JPS61194085A - 抗腫瘍活性を有する対称ジスルフイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する新規マイトマイ
シン誘導体、およびこれを含有する抗腫瘍剤に関する。

従来の技術 マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。代表的なマイトマイシ
ンとしてはマイトマイシンＡ、マイトマイシンＢ、マイ
トマイシンＣ，ポルフィロマイシン（以上はメルクイン
ディクス　第１０版に記載されている。）、マイトマイ
シンＤ、マイトマイシンＥ（以上は特開昭５．４−１２
２７９７に記載されている。）、マイトマイシンＦ（特
開昭５５−４５３２２に記載されている。）、マイトマ
イシンＧ、マイトマイシンＨ（以上は特開昭５５−１５
４０８に記載されている。）等がある。

これらのマイトマイシン類はストレプトミセス・ケスピ
トーサスの菌株を培養することにより得ることができる
。最近、マイトマイシンの絶対配置が修正された（Ｊ、
＾ｍ、　Ｃｈｅｍ、５ｏｃ３．１０５．７１９９（１９
８３）　〕。式へ１こ・それにしたがって修正した且記
各種マイトマインン類の構造を示す。

式Ａ　天然から得られる主なマイトマインン類マイトマ
イシン　　　　　ＸＡ　　　ＹＡ　　　　ＺＡ　　　Ｒ
Ａ　　　ＲＢＡ　　　　　　　　０ＣＲ３Ｃ）Ｉ、Ｈ）
Ｉ　　　　　　ａＢ　　　　　　　　ＤＣ！１３　　　
　ＨＣＨ３ａ　　　　　　ＨＣＮ）Ｉ、　　　　　［Ｎ
３　　　ＨＨａＤ　　　　　　　　Ｎ１３　　　　８　
　　　　　ＣＨｊ　　　　ａ　　　　　　ＨＥ　　　　
　　　　Ｎ１３　　　　　ＣＨ３ＣＬ　　　　ａ　　　
　　　ＨＦ　　　　　　　　ＤＣ）ｌ！ｌ　　　　Ｃ８
３ＣＨｊ　　　　ＨａＧ　　　　　　　　Ｎ１（２Ｃ１
（、ＣＨ３一体となって＝ＣＨ２ＨＤＣＨ３ＨＣＨｚ　
　　　一体となｉ’ｒ、＝ｃＨ２ポ＆フイ０フィシン　
　Ｎ）１２　　　　　［：）＋３　　　　ＣＨｓ　　　
　Ｈａ上記でのａは−ＣＨ２０ＣＯＮ　Ｈ２を表すもの
とする。

マイトマイシン類はすぐれた抗腫瘍活性を有するが、一
方では白血球の減少等の副作用も有することから、活性
の増強あるいは毒性の軽減を目的として多数の誘導体が
合成され、それらの生物学的性質が調べられてきた。

これらのマイトマイシン誘導体の中で、本発明と関係の
ある７位のアミノ基が修飾されたものとしては、たとえ
ばＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２４．９７５　（１９
８１）。

Ｊ、１４ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　　２６．１６　（１９
８３）、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｎ、。

２６、１４５３　（１９８３）、　ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　２７，７０１　（１９８４）。

などにその例が報告されている。また、これらの文献に
は７位のアミ７基が修飾されたマイトマイシン誘導体は
生体中において抗腫瘍活性を示すことも記載されている
。７位のアミノ基が修飾されたマイトマイシン誘導体の
なかで、さらに本発明と関係の深いものとしては７位に
ジスルフィド基を含む置換基をもつ誘導体が知られてお
り、その例は特開昭５９−１０４３８６および特開昭５
９−１７５４９３等に見ることができる。これら特許文
献に示されている化合物の中には対称ジスルフィド誘導
体も含まれている。それらは本発明と最も関係が深い誘
導体であるが、ジスルフィドと７位の窒素原子との間の
メチレン鎖が２個に限定された化合物だけである。

発明が解決しようとする問題点 前記に引用した文献類からも明らかなように、すでに数
多くのマイトマイシン誘導体が合成されているが、抗腫
瘍活性の強さ、あるいは毒性の軽減という観点からする
とさらにすぐれた抗腫瘍剤の開発が望まれている。そう
した性質を有する物質の製造を目的として研究を重ねた
結果、辱イトマイシンの７位に導入される置換基がその
中にジスルフィド基を含み、そのジスルフィド基を中心
にして左右対称な構造を有し、かつジスルフィド基と窒
素原子との間の炭素鎖が、炭素数３個またはそれ以上で
あるか、またはそのような長い窒素鎖の間に酸素原子を
エーテル結合で含む、後記式（Ｉ）で表される新規な構
造の誘導体がすぐれた抗腫瘍活性を有し、かつ骨髄毒性
が軽減されることが判明した。また本発明に含まれる化
合物の中にはすでに公開された前記の特許に記載されて
いるジスルフィド化合物と比較して、より水溶性の化合
物もある。このような性質は製剤上の大きな利点である
。

問題点を解決するための手段 本発明のすぐれた抗腫瘍活性を有するマイトマイシン誘
導体は次の式（１）で表される。

（式中、Ｘは（−ＣＨ２−）、（ｍは３から１２までの
整数を表す）で表されるメチレン鎖°、またはＣ−（Ｃ
Ｈ，ＣＩ−（２０）、、−ＣＨ２ＣＨ２−１（ｎは１か
ら５までの整数を表す）で表される官能基である。Ｙお
よびＺは夫々水素原子またはメチル基を表す。Ｒ１およ
びＲ２は一方が水素原子で、他方がカルバモイルオキシ
メチル基を表すか、または両者が一体となってエキソメ
チレン基（＝ＣＨ２）を表す。） 上記でＸがメチレン鎖の場合、ｍ＝３〜６が抗腫瘍活性
、急性毒性、骨髄毒性の軽減の観点から特に優れている
。また、ＸがＣ（ＣＨ２ＣＨ２０）　ｌ。

