JPS61268616A - キチン成形体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬品を含有するキチン成形体の製造法に関
し、さらに詳しくは医薬品を長期間にわたって徐放する
ことができ、薬効持続時間の延長。

副作用の軽減、さらには投与回数の減少などが期待でき
るキチン成形体の製造法に関する。

（従来の技術） 従来、生理活性物質の効果を長時間持続させる方法とし
て、高分子物質からなる担体に生理活性物質を含ませる
方法があり、すでに種々の方法が提案されている。なか
でも、自然界に放置して使用する場合のように、安全性
を要求される用途等に対してはセルローズ、でんぷん等
の天然高分子が提案されている。また、その天然高分子
としてはアミノ多Ｉ！類のキチンの使用が考えられる。

この考え方を取り入れたものとして、特開昭５０−１２
３８１５号公報に薬物放出器具が提案されている。この
放出器具の製造方法は、キチン溶液中に薬物を混和し、
混和物を成形して放出体とする方法である。しかるに、
ここで用いられているキチンは水に溶解可能なキチンの
誘導体であるので。

この器具を水の存在下で使用する場合には、担体自体が
溶解するため、生理活性物質の効果を長時間持続しにく
いという問題があった。

本発明者らは、上記のごとき問題を解決すべく。

水に不溶なキチンを担体とする生分解性の薬物供与体を
得るべく鋭意研究の結果、水に不溶なキチンの膨潤体に
生理活性物質を含ませる方法を先に提案した（特開昭６
０−３６４１０号）。しかしながら、この方法では生理
活性物質を担体に高濃度に含ませにくいという問題があ
った。

高濃度の生理活性物質を含むキチン成形体は。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　ｖｏｌ、　２
９．　第３０６７−３０６９頁（１９８１年）に記載さ
れている。すなわち、キチンをヘキサフロロ−２−プロ
パツールに溶解し、キチンの２００重量％の薬物を添加
したのち、溶剤を蒸発させることにより、薬物を含有し
たキチン錠剤を得るという方法である。しかしながら、
この方法に用いられる溶剤は極めて特殊で高価である上
前性も強く、生理活性物質の保持率は２５％以下と低く
、さらに薬物の徐放は２４時間でほぼ終了している。

このように、医薬品の徐故に関してこれまでに提案され
ている方法は、徐放時′間が短いという点でいずれも満
足できるものではなかった。

そこで２本発明者らは、生理活性物質を高濃度に含み、
かつ徐放時間の長いキチン成形体を得るために、キチン
ドープにキチン重量の０．５％以上の生理活性物質を含
有させ、ついで凝固液で凝固して成形体とする生理活性
物質を含むキチン成形体、およびその製造方法を提案し
た（特願昭５９−５１８８０号）。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、この特願昭５９−５１８８０号のキチン
成形体からの生理活性物質の徐放挙動は。

徐放期間の点で必ずしも満足できるものではなかった。

したがって本発明の目的は、医薬品を高濃度に含有し、
その医薬品を長期間にわたって徐放し得るキチン成形体
を製造する方法を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、医薬品の長期徐放が可能なキチン成形体
を得る方法を開発すべく鋭意検討を重ねたところ、従来
の徐放体は、担体中に徐放すべき医薬品がほぼ均一に分
散されており、この均一性が短い徐放期間の原因となっ
ているとの結論が得られた。そこで、キチン成形体の内
部に医薬品を偏在させたところ、驚くべきことに徐放期
間が大巾に改善されるという事実を見出し１本発明を完
成した。

すなわち本発明は、水に不溶なキチンと、塩化リチウム
と、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド
とからなるドープに、あらかじめ賦形化された医薬品を
含有させ、ついで凝固浴で凝固して成形体を形成させる
ことを特徴とする医薬品を含むキチン成形体の製造法で
ある。

本発明に用いられる水に不溶のキチンとは、甲殻類、昆
虫類等を塩酸処理並びに力性ソーダ処理して、タン白及
びカルシウム分を分離精製することにより得られるポリ
　（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）、あるいはそれ
らの誘導体のうち水に溶解しないものをいう。かかるキ
チンの誘導体としては９例えばキチンのアセチルアミノ
基の一部が脱アセチルしたもの、エーテル化物、エステ
ル化物、ヒドロキシエチル化物、０−エチル化物等があ
げられ、具体例としてポリ〔Ｎ−アセチル−６−０−（
２”−ヒドロキシエチル）−Ｄ−グルコサミンコポリ〔
Ｎ−アセチル−６−０−（エチル）−Ｄ−グルコサミン
〕等があげられる。

