JPS61291579A - １−（３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジンおよびその製造方法 - Google Patents
１−（３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジンおよびその製造方法Info
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- JPS61291579A JPS61291579A JP60132806A JP13280685A JPS61291579A JP S61291579 A JPS61291579 A JP S61291579A JP 60132806 A JP60132806 A JP 60132806A JP 13280685 A JP13280685 A JP 13280685A JP S61291579 A JPS61291579 A JP S61291579A
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- fluorocinnamyl
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- piperazine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、鎮痛剤として有用な、式［１）テ表ワサレる
１−（３−フルオロシンナミル）−４−インプロピルカ
ルバモイルピペラジンまたはその塩、およびその製造方
法に関する。
１−（３−フルオロシンナミル）−４−インプロピルカ
ルバモイルピペラジンまたはその塩、およびその製造方
法に関する。
本川願人は既に有用な鎮痛剤として特公昭５７−４７１
９２号公報に掲載の化合物を提案しているが、本発明者
らが更に鎮痛活性を持つ化合物につき鋭意研究を重ねた
ところ、前記式［Ｉ）の化合物が特に鎮痛活性が強く、
また麻薬性も弱い事を見出だした。
９２号公報に掲載の化合物を提案しているが、本発明者
らが更に鎮痛活性を持つ化合物につき鋭意研究を重ねた
ところ、前記式［Ｉ）の化合物が特に鎮痛活性が強く、
また麻薬性も弱い事を見出だした。
また、従来シンナミルピペラジンを製造する場合、Ｊ９
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 １１．８０１ （１９６８）
Ｔ、工ｒｉＫｕｒａらの方法があり、これは、シンナミ
ルクロライドとホルミルピペラジンとｔｌｌ１５させ、
１−シンナミル−４−ホルミルピペラジンを作り、加水
分解により１−シンナミルピペラジン？ 合成している
。しかし、この方法は、二工程を要し、かつ−収率、が
悪い事が、欠点である。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 １１．８０１ （１９６８）
Ｔ、工ｒｉＫｕｒａらの方法があり、これは、シンナミ
ルクロライドとホルミルピペラジンとｔｌｌ１５させ、
１−シンナミル−４−ホルミルピペラジンを作り、加水
分解により１−シンナミルピペラジン？ 合成している
。しかし、この方法は、二工程を要し、かつ−収率、が
悪い事が、欠点である。
そこで本発明においては、製造工程を単純化でき、しか
も収率の優れた前記式（’Ｉ）の化学物の製造方法を提
供するものである。
も収率の優れた前記式（’Ｉ）の化学物の製造方法を提
供するものである。
而してこれらの観点からなされた本発明の特徴は、鎮痛
活性に優れ、かつ麻薬性の弱い下記で表ワされる１−（
３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモ
イルピペラジンまたはその酸付加塩を提供するところに
あシ、また更に本発明の他の特徴は、かかる化合物を、
式（Ｉｌｌ で表わされる１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジ
ンとイソシアン酸イソプロピルとを反応させることで製
造する方法を提供するところにある。
活性に優れ、かつ麻薬性の弱い下記で表ワされる１−（
３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモ
イルピペラジンまたはその酸付加塩を提供するところに
あシ、また更に本発明の他の特徴は、かかる化合物を、