ＣＨ２ＣＨ２：ｌの場合は水溶性が大幅に改善されてい
る。

式（１）で表される化合物〔以下、化合物（１）という
。他の式番号の化合物についても同様〕は不活性溶媒中
において、式（ｎ） （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を表す。Ｙ、Ｚ、Ｒ，およびＲ２は前記
と同義である）で表される化合物と、式（Ｉ） Ｈ２Ｎ　　Ｘ　　　ＳＳ　　　Ｘ−ＮＨ２（ＩＩＩ）（
式中、Ｘは前記と同義である）で表される化合物もしく
は式（ＩＶ） Ｒ３Ｘ−ＮＨ２（ＩＶ） （式中、Ｘは前記と同義である）で表される化合物また
は化合物（Ｉ）もしくは（ｒＶ）の酸附加塩とを反応さ
せることによって製造することができる。

化合物（ｒＶ）と化合物（Ｉｆ）とを反応させると、ま
ｒ式（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ，およびＲ２は前記と同義であ
る）で表されるマイトマイシンが生成すると考えられる
。

しかしながら化合物（Ｖ）を単離することはできず、主
たる生成物は化合物（Ｉ）であった。これは化合物（Ｖ
）が生成したとしても分子内のキノン基が酸化剤として
働き、チオール基を酸化してジスルフィドに変転するた
めと推定される。このときキノン部はジヒドロキシフェ
ニル基になるはずであるが、ジヒドロキシフェニル基は
空気酸化を受は易いので、反応中あるいは後処理や精製
工程の間にキノン核に再酸化され、結局化合物（Ｉ）が
安定な生成物として単離されるものと考えられる。もっ
とも、化合物（Ｉ）を収率よく合成するためには、一般
的には化合物（ＩＶ）を原料とするよりは化合物（ＩＩ
Ｉ）を原料とする法がよい。

化合物（ＩＩＩ）の例としては、（５（ＣＨ２）２ＮＨ
２：］　２゜［−３（Ｃ）１２）３ＮＨ２）　２＋　［
−３（ＣＨ２）４ＮＨ２）　２゜Ｃ５（ＣＨ２）ｓＮｌ
（Ｊ　２．　〔５（ＣＨ２）６Ｎ）１２：ｌ　２゜Ｃ５
（Ｃｆｌｚ）ＪＨＪ　２＋　Ｃ５（ＣＬ）ｅＮＬ〕２＋
（５（ＣＨ２）９ＮＨ２：］　２＋　Ｃ５（ＣＨｚ）＋
ｏＮＨｚ）　２゜（５（ＣＨ２）ｌＩＮＨ２）　２．　
Ｃ５（Ｃ）＋２）１２Ｎ！’＋２３２゜Ｃ５ＣＨ２ＣＨ
ｚＯＣｆ１２ＣＨＪＨｚ）　２．　〔５（ＣＨｚＣＨ２
０）ｚｃＨ２ＣＨｚＮＨ２Ｅ　ｚ、（Ｓ　（ＣＨ２Ｃ）
＋２０）　３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２〕２゜（−Ｓ（Ｃ）１
２ＣＨ２０）４ＣＨ，ＣＩ（２ＮＨ２）　２１　（−８
（ＣＨ，ＣＨ２Ｏ＞５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］　２などが
あげられる。化合物■としてはこれらジスルフィドの還
元型に対応するアミノチオール類がある。化合物（ＩＩ
Ｉ）または（ＩＶ）の塩としては通常塩酸塩が使用され
るが、臭化水素酸塩や硫酸塩でもよく、また酢酸塩、パ
ラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩であってもよい。

これらの塩類を原料とする場合には、反応中に遊離する
酸を中和するために必要な量（多くてもよい）の塩基を
共存させることが望ましい。この目的に使用される塩基
は、化合物（ｎ）と反応しないものか、反応するとして
も反応速度が極めて遅いものがよい。その適当な例とし
てはトリエチルアミン、ピリジンなどの第三級アミン類
、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の重炭酸塩ある
いは炭酸塩などがあげられる。

本反応に用いられる溶媒としてはメタノール。

エタノール、インプロパツール、クロロホルム。

ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、メチレングリコールジメチルエーテル。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。

水等があり、これらは単独もしくは混合して用いられる
。反応の温度および時間は化合物（ＩＩ）および化合物
（Ｉ）あるいは化合物（ｒＶ）によって異なるが、通常
０℃から３０℃の範囲で数時間から１日以内で十分であ
る。

反応の後処理は反応生成物たる化合物（１）の性質と使
用する溶媒によって異なるが、反応液を直接減圧下に濃
縮するか、またはクロロホルムもしくは酢酸エチル等の
非水溶性の有機溶剤にて抽出し、抽出液を濃縮する。こ
のようにして得られる粗生成物はカラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー、あるいは再結晶法等に
より精製される。

化合物（１）はすぐれた抗菌活性、抗腫瘍活性を有し、
抗菌剤、抗腫瘍剤として有用である。化合物（１）の中
には親油性のものや親水性のものもあり、このような性
質は医薬としては特に好ましい場合がある。化合物（１
）を抗腫瘍剤として用いる場合には、各々の化合物を０
．０６〜５ｍｇ／ｋｇの投与量で、生理食塩水、ブドウ
糖、ラフ）−ス、マンニット注射液に溶解して注射剤と
して通常静脈内に投与する。また日本薬局法に基づいて
凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた粉末注
射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たした塩類
のような、よく知られた薬学的に許容されている稀釈剤
、補助剤および／または担体を含んでいてもよい。注射
剤として使用する場合には溶解度を高めるための助剤を
併用するのが好ましい場合もある。投与量は年齢や症状
により適宜増減できる。投与スケジュールも症状や投与
量によって変えることができるが、たとえば週１回ある
いは３週間に１回などの間歇投与がある。また同様の投
与量、投与方法で経口投与、直腸投与も可能である。経
口投与に際しては適当な補助剤と共に、錠剤、粉剤１粒
剤、シロップ剤、半開等として投与できる。

次に本発明の実施例を示す。以下の実施例に示されてい
る物理化学的データは次の機器類によって測定された。

’Ｈ−ＮＭＲ：日本電子Ｆ　Ｘ−１００（１００Ｍ　Ｈ
ｚ）。

ブルーカー、　Ａ　Ｍ２Ｏ３（４００Ｍ　Ｈｚ　）　、
測定は特に記載のない限りピリジン−ｄｓ中で行い、ピ
ークの積分強度は相対値で示したく実際の水素原子の数
はその２倍である）。ｌＲ：島原ＩＲ−Ｇ−２７゜測定
は特に記載のない限りＫＢｒ法による。ＭＳ：日立Ｍ−
８０Ｂ、ＴＬ、Ｃ：ｌルりＡｒｔ５７１４（シリカゲル
プレート）。Ｍ、ｐ、：柳本ミクロ融点測定器（熱板方
式）。