本発明の方法によりキチン成形体を得るには。

まずこれらの水に不溶なキチンと、塩化リチウムと、Ｎ
−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドとから
なるドープを調製する。塩化リチウムの濃度は、キチン
の溶解性が良好である点から５Ｗ／Ｗ％以上が好ましい
。ドープ中のキチン濃度は９用いるキチンの重合度によ
り異なるが、好ましくは０．０５〜５０Ｗ／Ｗ％、さら
に好ましくは０．１〜２５Ｗ／Ｗ％、最適には０．３〜
１０Ｗ／Ｗ％である。

次に９本発明においてはこのドープにあらかじめ賦形化
された医薬品を添加し、成形、凝固させればよい。

ここで賦形化とは、ある一定の形態に加工成形すること
を意味し、その形態としては、たとえば顆粒状９球状１
錠剤状、ペレット状、米粒状、平板状などがあげられる
。

本発明における賦形化された医薬品の大きさは。

その形態が球状である場合には径が０．１鶴以上のもの
が好ましく、その上限は用いる医薬品の種類などにより
異なるが、一般的には１０鶴以下である。

本発明に用いられる賦形化された医薬品とは。

医薬品のみを含むものには限られず、たとえばデンプン
、乳糖、デキストラン、結晶性セルロース。

マンニット、ソルビット無機塩などの賦形剤や。

グルコース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴムなどの結合剤を含んでいてもよい。

本発明における医薬品とは、各種疾病の治療あるいは予
防に用いられる天然の医薬品あるいは合成の医薬品であ
り、その具体例を以下に列挙する。

催眠鎮静剤：バルビタールおよびその誘導体。

抱水クロラール、メチルパラフィノール。

エチナメート、グルテチミド、メチブリロンなど。

抗てんかん剤：フェノバルビタール、メフォバルビター
ル、メタルビタール、ブリミドン。

フェニトイン、ベガノン、トリメタジオン。

フェナセミド、フエネトライド、アセチルフェネトライ
ド、アセタゾールアミドなど。

解熱鎮痛消炎剤：サリチル酸ナトリウム、フェナセチン
、アスピリン、エトキシベンズアミド、アセトアミノフ
ェン、アミノピリン。

ビラビタール、イソプロピル、アンチピリン、カフェイ
ン、無水カフェイン、シメトリド、塩酸フエニラミドー
ル、フェニルブタシンなど。

精神神経用剤：メプロバメート、クロルジアゼポキシド
、ジアゼパム、クロルメザノン。

クロルプロマジン、レポメプロマジン、パーフェナジン
、フルフェナジン、ペラジン。

チオリダジン、レセルピン、テトラベナジン、ハロペリ
ドール、トリフルペリドール。

イミプラミン、デシプラミン、アミトリブチリン、オピ
プラモール、ナイアラマイド。

イソカルボキサジッド、クロルプロチキセン、フェンプ
トラゼート、ピブラドロール。

メチルフェニデートなど。

局所麻酔剤・筋弛緩剤：塩酸プロカイン、アミノ安息香
酸エチル、オキセサゼイン、塩酸ジブカイン、塩酸コカ
イン、塩酸ピペロカイン、メフエネシン、メトカルバモ
ール。

クロルメザノン、スチラメート、クロルゾキサゾン、塩
酸トルペリゾンなど。

自律神経用剤：塩酸ノルフェネフリン、塩酸エチフエル
ミン、塩酸エチレフリン、スピリフェン、塩酸アンフェ
タミン、塩酸メタンフェタミン、マレイン酸エルゴメト
リン。

塩酸トラゾリン、塩化アンベノニウム、硫酸アトロピン
、塩酸ジサイクロミン、塩酸ピペタネート、ヨウ化イソ
プロパミド、臭化バレタメート、臭化ブチルスコポラミ
ン。

塩酸ヒスチジンなど。

抗ヒスタミン剤：塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、塩酸トリペレナミン、塩酸プロメ
タシン、酒石酸トリメプラシン、塩酸イソチペンジル、
マレイン酸ジメチンデン、塩酸ジフェニルビラリン、塩
酸メトキシフェナミン、フレマスチンなど。