式（Ｉｌｌ で表わされる１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジ
ンとイソシアン酸イソプロピルとを反応させることで製
造する方法を提供するところにある。
弐ｍで表わされる化合物は、前述の如く式（Ｉｌｌで表
わされる１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジンを
インシアン酸イソプロピルと反応させる ことにより合成することができる。
わされる１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジンを
インシアン酸イソプロピルと反応させる ことにより合成することができる。
式（Ｉｔ）の化合物とイソシアン酸インプロピルとの反
応は、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン、メチ
レンクロライド、クロロホルム等の溶媒中で塩基性触媒
としての第三級アミンの存在下、または、非存在下で行
なう事ができる。
応は、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン、メチ
レンクロライド、クロロホルム等の溶媒中で塩基性触媒
としての第三級アミンの存在下、または、非存在下で行
なう事ができる。
反応温度は、一般に０〜５０℃、好ましくは、２０〜４
０℃が適当である。
０℃が適当である。
また、式（Ｉ）で表わされる化合物は、所望ならば、そ
の塩に常法に従って変換する事ができる。
の塩に常法に従って変換する事ができる。
塩としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩
、あるいは、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸との塩
が挙げられる。
、あるいは、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸との塩
が挙げられる。
本発明製造方法の特に好ましい実施態様としでは、３−
フルオロシンナミルクロライドとピペラジンを直接溶融
することにより１−（３−フルオロシンナミル）ピペラ
ジンを一工程で製造し、これをイソシアン酸イソプロピ
ルと反応させる方法を挙げることができる。このような
方法によれば、工程が単純化され、収率を高く得られる
からである。
フルオロシンナミルクロライドとピペラジンを直接溶融
することにより１−（３−フルオロシンナミル）ピペラ
ジンを一工程で製造し、これをイソシアン酸イソプロピ
ルと反応させる方法を挙げることができる。このような
方法によれば、工程が単純化され、収率を高く得られる
からである。
本発明の前記式［１）で示される化合物は、前記特公昭
５７−４７１９２号公報中に包括される他の化合物例と
の対比試験において、抗侵害性、麻薬性、毒性に関しい
ずれも優れた効果を示すことが確認され、鎮痛薬として
の高い有用性のあるものであった。
５７−４７１９２号公報中に包括される他の化合物例と
の対比試験において、抗侵害性、麻薬性、毒性に関しい
ずれも優れた効果を示すことが確認され、鎮痛薬として
の高い有用性のあるものであった。
またかかる本発明の化合物の製造方法は、工程が単純で
かつ収率も高いという効果がある。
かつ収率も高いという効果がある。
次に、本発明を、実施例をもって詳細に説明する。
参考例
（１）３−フルオロ桂皮酸の合成
３−フルオロベンズアルデヒド２１０２、マロン酸３５
２２、ピペリジン２５ｒＩＬｌ及びピリジン６６０献の
混合液Ｔｈ８０〜８５℃で１．５時間、１１０℃で２時
間加熱した。
２２、ピペリジン２５ｒＩＬｌ及びピリジン６６０献の
混合液Ｔｈ８０〜８５℃で１．５時間、１１０℃で２時
間加熱した。
その後、氷水に注入し、濃塩酸ｓ ａ ｏｍｉ、２加え
析出する結晶を戸数し、乾燥し、次いでエーテル−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、白色針状晶２５２ ｆ （８
９，８℃）、ｍｐ。
析出する結晶を戸数し、乾燥し、次いでエーテル−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、白色針状晶２５２ ｆ （８
９，８℃）、ｍｐ。
１７６〜１７７℃を得た。
（２）３−フルオロシンナミルクロライドの合成前記（
１）により得た３−フルオロ桂皮酸２６６１、トリエチ