マイトマイシン誘導体の元素分析値は理論値と一致しな
い場合がしばしばあるが、本発明に含まれる化合物にお
いてもこの傾向が強く、測定値が分子式を反映しにくい
ので記載しない。元素分析に代わるものにＭＳスペクト
ル（質量スペクトル）があるが、マイトマイシン誘導体
では一般的にＭ゛が観測されにくく、観測されても強度
が弱い場合が多い。本発明に含まれる化合物では通常の
ＥＩ法での測定条件では観測できなかった。そこで種々
検討したところＳＩＭＳ法ではＭｌを反映するようなピ
ークが観測された。しかし、この測定法で観測されるピ
ークはＭ＋ではなく、ＣＭ＋１）″。

ＣＭ＋２］“、　　ＣＭ＋３）”、　　ＣＭ＋４）３あ
るいは［：Ｍ＋５３”であり、どの場合にもこれらのう
ちのいくつかが同時に観測された。この理由は次のよう
に考えられる。ＳＩＭＳ法ではグリセリンに混合した試
料にＸｅ・を衝突させてイオン化させるが、このときグ
リセリンから生じる水素ラジカルによってマイトマイシ
ンのキノン部が還元される。本特許に含まれる化合物は
いずれも薔イトマイシン骨格を２個ずつ有しているので
、一つの分子に対し最大４個の水素がとり込まれ、マス
スペクトロメーターの中で２個のハイドロキノン骨格を
もつ化合物に変化する可能性がある。この場合には質量
数が４増加することになるが、これにさらに通常のマス
スペクトルでよく見られるような水素イオン又は水素ラ
ジカルの附加も起こり得るから、スペクトルにはＣＭ＋
５）“イオンが観測されても不合理ではない。ちなみに
分子量３３４のマイトマイシンＣの場合にはＳＩＭＳ法
ではｍ／ｚ３３５．３３６．３３７にピークが観測され
るが、このうちｍ／ｚ３３７はキノン部が還元され、さ
らに水素の附加が起こったイオンとして説明できる。実
施例に示す化合物の分子量は直接的にはＭＳで証明され
てはいないが、それは上記のような理由によるものであ
り、どのような特殊な化合物群にあってはＣＭ＋１）”
〜（Ｍ＋５）”のピークの出現がそれぞれの分子量９分
子式を強く支持していると考えられる。さらに、式（ｎ
）で表される化合物は第一級アミンと選択的に７位で置
換反応をすることはよく知られている反応であり、加え
て’Ｈ−ＮＭＲは生成物が式（１）であることを明確に
示しているので、各化合物の分子式は十分に証明されて
いるものと考えられる。

なお、式（Ｉ）で表される化合物の粉末は、いずれも黒
と表現してもさしつかえのない程濃いが、実施例では夫
々の帯色の傾向を記載した。また実施例に記載した化合
物の構造は、式（１）と対応させて表１に示した。

表１　実施例に示す化合物 ＊特開昭５９−１０４３８６に記載されている化合物実
施例１゜ ７−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオジトリメチレン）シマ
イトマイシンＣ（化合物１） マイトマイシンＡ（１７５■）をメタノール（４ｍｌ）
　に溶ＮＬ、トリエチルアミン（１ｏ４．５μｌ）とホ
モシスタミン・２塩酸塩（６３，３■）を加え、室温に
て１２時間攪拌した。反応後に減圧下で溶媒を留去し、
残渣を１５ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム／メタノール（９：　Ｉ　
Ｖ／Ｖ）で溶出スる青色部分を分取、濃縮し、さらにｎ
−へキサンを加えて再度濃縮し、減圧下に乾燥して化合
物ｌ（１１８ｍｇ、５８％）を得た。

Ｍ、ｐ、：１２２〜１３５℃（試料の色が濃いために明
確には判定できなかった。以下のｍ、ｐ、も同様である
）。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：δ２．００　（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝７．１）、　２．１４　（３Ｈ、ｓ）、　　約２．
７　（ｉｌｌ、　ｂ）、　２．８０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７．１）、　３．１４　（ＩＨ，ｂｓ）、　３．２２　
（３Ｈ，ｓ）。

３．６１　（ＩＨ，ｂｄ、　Ｊ＝１２．７）、　３．６
６　（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ＝６．７）。

４．００　（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１１．０．４．４
）、　４．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　５
．０４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１０．６）、　５．３８　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．３．４．４）、　７．０８　（１）１．　ｔ
、　Ｊ＝７．０）、　７．６３（２Ｈ，ｈｓ） Ｉ　Ｒ：３３００．　２９４０．　１？１６．　１６３
１．　１５５０．　１５０９゜１４４５、　１３２８．
　１０５９　ｃｍ−１ＭＳ（Ｅ　Ｉ）　　：　　ｍ／ｚ
　４０７　　（Ｍ”／２．ＣｚｇＨ４ｇＮｓｏ＋ｏｓｚ
＝　８１４　） ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）：　ｍ／ｚ　８１６　（（Ｍ＋２戸
〕。

８１８　Ｃ（Ｍ＋４戸〕 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５　（クロロホルム／メタノール
、９：ＩＶ／Ｖ） 実施例２゜ ？−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオジトリメチレン）ジマ
イトマイシＣ（化合物１） ２２■のマイトマイシンＡをＱ、Ｑｍｌのメタノールに
溶解し、８．８μｌのトリエチルアミンと７．７■のホ
モシステアミン・１塩酸塩を加え室温にて４時間攪拌し
た。クロロホルム／メタノール（９：ｌＶ／Ｖ）および
酢酸エチル／メタノール（９：Ｉ　Ｖ／Ｖ）を展開溶媒
とするＴＬＣにて反応を追跡すると、実施例１で得られ
た化合物と同一の濃青紫色でかつ同一のＲｆ値を持つ化
合物の生成が確認された。