強心剤：ジギタリス剤、Ｇ−ストロファンチン。

安息香酸ナトリウムカフェイン、ビタカンファ、二ケタ
ミド、ジモルホラミンなど。

降圧剤：ヒドララジン、レセルピン、グアネチジン、ｄ
−メチルドーパ、カンヒトニウム。

メカミルアミン、プレチリウムなど。

血管拡張剤２四硝酸ペンタエリドリフト、リン酸トロー
ルニトレート、塩酸パパベリン。

塩酸ベラバミール、ジピリダモール、シクランデレート
、イノシトールニコチネート塩酸バメタンなど。

動脈硬化治療剤：クロフィプレート、オキシメトロン、
エチルニステレノール、メタンジェノンなど。

呼吸促進・鎮咳去たん剤：キキョウエキス、桜皮エキス
、ロートエキス、麻黄上′キス、塩酸ノスカピン、塩酸
メチルエフェドリン。

マイレン酸クロルフェニラミンなど。

消化器官用剤：消化酵素類、無機塩類、甘草エキス、Ｌ
−グルタミン、クロロフィル、メチルメチオニンスルホ
ニウムクロリド、ペプスタチンなど。

ホルモン剤：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリ
アムシノロン、デキサメタシン。

ベタメタシン、塩酸エピネフリン、テストステロン類、
メスツノロン。オキシメトロンなど。

糖尿病治療剤：カルブタミド、トルブタミド。

クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グ
リクロビラミド、グリブゾールなど。

抗悪性腫瘍剤：ナイロンエンマスタード−Ｎ−オキシド
、シクロホスファミド、シタラビン、フルオロウラシル
、アクチノマイシンＣ，マイトマイシンＣ９塩酸プレオ
マイシン、シスプラチン、ベブレオマイシン、塩酸プロ
カルバジンなど。

抗生物質製剤：ペニシリン類、セファロスポリン類、エ
リスロマイシン類、キタサマイシン、クロラムフェニコ
ール類、テトラサイクリン類、コリスチン、硫酸ポリミ
キシンＢ、硫酸フラジオマイシン、ゲンタマイシン、ス
トレプトマイシン、カナマイシン。

グリセオフルビンなど。

その他、酵素製剤、ビタミン剤、止血剤、駆虫剤なども
含まれる。

本発明において、ドープに含有せしめる賦形化された医
薬品の重量は、ドープ中のキチン重量に対し０．５％以
上が好ましく、さらに好ましくは２％以上、最適には５
％以上であり、含有せしめる医薬品の量はなるべく多い
方が好ましいが、成形性や徐放性の観点から１゛００％
以下が好ましい。

また、ドープに添加する賦形化された医薬品の種類は、
一種類に限定されず、二種類以上の医薬品を添加しても
よい。

本発明においては、ついで医薬品を含有するドープを凝
固液で凝固して成形体を形成させる。凝固方法はとくに
限定されるものでなく、公知の方法を適宜採用すること
ができる。凝固液としては。

例工ば水、メチルアルコール、エチルアルコール。

プロピルアルコール、ブチルアルコール等のアルコール
類、アセトン等のケトン類が好ましく用いられる。これ
ら凝固液としては、医薬品を溶解しないものが好ましい
。

本発明の方法により得られたキチン成形体は。

乾燥させてもよく、また用途によっては凝固液を含浸し
た状態でも使用できる。

本発明にいう成形体とは１例えば繊維、シート。

フィルム、棒状物９球状物１粒状物、粉末等湿式成形に
よって成形可能なものをいう。

本発明の方法によって得られるキチン成形体は。

医薬品が活性を失うことなく高濃度に含まれており、水
分のある環境下では成形体中に水分が浸透するため、外
部に医薬品を徐々に放出することができる。具体的には
、抗癌剤を含有した成形体は。

癌患者の癌組織切除部位の至近部に埋没し、転移防止に
使用することができる。

（実施例） 以下に実施例をあげ１本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ キチン粉末（新日本化学製）１００ｇを１１のメタノー
ルに懸濁し、６ｇのＮａＯＨと１００ｇの無水酢酸を添
加して６０℃で３時間処理し。

