JPS61251688A - Ｎ−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 口　　本発明は新規な５，６−シヒドロイミダゾ〔２゜
ボ　１−ｂ〕チアゾール誘導体、更に詳細には、優れた
免疫調節作用を有する次の一般式（Ｉ）Ｈｌ （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ５及びＲ４は同−又は異って水
素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３は低級アルキル
基を示し、ｎ個のＸは同−又は異って、水素原子、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又はニトロ基を示し、ｎはθ〜５の整数
を示す） で表わされるＮ−アルキル−３−メチル−５，６−シヒ
ドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキ
シアニリド誘導体又はその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの化合物が
合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾＣ２，１−ｂ）チアゾール誘導体
（レバミゾール）が免疫調節作用を有することが報告さ
れている（西独公開特許第２３４０６３２号）。

また、式 （式中、鳥はＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホニル又はルオ
ロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はトリメチ
ルフェニルを示すが、同時に水素ではない、あるいは鳥
、およびＲＩ４はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
ってシス−ジメチルピロリジンを形成する。Ｒ５゜はＣ
６〜Ｃ８のアルキル又はフェニル、Ｒ１，及びＲ１，は
独立に水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す） で表わされるイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体
〔米国特許第４２２４３３４号、ジャーナル・オプ・メ
デイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）　２４６０４〜６０９　　（Ｉ９８１）　
　］及び式（式中、Ｒ１５は置換された又は無置換のフ
ェニル基又はナフタリル基を示す） で表わされる５、６−シヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）
チアゾール誘導体（％開昭５７−１６９４９０号）が抗
炎症作用を有することが報告されている。

〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは、種々のイミダゾ（
２，１−ｂ）チアゾール誘導体を合成し、その生理活性
を検討した結果、特定の置換基を有する上記（Ｉ）式で
表わされる新規な５，６−シヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ）チアゾール誘導体が優れた免疫調節作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（ＩＪ式で表わされるＮ−アルキ
ル−３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−
ｂ）チアゾール−２−カルボキシアニリド誘導体及びそ
の塩を提供するものでちる。

本発明において、Ｎ−アルキル−３−メチル−５，６−
シヒドロイミダゾ（２，１−ｂｌチアゾール−２−カル
ボキシアニリド誘導体の塩類としては、薬学的に許容さ
れる塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げ
られる。

また、本発明のＣＩ１式の化合物及びその塩は結晶水を
もってもよく、これらめ水和物は何れも本発明の範囲に
含まれるものである。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従つて、（
Ｉｆ）式で表わされるアミドに（Ｉ）式で表わされるイ
ミダゾリジン−２−チオンを反応させるこ（旧　　　　
　　　　　　帽） Ｅ。

（式中、Ａ、　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ８，Ｒ４，Ｒ，、Ｘ及び
ｎは前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好ましく、溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、エーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、水などが用いられる。

反応温度は、−５℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８
０℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高純度で
本発明の化合物を得ることができる。

このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般式（Ｉ）
の化合物を得るためには、塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどの無機塩基、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの有機塩基で処理すればよ
い。また他の塩類に導ひくためには、相当する葭、例え
ば硫酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸
、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グル
タミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸塩あるいは遊
離の化合物を処理すればよい。

本方法の原料として使用される（ＩＩ）式の化合物は、
例えば、次の反応式に従って、ジケテン（ＩＶ）にアミ
ン類ｍを反応させて（Ｖｌ１式の化合物となし、次いで
これをスル７リルクロリド〔ケミカル・アブストラクツ
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　１９．
４３（Ｉ９２５）　）又はＮ−クロロコハク酸イミド等
でクロル化することにより製造される。

Ｒ５ （ＩＶ）　　　　　　　　　ｍ （式中、Ｒ，、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）また、
もう一つの原料化合物（Ｉ）は、例えばオーカニツク−
ｙ　７−１１！　シス（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、）、Ｃ
ｏ１１ｃ３゜３９４頁に記載の方法に従って、次の方法
で製造さ（融点：１９７〜１９８℃） （融点：９８〜９９℃） （融点：１１６℃） （融点：１９８℃） 〔作用〕 次に、本発明化合物（ｔ）及びその塩の薬理効果につい
て説明する。。