ルアミン１６８１及びテトラヒドロフラン１３３０ｍＡ
の混合液ｔ−−１２〜−１０℃に冷却下、クロル炭酸エ
チル１８φｔを滴下し、その後同温度で３０分間攪拌し
た。析出した結晶ヲ戸去し、このテトラヒドロフラン溶
液を水素化ホウ素ナトリウム１８８２を氷水１５０ Ｑ
ｍ／に溶かした溶液に１０〜１５℃で滴下した。その後
同温度で２時間攪拌し、次に濃塩酸６５０Ｍ’ｉ加えた
。分離するオイル層を分液し、水層はエーテル抽出した
。オイル層とエーテル層を合し、水、炭酸カリウム水、
水、食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し蒸留
すると、無色油状物質１６５ ｆ （６７，７チ）、ｂ
ｌ）１０８〜１１４℃（４ｗｏａＨｇ）の３−フルオロ
シンナミルアルコールを得り。
１）により得た３−フルオロ桂皮酸２６６１、トリエチ
ルアミン１６８１及びテトラヒドロフラン１３３０ｍＡ
の混合液ｔ−−１２〜−１０℃に冷却下、クロル炭酸エ
チル１８φｔを滴下し、その後同温度で３０分間攪拌し
た。析出した結晶ヲ戸去し、このテトラヒドロフラン溶
液を水素化ホウ素ナトリウム１８８２を氷水１５０ Ｑ
ｍ／に溶かした溶液に１０〜１５℃で滴下した。その後
同温度で２時間攪拌し、次に濃塩酸６５０Ｍ’ｉ加えた
。分離するオイル層を分液し、水層はエーテル抽出した
。オイル層とエーテル層を合し、水、炭酸カリウム水、
水、食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し蒸留
すると、無色油状物質１６５ ｆ （６７，７チ）、ｂ
ｌ）１０８〜１１４℃（４ｗｏａＨｇ）の３−フルオロ
シンナミルアルコールを得り。
次いで、得られた３−フルオロシンナミルアルコール１
６！Ｍ”Ｔｈベンゼン１００ｍ／に溶かし、攪拌下、塩
化チオニル２００ｒを１滴下し、その後、１．５時間還
流した。溶媒を留去し蒸留すると、淡黄色油状物Ｔ１５
７、７ ｒ （８５，１％ ）、ｂｐ９０〜１１５’Ｃ
（２５ｔｙａｓＨｇ）の３−フルオロシンナミルクロラ
イドを得た。
６！Ｍ”Ｔｈベンゼン１００ｍ／に溶かし、攪拌下、塩
化チオニル２００ｒを１滴下し、その後、１．５時間還
流した。溶媒を留去し蒸留すると、淡黄色油状物Ｔ１５
７、７ ｒ （８５，１％ ）、ｂｐ９０〜１１５’Ｃ
（２５ｔｙａｓＨｇ）の３−フルオロシンナミルクロラ
イドを得た。
実施例
（１）１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジンの合
成 無水ピペラジ７５９．５ ｒｆｒｌ ２０〜１３０℃ま
で加熱し、これに前記参考例で得た３−フルオロシンナ
ミルクロライド２１．５ｆ’を滴下し、滴下終了後３０
分間還流した。熱時水中にあけアルカリ性として、ベン
ゼン抽出する。更に、ベンゼン層を希塩酸で抽出後、塩
酸層をアルカリ性としベンゼンで再び抽出した。有機層
を乾燥後、溶媒を留去し蒸留すると、淡黄色液体２１．
８ Ｓ’ （８５，８チ）、ｂｐ １１２〜１２８℃（
２咽Ｈｇ）の目的物を得た。
成 無水ピペラジ７５９．５ ｒｆｒｌ ２０〜１３０℃ま
で加熱し、これに前記参考例で得た３−フルオロシンナ
ミルクロライド２１．５ｆ’を滴下し、滴下終了後３０
分間還流した。熱時水中にあけアルカリ性として、ベン
ゼン抽出する。更に、ベンゼン層を希塩酸で抽出後、塩
酸層をアルカリ性としベンゼンで再び抽出した。有機層
を乾燥後、溶媒を留去し蒸留すると、淡黄色液体２１．
８ Ｓ’ （８５，８チ）、ｂｐ １１２〜１２８℃（
２咽Ｈｇ）の目的物を得た。
一部全塩化水素−エタノールにより塩酸塩とすると、白
色針状晶となった。
色針状晶となった。
ｍ９２５５℃
元素分析値Ｃ１３Ｈ□７ＦＮ２・２Ｈ（Ｊとして、計算
値じ） Ｃ：５３．２５ Ｈ： ６．５３ Ｎ：
９．５５実測値（％） Ｃ：５３．１７ Ｈ：
６．５６ Ｎ： ９．５９（２）１−（３−フルオロ
シンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジ
ンの合成 前記（１）で得た１ −（３−フルオロシンナミル）ピ
ペラジン１９５ＳＦ’にベンゼン１３００ ｗＬｌに溶
かし、室温攪拌下、イソシアン酸インプロピル８８７を
加えた。その後溶媒を留去し、得られる結晶性残渣をエ
タノール−イソプロピルエーテルより再結晶すると、白
色結晶２５２ ？ （９３，０チ）、ｍｐ １２４〜１
２５℃が得られた。
値じ） Ｃ：５３．２５ Ｈ： ６．５３ Ｎ：
９．５５実測値（％） Ｃ：５３．１７ Ｈ：