キチンの遊離アミノ基をアセチル化し、水洗。

乾燥して原料キチン粉末を得た。

この原料キチン粉末１０ｇを、８Ｗ／Ｗ％のＬｉＣＬを
含むジメチルアセトアミド４９０ｇに溶解したのち、１
４８０メツシユのステンレスネットを用いて加圧濾過し
、均一で透明なキチンドープを得た。Ｂ型粘度計を用い
て測定した３０℃におけるこのキチンドープの粘度は７
２．０ＯＯＣＰＳであった。このキチンドープ５ｍｌを
、先端を切断したプラスチック製注射筒にとり、３■の
プレオマイシンを含み直径が約２ｆｌの球状の賦形化物
５個を添加したのち、アセトン中に押出し、凝固させた
。約２４時間アセトン中でゆるやかに攪拌しながら洗浄
したのち乾燥して２球状に賦形化されたプレオマイシン
を含む短径約６鶴、長径約１２１ｍのフットボール状の
キチン成形体を得た。

このようにして得られたキチン成形体からのプレオマイ
シンの徐放性を調べた。すなわち。

３００ｍｌ容三角フラスコに１００ｍｊ２の生理食塩水
を入れ、この生理食塩水の中へ上記キチン成形体を投入
して３７℃で往復振とうし、溶出するプレオマイシンを
２４６鶴における吸光度から求めた。その結果、少なく
とも１０日目止でプレオマイシンの徐放が確認できた。

実施例２．比較例１ 実施例１にて使用した原料キチン粉末Ｌｏｇを、８Ｗ／
Ｗ％のＬｉＣＬを含むＮ−メチルピロリドン４９０ｇに
溶解したのち、１４８０メツシユのステンレスネットを
用いて加圧濾過し、均一で透明なキチンドープを得た。

このキチンドープ５ｍｊ７を、先端を切断したプラスチ
ック製注射筒にとり、５■のペニシリン粉末（結晶ペニ
シリンＧカリウム明治、明治製薬株式会社製）を含む直
径約３ｍｍの球状物を添加したのち、アセトン中に押出
し、凝固し、さらにアセトンで洗浄してから乾燥して、
賦形化されたペニシリンを含むほぼ球状のキチン成形体
を得た（実施例２）。同じキチンドープ５ｍｆｆ１に、
５■のペニシリン粉末（結晶ペニシリンＧカリウム明治
。

明治製薬株式会社製）を添加して均一に混合したのち、
先端を切断したプラスチック製注射筒からアセトン中に
押出し、凝固し２さらにアセトンで洗浄後、乾燥して、
ペニシリンを分散して含有するキチン成形体を得た（比
較例１）。

このようにして得られたキチン成形体からのペニシリン
の徐放性を調べた。すなわち、生理食塩水ＩＱｍｊ！に
それぞれのキチン成形体を添加して、３７℃でゆるやか
に振とうし、１２時間経過ごとに生理食塩水を交換しな
がら生理食塩水中に溶出されたペニシリン活性を、ｓ旦
吐■虹ｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓを指標菌とし、ペ
ーパーディスク法にて検定したところ、比較例１で得ら
れたペニシリン粉末が分散されたキチン成形体からは７
２時間以上にわたり、実施例２で得られたキチン成形体
からは１２０時間以上にわたりペニシリンの徐放が確認
できた。

以上の結果より、キチン成形体に含まれる医薬品は２分
散されているより賦形化されている方が、より長期間に
わたって徐放されることがわかる。

（発明の効果） 本発明の方法により、キチン成形体中に高濃度の医薬品
を失活させずに含有せしめることが可能となった。また
２本発明の方法により得られるキチン成形体は、成形体
が含有する医薬品を長期間にわたって徐放することがで
きるため、薬効持続時間の延長、副作用の軽減、投与回
数の減少などの効果が期待できる。さらにキチンは、生
体中で分散吸収されるため９体内に埋没して医薬品を徐
放後、キチン担体を除去する必要がない。

本発明の方法は、医薬品のみに限らず、たとえば除草剤
や殺虫剤などの農薬、芳香剤等の様々な物質の徐放にも
応用できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）水に不溶なキチンと、塩化リチウムと、Ｎ−メチ
   ルピロリドンまたはジメチルアセトアミドとからなるド
   ープに、あらかじめ賦形化された医薬品を含有させ、つ
   いで凝固浴で凝固して成形体を形成させることを特徴と
   する医薬品を含むキチン成形体の製造法。