しかし、同時に黄色および黄橙色を有する副生成物が多
数副生していた。

実施例３゜ ７−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオジトリメチレン）ジマ
イトマイシＤ（化合物２） マイトマイシンＡの代わりに１７５■のマイトマイシン
Ｂを用いる外は実施例１と同様の操作を行い、暗青緑色
の粉末として化合物２（１２１■。

５９％）を得た。

間、ｐ、：１５３〜１５７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：δ１．９３　（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝７．１）、　２．１０　（３Ｈ，ｓ）、　２．１３
　（３Ｎ、　ｓ）、　２．２３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４肌
１．７）、　２．４７　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４．９
）。

２．７４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１）、　３．５９　
（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７．１）。

３．６７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．９．１．７）、
　４．２２　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９．８．３．７）、　４．４５　（１）１．　ｄ、
　Ｊ＝ＩＱ　９）、　５．２０（ＩＨ，ｔ、　、ｒ＝１
０．１）、　５．４７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５
．３．７）。

？、０７　（１）１．　ｔ、　Ｊ＝６．６）、　７．４
７　（２）１．　ｂｓ）、　８．３２（ＩＨ，ｂｓ） Ｉ　Ｒ：３３００．２９５５．１７１０．１６３１．１
５４７．１５１０゜１４５０、１３３１．１０５４　ｃ
ｍ”ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２０　（クロロホルム／メ
タノール。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） Ｍ　Ｓ（Ｅ　Ｉ　）　　：　ｍ／ｚ　４０７　（１／２
　Ｍ”、　　Ｃ５ｇＨ４５ＮｅＯ，、δ２　＝　８１４
） ＭＳ（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）　　：　ｍ／ｚ　８１６　（（Ｍ
＋２）１）　。

８１７　Ｃ（Ｍ＋３）”　）　、　　８１９　（（Ｍ＋
５）”　）実施例４゜ ？−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオジトリメチレン）ビス
−９ａ−０−デメチルマイトマイシンＧ（化合物３） １４４■のマイトマイシンＨ，１０４，５μｌのトリエ
チルアミン、６３．３■のホモシスタミン・２塩酸塩を
用いて実施例１と同様の反応を行った。

反応液を２０　Ｑｍｌのクロロホルムで稀釈し、２０Ｉ
Ｉｌｌの０．１　Ｍ−リン酸バッファー（ｐＨ５，０）
で２回洗浄し、さらにクロロホルム層を水、飽和食塩水
で洗浄後、芒硝で乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルム／アセトン（７：　３　
Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒とする５０ｇのシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーにかけ、青色の分画を集め減
圧濃縮し、さらにｎ−ヘキサンを加えて濃縮乾固し、１
０９ｍｇの暗黄土色の粉末として化合物３を得た。収率
６３％。

Ｍ、ｐ、：明確な融点を示さず、１４０℃から２５０℃
に加熱する間に除色に黒褐色に変化した。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：δ１．９２　（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝６．７）、　２．０７　（３）１．　ｓ）、　２．
１５　（３Ｈ，ｓ）、　２．２８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
４．６．１．７）、　２．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４
．６＞。

２．７２　（２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝６．８）、　　３．
５７　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６．８＞。

３．７５　　（ＩＨ，ｄｃｌ、　　Ｊ＝１２．９．　１
．７）、　　４．７４　　（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ・
１２．７）、　　５．８１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１
．２）、　　６．４８　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．２＞、　　７．０９　　（１）１．　　ｔ、　
　Ｊ＝６．４）ｒＲ：３２９５．　２９５０．　１６４
０．　１５０９．　１４４３．　１２０４゜１０４９　
　ｃｒ’ 丁’ＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２３　（クロロホルム／アセ
トン。

７　：　３　Ｖ／Ｖ） Ｍ　Ｓ（Ｅ　Ｉ　）　　：ｍ／ｚ　３４６　（Ｍ’″／
２．Ｃ３−Ｈ−ｏＮｓ○６Ｓ２＝　６９２　） ＭＳ（Ｓ　ｆＭｓ）　＋　ｍ／ｚ　６９３　Ｃ（Ｍ＋１
戸〕。

６９５　Ｃ（Ｍ＋３）”　）　、　６９６　Ｃ（Ｍ＋４
）”″〕実施例５゜ ？−Ｎ、７’−Ｎ’　−（ジチオジテトラメチレン〉シ
マイトマイシンＣ（化合物４） １７５ｍｇのマイトマイシンＡを４ｍｌのメタノールに
溶解し、１０４．５μｌのトリエチルアミンと７０、３
　ｍｇの４．４１−ジチオジブチルアミン・２塩酸塩を
加え、室温にて５．５時間攪拌した後−夜５℃の冷蔵庫
内に放置した。１００＋ｎｌの酢酸エチルで稀釈し、重
曹水で洗浄した。水層を５０１１の酢酸エチルで抽出し
、両酢酸エチル部を混合し、水。

飽和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥した。乾燥剤を戸別し、
溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム／メタ
ノール（９３：　７　Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、青色のバンド部
を集めてａ縮し、ｎ−へキサンを加えてからもう一度溶
媒を減圧下に留去、乾固して暗緑色の粉末として２０５
ｍｇ（９７％）の化合物４を得た。

Ｍ、Ｉ］、：１２６〜１３４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１．７２　（４Ｍ、
　ｍ）。

２．１４　（３Ｎ、　ｓ）、　２．７６　（２）１．　
　ｔ、　Ｊ＝６．６）、　　約２．８（ＬＨ，ｂｒ）、
　３．１５　（ＩＨ，ｂｓ）、　３．２３　（３１（、
ｓ）、　３．５３（２Ｎ、　Ｑ、　Ｊ＝６．４）、　３
．６１　（ＩＨ，ｂｄ、　Ｊ＝１２．７）、　４．００
（＋、１１．　　ｄｄ、　　　Ｊ＝１１．０．　　４．
４＞、　　　４．５６　　（１）１．　　　ｄ、　　　
Ｊ＝１２．７）。

５．０３　（１Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝１０．６＞、　５．３
８　（ＩＩ（、ｄｃｌ、　Ｊ＝１０．５゜４．４）、　
７．０２　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝６．４＞、　７．６２　
（２ｔ（、ｂｓ）ＩＲ：３３１０．２９５０．１７２０
．１６３６．１５５３．１５１０゜１４４８、１３２９
．１０５９　ａｒｃ’ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．３４　（
クロロホルム／メタノール。