６．５６ Ｎ： ９．５９（２）１−（３−フルオロ
シンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジ
ンの合成 前記（１）で得た１ −（３−フルオロシンナミル）ピ
ペラジン１９５ＳＦ’にベンゼン１３００ ｗＬｌに溶
かし、室温攪拌下、イソシアン酸インプロピル８８７を
加えた。その後溶媒を留去し、得られる結晶性残渣をエ
タノール−イソプロピルエーテルより再結晶すると、白
色結晶２５２ ？ （９３，０チ）、ｍｐ １２４〜１
２５℃が得られた。
元素分析値 Ｃ□７Ｈ２４ＦＮ３０として、計算値＠）
Ｃ：６６．８６ Ｈ： ７．９２ Ｎ：１３．７
６実測値＠） Ｃ：６６．８５ Ｈ： ８．０１
Ｎ：１３．７７一部を塩化水素−エタノールにより塩酸
塩とすると、白色針状晶となった。
Ｃ：６６．８６ Ｈ： ７．９２ Ｎ：１３．７
６実測値＠） Ｃ：６６．８５ Ｈ： ８．０１
Ｎ：１３．７７一部を塩化水素−エタノールにより塩酸
塩とすると、白色針状晶となった。
ｍｐ ２５０〜２５３℃
元素分析値 ｃ、 ７Ｈ２４ＦＮ３０．Ｈ（Ｊ！として
、計算値＠） Ｃ：５９．７３ Ｈ７，３７Ｎ：１
２２９実測値（％） Ｃ：５９．８５ Ｈニア、５
Ｉ Ｎ：１２．２７以上により得られた１−（３−フ
ルオロシンナミル）−４１ソプロピルガルバモイルピペ
ラジＺの薬理作用及び毒性の試験を、前記特公昭５７−
４７１９２号公報中に具体的に例示された最も優れた効
果を示す化合物例（Ａ１５：１（３−クロロシナミル）
−４−エチルカルバモイルピペラジン）を対照として行
なった結果を以下に示す。
、計算値＠） Ｃ：５９．７３ Ｈ７，３７Ｎ：１
２２９実測値（％） Ｃ：５９．８５ Ｈニア、５
Ｉ Ｎ：１２．２７以上により得られた１−（３−フ
ルオロシンナミル）−４１ソプロピルガルバモイルピペ
ラジＺの薬理作用及び毒性の試験を、前記特公昭５７−
４７１９２号公報中に具体的に例示された最も優れた効
果を示す化合物例（Ａ１５：１（３−クロロシナミル）
−４−エチルカルバモイルピペラジン）を対照として行
なった結果を以下に示す。
１、抗侵害効果
ランダル・セリシト法では、対照群のラット炎症足の閾
値を二倍にまで上昇させるに要した経口用量で比較する
と、本発明化合物及び対照化合物は、それぞれ７０ｒｎ
９／ｋｐ及び１００〜／に９である。また、ネコ内臓神
経電気刺激によって惹起される脳内（大脳皮質感覚針、
視床正中中心核及び視床後復側核）誘発電位に対して、
対照化合物は５〜１０ｒｎ９／に９ｉ、ｖ、で６０〜７
０チの抑制を示し、持続時間は３０分である。
値を二倍にまで上昇させるに要した経口用量で比較する
と、本発明化合物及び対照化合物は、それぞれ７０ｒｎ
９／ｋｐ及び１００〜／に９である。また、ネコ内臓神
経電気刺激によって惹起される脳内（大脳皮質感覚針、
視床正中中心核及び視床後復側核）誘発電位に対して、
対照化合物は５〜１０ｒｎ９／に９ｉ、ｖ、で６０〜７
０チの抑制を示し、持続時間は３０分である。
一方、本発明化合物は、同用量で６６−１００％の抑制
全示しペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）以上の
効力を示した。また持続時間も６０分と更に長い。
全示しペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）以上の
効力を示した。また持続時間も６０分と更に長い。
２、麻薬性
モルモット回腸経壁電気刺激法によりナロキソ７ （ｎ
ａｌｏｘｏｎｅ）のｐＡ２を求めた。ｐＡ２はアゴニス
トの濃度作用曲線を二倍高濃度側へ平行移動させるに必
要なナロキソンの濃度のネガティブ−ｏガリズム（ｎｅ
ｇａｔｉｖｅ ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）で示され、数字の
大きいほどナロキソンにより拮抗され易く、麻薬性が強
いことを示す。
ａｌｏｘｏｎｅ）のｐＡ２を求めた。ｐＡ２はアゴニス
トの濃度作用曲線を二倍高濃度側へ平行移動させるに必
要なナロキソンの濃度のネガティブ−ｏガリズム（ｎｅ
ｇａｔｉｖｅ ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）で示され、数字の
大きいほどナロキソンにより拮抗され易く、麻薬性が強
いことを示す。
各化合物のｐＡ２は、対照化合物： ８．１５、本発明
化合物： ７．２６、ペンタゾシン：８．３９、従って