試験例１ マウス牌細胞を用いた試験管内プラーク形成細胞応答に
対する作用： Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスの牌細胞ｌＸｌ０’個を
羊赤血球（ＩｘｌＯ’）及び供試化合物（Ｉμψ／−）
と共に、１０％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ　−１６４０
培地にてＣＯ，インキュベーター（３７℃）中５日間培
養し〔ミシエル、アー／１．−アイ（Ｍｉｓｃｈｅｌｌ
　、　ＲｏＩ　）ら；（Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、）　
１２６　：　４２３　（Ｉ９６７）　ノ変法）、出現す
るプラーク形成細胞数をイエルネ・アンド−／ルデイｙ
　（Ｊｅｒｎｅ　ａｎｄ　Ｎｏｒｄｉｎ　）の方法〔サ
イｘンｘ　（５ｃｉｅｎｃｅ　）　１４０：４０５　　
（Ｉ９６３１）で測定した。その結果を表１に示す。

表　　　　　１ 以下余白 レバミゾールが増強活性を示すには約２０μ？／ＩＩＬ
／の濃度を要する本試験において、本発明化合物は１μ
％／ｍ／の低濃度でレバミゾールと同等又はそれ以上の
活性を示した。一方比較化合物は殆んど活性を示さなか
った。

試験例２ マウス牌細胞または胸腺細胞を用いた試験管内リンパ球
幼若化反応に対する作用： Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスの牌細胞（ＩＸＩＯ’個
）または胸腺細胞（２Ｘ１０’個）をマイトジェン（Ｃ
ｏｎＡ：２．．５μｙ−／ｒＲ１またはＬＰＳ：１０＃
Ｐ／ＩＩＩ／）及び供試化合物（ＩμＶＷＬＩ　）と共
に５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ　−１６４０培地（ｏ
、２ｉ）にてＣＯ２インキユベータ−（３７℃）中４８
時間培養した。次いで０．５μＣｉの３Ｈ−チミジンを
添加して更に１８時間培養し、細胞内に取り込まれたｓ
Ｈ−チミジンの放射活性を測定した。結果を表２に示す
。

表　　　２ 本発明化合物３０により３Ｈ−チミジンの取込み増加、
即ちリンパ球幼若化反応の促進が認めちれた。

試験例３ 急性毒性： ウイスタ−（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラット１群４匹に
供試化合物３００ａｙ／ｋｇを１日１回、４日間経口投
与して、一般症状及び体重に及ぼす影響を調べた。本発
明化合物としては、化合物３０，３１．３２．３及び２
を用い、比較化合物としては、レバミゾール、（■）式
中、賜＝　Ｒ，＝　Ｒ３＝　Ｒ，＝　Ｒ，：　Ｈ。

（Ｘ）ｎ＝　３−４−　Ｃｌ３２　（比較化合物５）及
びＲ，＝　Ｒ。

＝　Ｒ３＝　Ｒ４＝Ｒ，＝Ｈ、（Ｘ）ｎ　＝　３−　Ｃ
Ｆ、　（比較化合物６）を用いた。

＋１）　　一般症状に及ぼす影響 本発明化合物及び比較化合物５投与群では一般症状に変
化がみられなかったが、比較化合物６投与群では流涙、
目からの出血、鎮静、平衡感覚異常、振戦がみられた。

レノミミゾール投与群では半数例が死亡した。

（２）　　体重に及ぼす影響 被検化合物投与前及び４日間投与後の体重を表３に示す
。

以下余白 表　　　３ ＊：　対照群との間に有意差（Ｐ（０，０５）であり。

本発明化合物は体重に影響を及ぼさなかったが、比較化
合物５及び６投与群では体重増加の抑制がみられた。レ
バミゾールは１００ｍり／に９投与でも体重増加を抑制
した。

〔効果〕

叙上の試験結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）
は優れた免疫調節作用を有するので、免疫疾患の予防及
び治療薬として、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、コラーゲン病、慢性腎炎、自己免疫性溶
血性貧血などの自己免疫疾患、即時型及び遅延型アレル
ギー症、あるいは悪性゛腫瘍、重症感染症等の治療及び
予防に使用することができる。

本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例えば、筋
肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）にそのままあるい
は種々の投与単位形態で投与することができる。その剤
型としては、錠剤、糖衣錠、フィルム錠、硬質又は軟質
カプセル、トローチ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤
；坐剤、貼布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロッ
プ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とすることが
できる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤とすること
もできるが、他の薬効成分、例えば非ステロイド性鎮痛
、消炎剤等を併用して配合してもよい。