９／Ｉ　Ｖ／Ｖ　”） ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）　　：ｍ／ｚ　８４３　（（Ｍ＋１
）”　）　。

８４４　（（Ｍ＋２）”　〕、　８４５　（（Ｍ＋３）
”　）Ｃ３ｗＨｓｏＮｉ○、ｏＳＲ＝　８４２実施例６
゜ ？−Ｎ、　？’−Ｎ’　−（ジチオジテトラメチレン）
シマイトマイシンＤ（化合物５） １７５ｍｇのマイトマイシンＢ、１１）４．５μβのト
リエチルアミン、７０．３ｍｇの４，４′−ジチオジプ
チルアミン・２塩酸塩を用いて実施例５と同様の操作を
行い、暗緑色の粉末として１８７ｍｇ（収率８９％）の
化合物５を得た〔シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ではクロロホルム／メタノール（９＋　Ｉ　Ｖ／Ｖ）を
溶出溶媒に用いた〕。

Ｍ、ｐ、：１５４〜１６１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：δ１６３　（４Ｎ
、　ｂｒ）。

２．０９　（３）１．　ｓ＞、　２．１３　（３）１．
　ｓ）、　２．２３　（ｌｔｌ、　ｄｄ。

Ｊ＝４．６．１．７）、　２．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
４．６）、　２．７２　（２Ｎ。

ｔ、　Ｊ＝６．３）、　３．４７　（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ
＝６．４）、　３．６８　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１２．９．１．７＞、　４．２２　（ＩＩ
Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝９．８．３．７）。

４．４６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ・１２．９）、　５．２０
　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１０．２）。

５．４７　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．３．７
）、　７．０１　（１Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝６．４）、　７
．４７　（２Ｈ，ｓ）、　８．３３　（ＩＨ，ｂｓ）Ｉ
　Ｒ：３３２０．２９６０．１７１８．１６３７．１５
１４．１４５３゜１３３２、１０５９　ｃｍ” ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２６　（クロロホルム／メタノー
ル。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）　　：ｍ／ｚ　８４４　Ｃ（Ｍ＋２
）”　〕。

８４５１：　ＣＭ＋３戸〕、　８４６　（（Ｍ＋４）”
　）Ｃ３８Ｈ５ＯＮＩＩＯＩＯ３２＝　８４２実施例７
゜ Ｔ−Ｎ、　？’−Ｎ’　−（ジチオジペンタメチレン）
シマイトマイシンＣ（化合物６） １７５ｍｇのマイトマイシンＡ、１０４．５μＡのトリ
エチルアミン、７７．３ｍｇの５，５′−ジチオジペン
チルアミン・２塩酸塩を用いて実施例５と同様の操作を
行うことにより、暗青紫色の粉末として２０７ｍｇ（９
５％）の化合物６を得た。

Ｍ、ｐ、＋１２３〜１２８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　：δ１．３〜１．８　
（６）１゜ｍ）、　２．１４　（３１（、ｓ）、　２．
７４　（２）ｔ、　ｔ、　Ｊ＝６．６）、約２．８　（
ＩＨ，ｍ）、　３．１４　（ＬＨ，ｂｓ）、　３．２３
　（３１（、ｓ）。

３．４９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６．６）、　３．６１　
（１Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ・１２．７゜１．７＞、　４．０
０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．４．４）、　４．
５６　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　５．０３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ
・１０．５）、　５．３９　（１１（。

ａｄ、　Ｊ＝１０．３．４．４）、　６．９６　（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ＝６．４）、　７．６０（２Ｈ，ｂｓ） Ｉ　Ｒ：３３００．２９４０．１７２０．１６３２．１
５５１．１５０９゜１４４４、１３２１１０５７　ｃｍ
−’ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３９　（クロロホルム／メタ
ノール。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）　　：ｍ／ｚ　８７１　Ｃ（Ｍ＋
１）”　）　。

８７２　Ｃ（Ｍ＋２）’″）　、　ｌｌ’７５　Ｃ（Ｍ
＋５）”　）Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ６０．。ｓ、　＝　８７０
実施例８゜ ？−Ｎ、７’−Ｎ′−（ジチオジペンタメチレン）ジマ
イトマインンＤ（化合物７） １７５　ｍｇのマイトマイシンＢ、１０４．５．１２の
トリエチルアミン、７７．３ｍｇの５，５′−ジチオン
ペンチルアミン・２塩酸塩を用いて実施例６と同様の操
作を行い、暗緑色の粉末として２０８ａ＋ｇ（９６％〉
の化合物７を得た。

Ｍ、ρ、・１２８〜１３８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１．３〜１．８　（
６Ｈ。

ｍ）、　２．０９　（３）１．　ｓ＞、　２．１３　（
３８，ｓ）、　２．２３　（１８゜ｄｄ、　Ｊ＝４．６
．１．７）、　２．４７　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４．
６）、　２．７２（２）１．　ｔ、　Ｊ＝６．８）、　
３．４２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６．３）、　３．６８（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．９．１．７）真、２２　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝９．８゜３．７）、　４．４７　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１２．９）、　５．２１　（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ＝１０゜２）、　５．４８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
１０．５．３．７＞、　６．９６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６
．３）、　７．４７　（２Ｈ，ｂｓ）、　８．３３　（
ＩＨ，ｂｓ）ＩＲ：３２６５．２９１０．１７１０．１
６２７．１５０６．１４４４゜１３２６、１０５０　ｃ
ｍ−’ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３０　＜９０ｏホルム／メタノー
ル。

９　：　Ｉ　　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｓ　［４Ｓ）　　＋ｍ／ｚ　８７１　（（Ｍ＋１
戸〕。

８７２　Ｃ（Ｍ＋２）”　）　、　８７３　Ｃ（Ｍ＋３
戸〕。

８７４　Ｃ（Ｍ＋４戸　）　、　　８７５　Ｃ（Ｍ＋５
）”　）Ｃ４ＱＮＳ４Ｎ８０１Ｏ３２＝　　８７０実施
例９゜ ７−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオンへキサメチレン）シ
マイトマイシンＣ（化合物８） １７５ｍｇのマイトマイシンＡ、１０４．５ｍｇのトリ
エチルアミン、８４．４ｍｇの６．６′−ジチオンヘキ
シルアミン・２塩酸塩を用いて実施例５と同様の操作を
行い、暗青紫色の粉末として２１３ｍｇ（９５％）の化
合物８を得た。