本発明化合物は麻薬性が非常に弱い。
化合物： ７．２６、ペンタゾシン：８．３９、従って
本発明化合物は麻薬性が非常に弱い。
３、毒性
静注によるマウス急性宿性試験でのＬＤ５゜（〜Ａ９）
はアップアンドダウン法（ｕｐ ａｎｄ ｄｏ■法）で
対照化合物ニア２．８、本発明化合物：１１４、０であ
る。ラット亜急性毒性試験（三週間連続投与）では、対
照化合物は心筋萎縮が７０及び１４０ ｍ９７に９でそ
れぞれ１／１０例（ｌ／′）に、また２５０ｍ９７ｋｑ
で２／１０例（♂）、５／１０例（♀）に出現した。一
方、本発明化合物は１００〜８００ｍｐ／に！ｉ＋ で
心筋萎縮が生じなかった。
はアップアンドダウン法（ｕｐ ａｎｄ ｄｏ■法）で
対照化合物ニア２．８、本発明化合物：１１４、０であ
る。ラット亜急性毒性試験（三週間連続投与）では、対
照化合物は心筋萎縮が７０及び１４０ ｍ９７に９でそ
れぞれ１／１０例（ｌ／′）に、また２５０ｍ９７ｋｑ
で２／１０例（♂）、５／１０例（♀）に出現した。一
方、本発明化合物は１００〜８００ｍｐ／に！ｉ＋ で
心筋萎縮が生じなかった。
以上本発明化合物は対照化合物より鎮痛薬として優れて
いる。
いる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる１−（３−フルオロシンナミル）−４−イ
ソプロピルカルバモイルピペラジンまたはその酸付加塩 ２ 式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で表わされる１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジ
ンとイソシアン酸イソプロピルとを反応させる事を特徴
とする式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる１−（３−フルオロシンナミル）−４−イ
ソプロピルカルバモイルピペラジンまたはその塩の製造
方法。 （３）式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる１−（３−フルオロシンナミル）ピペラジ
ンが、３−フルオロシンナミルクロライドとピペラジン
を直接溶融させたものであることを特徴とする特許請求
の範囲第２項に記載した１−（３−フルオロシンナミル
）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジンまたはそ
の塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60132806A JPS61291579A (ja) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | １−（３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジンおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60132806A JPS61291579A (ja) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | １−（３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジンおよびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61291579A true JPS61291579A (ja) | 1986-12-22 |
Family
ID=15090011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60132806A Pending JPS61291579A (ja) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | １−（３−フルオロシンナミル）−４−イソプロピルカルバモイルピペラジンおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61291579A (ja) |
-
1985
- 1985-06-18 JP JP60132806A patent/JPS61291579A/ja active Pending
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