〔実施例〕 次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。

参考例１ ３／、４／−ジクロロ゛−Ｎ−メチルアニリン３．５１
（０，０２Ｍ　）および触媒蓋のピリジンをトルエンに
溶解し、ジケテン１．９　Ｐ　（０，０２２Ｍ　）を５
０℃にてゆっくり滴下し、滴下終了後３時間加熱還流し
た。冷却し、有機層を水、１０チー塩酸、水、５チー炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液の順に洗浄し、乾燥、濃縮
して３／、４／−ジクロロ−Ｎ−メチルアセトアセトア
ニリドを得た。

実施例Ｉ ＣＪ３ （Ｉ）参考例１で得られた３／、４／−ジクロロ−Ｎ−
メチルアセトアセトアニリド２．．６ｆｉ＋−（０，０
１Ｍ）およびＮ−クロロコハク酸イミド１．４　？　（
０，ＱＩＭ）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量のベンゾ
イルパーオキサイドを加え、１時間加熱還流した。反応
液を水洗、乾燥、濃縮し、残査をメチルエチルケトンに
溶解し、イミダゾリジン−２−チオン１．　ＯＰ　（０
，ＯＩ　Ｍ　）を加え、３時間加熱還流した。析出した
結晶を戸集し、エタノールより再結晶し、減圧下乾燥し
て３１　、４１−ジクロロ−Ｎ、３−ジメチル−５，６
−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カ
ルボキシアニリド塩酸塩（化合物１１３．４Ｐ（収率８
９．５チ）を得た。融点２７５〜２７６℃。

（Ｉ１）得られた塩酸塩１．９　？　（０，００５Ｍ）
を水に溶解し、室温下攪拌しながら１０％苛性ソーダ水
溶液を滴下した。生じた結晶ｔｌ−戸果し、大量の水で
洗浄し精製を行った。この物を減圧下乾燥を行ない３／
、４／−ジクロロ−Ｎ、３−ジメチル−５，６−シヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシ
アニリド１．４Ｐ（収率８λ４チ）を得た。融点１１８
〜１２２℃。

実施例２　　Ｈ（Ｊ （Ｉ）参考例１と同様な方法で得られた３／、Ｓ／−ジ
クロロ−Ｎ−メチルアセトアセトアニリド２．６？（０
，０１Ｍ＋およびＮ−クロロコノ）り酸イミド１．４！
１ｌ−（０，０１Ｍ）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量
のベンゾイルパーオキサイドを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、残査をメチルエチル
ケトンに溶解し、４゜４−ジメチルイミダゾリジン−２
−チオ／１．３Ｓｉ’（０，０１Ｍ）を加え、３時間加
熱還流した。

析出した結晶をν集し、イソプロパツールより再結晶し
、減圧下乾燥して３／　、　Ｓ／−ジクロロ−Ｎ、３，
６．６−テトラメチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２
，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキシアニリド塩酸塩
（化合物２１３．０１ｉ’（収率７５．０チ）を得た。

融点２２２〜２３０℃。

（ＩＩ）得られた塩酸塩２．０　Ｐ　（０，００５Ｍ）
を水に溶解し、室温下攪拌しながら２０％炭酸カリウム
水溶液を滴下した。生じた結晶を炉集し、大量の水で洗
浄し精製を行った。この物を減圧下乾祿を行ない３／　
、　Ｓ／−ジクロロＮ、３，６，６−チトラメチルー５
．６−シヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ）チアゾール−２
−カルボキシアニリド１、５　？　（収率７８．９％）
を得た。融点１６９℃。

参考例１と同様な方法で得られたＮ−メチル−４′−ト
リフルオロメチルアセトアセトアニリド２６？　（０，
ＯＩ　Ｍ　＞をジエチルエーテルに溶解し、塩化スルフ
　’）　ル１．５　ｆ　（０，０１１Ｍ　）を−５℃に
て滴下し、−１０〜−５℃で３０分間攪拌した。これを
氷水中へ注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムを用いて中和し
、トルエンにて抽出し、有機層を乾燥、濃縮し、残渣を
メチルエチルケトンに溶解し、４゜４−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−チオン１．３ｙ−（０，０１Ｍ　）を加
え、３時間加熱還流した。析出した結晶を炉果し、アセ
トンで洗浄し、減圧下乾燥してＮ、３，６，６−テトラ
メチル−４′−トリフルオロメチル−５，６−シヒドロ
イミダゾー〔２，１−ｂ〕−チアゾール−２−カルボキ
シアニリド塩酸塩（化合物３）３．７Ｐ（収率９λ５チ
）を得た。融点１９５〜１９８℃。