■、ｐ、＋１０６〜１１３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：δ１．２〜１．８
　（８Ｈ。

ｍ）、　２．１５　（３）１．　ｓ）、　２．７６　（
２Ｂ、　ｂ、　Ｊ＝６．６）、約２．８　（１）１．　
ｂ＋＋＋）、　３．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．４）
、　３．２３（３Ｈ，ｓ）、　３．４８　（２８，Ｑ、
　Ｊ＝６．６）、　３．６２　（ｉｆｆ、　ｄｄ。

Ｊ＝１２．７．１．７）、　４．００　（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝１１．０．４．４）。

４．５７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　５．０４
　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝１０．６）。

５．４０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．３．４．４）、
　６．９６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６．６）、　７．６１
　（２Ｈ，ｂｓ）Ｉ　Ｒ：３２９０．２９１０．１？１
３．１６２８．１５４８．１５０４゜１４４１、１３２
０．１０５２　ｃｍ−’ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４８　
（クロロホルム／メタノール。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｅ　Ｉ　）：ｍ／ｚ　４９９　（Ｍ”／２．Ｃ，
、ＨｓｓＮ、Ｏ，ｏＳ。

＝　８９８　） ＭＳ（Ｓ　ｒＭｓ）　　：　　ｍ／ｚ９００　Ｃ（Ｍ＋
２）−］。

９０１　Ｃ（Ｍ＋３戸〕 実施例１０゜ ７−Ｎ、　？’−Ｎ′−（ジチオンへキサメチン）ジマ
イトマインンＤ（化合物９） １７５ｍｇのマイトマイシンＢ、１０４．５μＡのトリ
エチルアミン、８４．４ｍｇの６．６′−ジチオンヘキ
シルアミン・２塩酸塩を用いて実施例６と同様の操作を
行うことにより、暗青緑色の粉末として２１１ｍｇ（９
４，％）の化合物９を得た。

Ｍ、ｐ、：１３１〜１３５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：６１．２〜１．８
　（８Ｈ。

ｍ）、　２．１１　（３Ｈ，ｓ）、　２．１３　（３Ｈ
，ｓ）、　２．２４　（１）１゜ｄｄ、　Ｊ＝４．９．
２．０）、　２．４８　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４．９
）、　２．７５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８）、　３．４
１　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ・６．６）、　３．６９（ＬＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝１２．９．２．０）、　４．２３　（ＬＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝９．８゜３．７）、　４．４８　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１２．９）、　５．２２　（ＩＨ，ｔ、　
Ｊ＝１０．２）、　５．４９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１
０．５．３．７）、　６．９５（１Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝６
．６）、　７．４８　（２８，ｂｓ）、　８．３５　（
１）１．　ｂｓ）Ｉ　Ｒ：３２９０．２９３０．１７１
５．１６３０．１５４３．１５０６゜１４４８、１３２
７．１０５２　ｃｒ’ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．３９　（
クロロホルム／メタノール。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｅ　Ｉ　）　　：ｍ／ｚ　４０６　（Ｍ”／２−
ＨＮＣ○）ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）　　：ｍ／ｚ　９００　
Ｃ（Ｍ＋２）”　　）　　。

９０１　（（Ｍ＋３戸：］　、　９０３　［：　（Ｍ＋
５戸］Ｃ＜２）１ｓａＮｓ○、。Ｓ２　　＝　　８９８
実施例１１゜ ？−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオジオクタメチレン）シ
マイトマイシンＣ（化合物１０） １７５ｍｇのマイトマイシンＡを１０ｍ１のメタノール
と５ｍｌのクロロホルムの混合溶媒に溶解し、１０４．
５μβのトリエチルアミンと９８．３　ｍｇの８゜８′
−ジチオジオクチルアミン・２塩酸塩を加え室温で攪拌
した。７．５時間後に６９．７μｌのトリエチルアミン
と９．８　ｍｇの８．８′−ジチオジオクチルアミン・
２塩酸塩とを追加し、−夜攪拌を続けた。

反応液を１０　Ｑｍｌの酢酸エチルで稀釈し、重曹水で
洗浄した。水槽を５　Ｑｍｌの酢酸で抽出し、有機層を
一緒にした後、水、飽和食塩水で洗浄し芒硝で乾燥した
。

乾燥剤をｐ側抜、溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホル
ム／メタノール（９２：　８　Ｖ／Ｖ）を用いる７５ｇ
のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、青色
の区分を集めた。減圧下に溶媒を除去し、ｎ−ヘキサン
を加えてこの操作を繰返し暗青紫色の粉末として２１１
■（８８％）の化合物１０を得た。

■、ρ、：９３〜９８℃にて色調が変化し、さらに１０
２〜１０８℃でも色調が変化した。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　：δ１．２〜１．８　
（１２Ｈ。

ｍ）、　２．１６　（３Ｈ，ｓ）、　２．７９　（２Ｎ
、　ｔ、　Ｊ＝６．８＞、約２．８　（１Ｎ、　ｂｍ）
、　３．１１　（１Ｂ、　ｂｄ、　Ｊ＝４．９）、　３
．２３（３Ｈ，ｓ）、　３．４８　（２）１．　Ｑ、　
Ｊ＝６．４＞、　３．ｆｉＯ（１）１．　ｂｄ。

Ｊ−１２、？）、　４．０１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１
１．０．４．４＞、　４．５８（２８，ｄ、　Ｊ＝１２
．７）、　５．０７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１０．８）、
　５．４１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．３．４．４＞、
　６．９７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６．４）。

