチル3.5mlに
て溶出した。その溶出液を1N塩酸４mlにて抽出
し、その上層は捨てた。その酸性溶液を、パパベ
リンを添加しない血液からの抽出液と比較して、
309nｍにおいて分光光度計にて測定した。塩酸
パパベリンを加えた試料中に見出されたその濃度
は232μｇ、つまり93.1％が再び検出された。 以上、この発明を詳細に説明したが、この発明
の態様の要約を以下に記載する。これらの態様は
いずれも特許法第65条の３にいう発明の実施に包
含されるものである。 約0.5乃至50ｇの適当な分析量に水溶液を吸着
するに十分な量の特許請求の範囲に記載の濃縮剤
を含有する完成パツキングもしくは完成カラム。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 平均粒径0.05〜1.0mm、平均空隙容積0.2〜３
    ml/ｇおよび比表面0.2〜50m2/ｇを有する流動性
    シリカゲルおよび（または）けい藻土を基礎とす
    る水溶液中の親油性溶剤に可溶な成分を分離する
    ために前記水溶液を吸着させるのに使用する濃縮
    剤。
JP56185597A 1974-03-02 1981-11-20 Concentrating agent used for separating component substance soluble to fat-philic solvent in aqueous solution Granted JPS57119831A (en)

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