実施例４ ｆ（Ｃ石 参考例１を同様な方法で得られた３／、４／−ジクロロ
−Ｎ−二チルアセトアセトアニリドＺ７Ｓ’（０，０１
Ｍ）およびＮ−クロロコハク酸イミド１．４Ｐ（０，０
１Ｍ）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパ
ーオキサイドを加え、１時間加熱還流した。反応液を水
洗、乾燥、濃縮し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し
、４．４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン１．３
ｆｉ’（０，０１Ｍ）を加え、３時間加熱還流した。析
出した結晶を枦集し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥し
て３／、４／−ジクロロ−Ｎ−エチル−３，６，６−）
サメチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チ
アゾール−２−カルボキシアニリド塩酸塩（化合物４）
３．３？（収率７８．６チ）を得た。融点２１０〜２１
４℃。

実施例５ Ｈ（Ｊ 参考例１によって得られた３／、４／−ジクロロ−Ｎ−
メチルアセトアセトアニリド１６．？（０，０１Ｍ）ｔ
−実施例２の方法で塩素化し、得られ圧油状物質をメチ
ルエチルケトンに溶解し、４−メチルイミダゾリジン−
２−チオン１．２Ｐ（０，０１Ｍ）を加え、３時間加熱
還流した。析出した結晶を戸果し、アセトンで洗浄して
３′、４′−ジクロロ−Ｎ。

３　、６−）リフチル−５，６−シヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアニリド塩酸塩
（化合物５）３．６？（・収率９λ３％）を得た。融点
２３０〜２３１℃。

参考例１と同様な方法によって得られたＮ−メチル−ａ
／、Ｓ／−ビス（トリフルオロメチル）アセトアセトア
ニリド３．２ｙ−（０，０１Ｍ）およびＮ−クロロコハ
ク酸イミド１．４　ｔ　（０，０１Ｍ　）を四塩化炭素
に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパーオキサイドを加え
、１時間加熱還流した。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、
残渣をメチルエチルケトンに溶解し、３．４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン１．３　Ｐ　（０，０１Ｍ
　）を加え、３時間加熱還流した。析出した結晶をデ果
し、アセトンで洗浄域圧下乾燥してＮ、３，５，６−テ
トラメチル−３′１５′−ビス（トリフルオロメチル）
−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール
−２−カルボキシアニリド塩酸塩（化合物６）３．５７
（収率７４．５　％　）を得た。融点２１４〜２１８℃
。

実施例７〜４３ 参考例１及び実施例１〜６と同様に操作して次の化合物
を製造し九。

以下余白 手続補正書（自発） １．　本件の表示 昭和６０年特許願第８９５０７号 ２、　発明の名称 Ｎ−フルキル−３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキシアニリド誘
導体およびその墳 ３、　補正をする者 事件との関係　　　出願人 名　称　（０１６）クミアイ化学工業株式会社名　称　
東洋醸造株式会社 ４、代理人 ｄ、　補正の対象 （５）同＠２６頁上より１０行目化合物３４のＲ，ＩＩ
７゜補正の内容 （Ｉ）明細書第６頁下より８行目 ｒＡ、Ｊを削除する。

（２）同第１０頁構造式 下記の如く訂正する。

ｒ　　　　　　　ＨＣｌ Ｒ５Ｊ （３）同第２３真下より１０行目 ｒ　（ＫＴＹ−５４１）　Ｊ　ヲ１１１１ｍｔル。

（４）同第２４頁９行目 「の化合物を製造した。Ｊを 「の表４記載の化合物を１１造した。

表４ Ｒｓ　　　　　　　Ｊ と訂正する。

［〃」をｒＣ，Ｈ，Ｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は
   異つて水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＿５は低
   級アルキル基を示し、ｎ個のＸは同一又は異つて、水素
   原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示し、ｎは０
   〜５の整数を示す） で表わされるＮ−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒ
   ドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキ
   シアニリド誘導体又はその塩。