７．６２　（２Ｈ，ヒＳ） Ｔ　Ｒ：３３００．　２９２８．　１７１９．　１６３
９．　１５５８．　１５１８゜１４５０、１３３０．１
０６０　ｃｒ’ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．３６　＜クロロ
ホルム／メタノール。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｅｌ）：＋ｙ＋／ｚ４３４（Ｍ”／２−ＨＮＣＯ
）ＭＳ（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）　：　ｍ／ｚ　９５９　（（Ｍ
＋５）”　）Ｃ＜ａＨｓｓＮａｏ＋ｏｓｚ　＝　９５４
実施例１２、 ？−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオシトデカメチレン）シ
マイトマイシンＣ（化合物１１） １．５０．８ｍｇのマイトマイシンＡを１　Ｑｍｌのメ
タノールに溶解し、３０１μｌのトリエチルアミンと２
００ｍｇの粗　１２．１２’−ジチオジドデシルアミン
・２臭化水素酸塩（約７２■のフタール酸を含む。）を
加え室温にて４０分攪拌後、５ｍｌのクロロホルムを加
え一夜攪拌を続けた。１０　Ｑｍｌの酢酸エチルで稀釈
後、飽和重曹水で洗浄した。洗液を５Ｑｍｌの酢酸エチ
ルで２回抽出し、全ての酢酸エチル層を一緒にし、飽和
重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝にて乾燥した
。芒硝を炉別後溶媒を減圧下留去し、残渣を５０ｇのシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。

クロロホルム／メタノール（９３ニアＶ／Ｖ）で溶出す
る青色の部分を集め、減圧濃縮し、ｎ−へキサンを加え
て再び減圧下に濃縮乾固し、暗青紫色の粉末として１６
５■（６６％）の化合６１１を得た。

Ｍ、ｐ、：８８〜１０２℃で色調が変化し、さらに１４
７℃でも変色が起こったが融解点は認められなかった。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）　　：δ１．２〜１．９
　（２０８゜ｍ）、　２．１７　（３）１．　ｓ）、　
２．８１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．６）、約２．８　（
ＩＨ，ｂｓ）、　３．１１　（１８，ｂｄ、　Ｊ＝４．
４）、　３．２３（３Ｈ，ｓ）、　３．５０　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝６．６）、　３．６１　（ＩＨ，ｂｄ。

Ｊ＝１２．９）、　４．０１　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ
＝１１．０．４．４＞、　４．５８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１２．９）、　５．０７　（１）１．　ｔ、　Ｊ＝ｌＯ
，８）、　５．４１（ｌ）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．５
．４．４＞、　６．９８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６．１）
。

７．６３　（２）１．　ｂｓ） Ｉ　Ｒ：３３１０．　２９２８．　１７２０．　１６４
０．　１５６０．　１５１４゜１４５２、　１３２８．
　１０６０　ｃｍ−’Ｔｔ−ｃ：Ｒｒ＝ｏ、２２＜クロ
ロホルム／メタノール。

９５：５Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）　　：　ｍ／ｚ　Ｉ（１７１−（（
Ｍ＋５ν〕。

Ｃ５４ＨＩ２ＮＩＩＯＩＯ３２＝　１０６６実施例１３
゜ ７−Ｎ、７’−Ｎ’　−（ジチオビス（３−オキサペン
タメチレン）〕シマイトマイシンＣ（化合物１７５■の
マイトマイシンＡをｌ　Ｑｍｌのメタノールに溶解し、
３４８ｍｌのトリエチルアミンと７８、３　ｍｇの５．
５′−ジチオビス−３−オキサペンチルアミン・２塩酸
塩（本化合物の製造法について。

は参考例１を参照）を加えて室温で攪拌した。３時間後
に９．４　ｍｇの上記アミン塩酸塩を追加し、さらに−
夜攪拌を続けた。１０　Ｑｍｌの酢酸エチルで稀釈し飽
和重曹水で洗浄し、洗液を５Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出
した。有機層を一緒にし、飽和重曹水、次いで飽和食塩
水で洗浄してから芒硝で乾燥した。乾燥剤を減圧下に留
去し、残渣を７５ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーにかけた。クロロホルム／アセトン／メタ
ノール（６：３：ＩＶ／Ｖ）で溶出する青色の区分を集
め、溶媒を減圧下に留去し、ｎ−へキサンを加えて減圧
下に濃縮乾固し、暗青紫色の粉末として２１３■（９７
％）の化合物１２を得た。

Ｍ、ｐ、：８５〜９５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ２．０９　（ＬＨ，
ｂｓ）。

２．１２　（３Ｈ，ｓ）、　２．７４　（１）１．　ｂ
ｓ）、　３．０２　（２）１．　ｔ。

Ｊ＝６．４）、　３．１４　（ＩＨ，ｂｓ）、　３．２
２　（３Ｈ，ｓ）、　３．５８（ＩＮ、　ｈｄ、　Ｊ＝
１２．７＞、　３．６６　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝５．
４）、　３．７７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝５．７）、　３．
７９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．４）、　３．９８（ｉｌ
ｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１１．２．４．２）、　４．５３　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．７）。

５．０５　（１）１．　ｔ、　Ｊ＝１０．８＞、　５．
３７　（１８，ｄｄ、　、ｒ＝ＩＱ、４゜４．２）、　
７．１２　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５．９）、　　約７．６
　（２Ｈ，ｂｓ）ＩＲ：３３００．１７２０．１６４０
．１５５７．１５１４．１４５２゜１３２５、１１１０
．１０６０　ｃｍ”ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２６　（ク
ロロホルム／メタノール。

９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） ＭＳ（Ｅ　Ｉ　）：　ｍ／ｚ　３９４　（Ｍ”／ｚ−Ｈ
ＮＣＯ）ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）　：　ｍ／ｚ　８７９　（
（Ｍ＋５＞’　〕。

Ｃ５ａＨａｔｒＮａＯ１２Ｓｚ　＝　８７４実施例１４
゜ ？−Ｎ、？’−Ｎ’　−（ジチオビス（３，６−シオキ
サオクタメチレン）〕シマイトマイシンＣ（化合物１３
） １７５ｍｇのマイトマイシンＡを１０ｍ１０メタノ−ル
に溶解し、３４８μｌのトリエチルアミンと１．Ｑｍｌ
の８．８７−シチオピスー３．６−シオキサオクチルア
ミン・２塩酸塩（本化合物の製造法は参考例２を参照）
のメタノール溶液（１００，４ｍｇ／ｍｌ）を加え室温
にて２２．５時間攪拌した後、Ｑ、５ｍｌの上記アミン
塩酸塩溶液を追加し、さらに６時間攪拌を続けた。以後
は実施例１３と同様の操作をしＣカラムクロマトグラフ
ィーは５０ｇのシリカゲルとクロロホルム／アセトン／
メタノール（８：１　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）を用いて行った
〕、暗青紫色の粉末として２０３ｍｇ（８５％）の化合
物１３を得た。

Ｍ、ｐ、＋６９〜７５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　　：δ約２．１　（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）。

２．１１　（３）１．　ｓ）、　２．７４　（１）１．
　ｂｓ）、　３．０６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．４）、　３．１４　（ＩＨ，ｂｓ）、　３．２
２　（３Ｈ，ｓ）、　３．５９（ＬＨ，ｂｄ、　Ｊ＝１
２．７）、　３．６４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．４）、
　３．６５（４８，ｓ）、　３．７４　（２Ｎ、　ｑ、
　Ｊ＝５．６）、　３．８１　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．４）、　３．９８　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ＝１１
．２．４．２）、　４．５３（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１
２．７）、　５．０６　（１１（、ｔ、　Ｊ＝１０．８
）、　５．３７（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．４．４
．２）、　７．１１　（１Ｍ、　ｔ、　Ｊ＝５．８）。

約７．６　（２Ｈ，ｂｓ） Ｉ　Ｒ：３２９４．２８７４．１７１９．１６３８．１
５５９．１５０９゜１４５０、１３２４．１１１２．１
０６２　ａｍ−’ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４２　（クロ
ロホルム／メタノール。

９　　：　　Ｉ　　Ｖ／Ｖ） Ｍ　Ｓ（Ｅ　Ｉ　）　：　ｍ／ｚ　４３Ｂ　（Ｍ”／ａ
　　ＨＮＣＯ）ＭＳ＜Ｓ　ＩＭＳ）　　：　　ｍ／ｚ　
９６３　（（Ｍ＋１）”　〕。

９６４　Ｃ（Ｍ＋２）］９６５　Ｃ（Ｍ＋３）“〕Ｃ４
□ＨｓａＮｓＯ＋＜Ｓ２　　＝　９６２実施例１５゜ 抗菌活性 本発明に含まれる化合物の中からいくつかの化合物を例
にとって表２に抗菌活性を最少生育阻止濃度（ｇ／ｍｌ
　）で示す。最少生育阻止濃度は寒天稀釈法によりｐ　
Ｈ７，０で測定した。表中、細菌に対して用いられてい
る記号は次の意味を表す。

ＳＦ　ストレプトコッカス・フェカリスＡＴＣＣ１０５
４１、ＳＡ　スタフィロコッカス・アラスレウスＡＴＣ
Ｃ６５３８９Ｐ、ＢＳ　バチルス・ズブヂリス１０７０
７．ＰＶ　プロテウス・ブルガリスＡＴＣＣ６８９７，
ＫＰ　クレブシラ・二二一モニアエＡＴＣＣＩ　Ｏ０３
１゜ 表２　抗菌活性（最少生育阻止濃度、４７ｍ１）実施例
１６゜ サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性および毒
性 本発明に含まれる化合物の中からい（つかの化合物を例
にとり、サルコーマ１８０−固型腫瘍に対する抗腫瘍活
性（ＥＤｓ。）と急性毒性（ＬＤｓａ）および抹消白血
球数に対する影響（ＷＢＣ４゜。０）を表３に示した。

ＷＢＣ，。。。は抹消白血球数を４０００／ｍｍ’に減
少させる薬物の投与量を表す。

実験はすべてｄｄｙマウスを用いて行ったものであり、
具体的実験操作および表３中の用語のより詳細な説明は
特開昭５９−１１２４２８に記載されている。表３には
比較のために本発明と最も関係の深い７−Ｎ、？’−Ｎ
’　−（ジチオジエチレン）シマイトマイシンＣ（化合
物１４．特開昭５９−１０４３８６に記載されている）
の性質も記載した。表中ｃｒは化学療法係数（Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｉｎｄｅｘ）でありＣＩ＝ＬＤ、。

／ＥＤｓａで求められる。この定義から明らかなように
、ＣＩ値は腫瘍に対する選択毒性を反映するものであり
、ＣＩ値が大きいほど抗腫瘍剤としてはすぐれているし
、また臨床上では薬物の投与量の許容範囲が広くなると
いうことにもなり、抗腫瘍剤の評価に於いては最も重要
な指標の一つである。

表３に例示した化合物のＣＩ値はいずれも化合物１４の
それよりも大であり、よりすぐれた性質をもつものとい
えよう。

表３　　抗腫瘍活性および毒性 参考例１゜ ５．５′−ジチオビス−３−オキサペンチルアミン・２
塩酸塩、　〔５（ＣＨ２）２０（ＣＨ２）、ＮＨ２・Ｈ
Ｃ１〕＊の合成 （ａ）５０ｇの１．５−ジブロモ−３−オキサペンクン
と２２．２　ｇのフタルイミドカリウム塩を２００ｍ１
のアセトンに溶解し、３日間加熱還流した。

冷却後、副生じた臭化カリウムを炉別し、ｐ液を濃縮し
、２００ｍ１のクロロホルムを加えて水洗し、クロロホ
ルム層を乾燥後に濃縮した。さらに減圧蒸溜することに
より未反応の１．５−ジブロモ−３−オキサペンクンが
１９．９　ｇ回収された。この残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、２１．４ｇ（６０％）の
５−フタルイミド−３−オキサペンチルブロマイドをＭ
、ｐ、　７５．０〜７７．０℃の無色の結晶として得た
。

ＩＲ：２９６２．２９３２．２８７０．　１７６７、１
６９０．１４６７゜１４２３、１３９３．１３１３．１
２７９．１１０７　ａｍ−’Ｍ　Ｓ（Ｅ　Ｉ　）　：　
ｍ／ｚ　２９９および２９７　［：Ｍ”　。

Ｃｌ２Ｈ１２ＢｒＮ０３　に対する計算値＝２９９　（
”Ｂ　ｒ　）　）　、　１９０．１７４．１７３．１６
０（５）上記（ａ）で得られた化合物の１１．０３　ｇ
と９．１９ｇのチオ硫酸ナトリウム・５水和物を３　Ｑ
ｍｌの５０％含水メタノールにとかし、２時間加熱還流
した後４．７０　ｇのヨウ素を含む５　Ｑｍｌのメタノ
ール溶液を約１０分間で滴下し、ひき続きさらに１時間
還流した。反応容器の底に分離した油状の生成物を分離
し、クロロホルムにとかしてから洗浄、乾燥をした。油
状生成物を分離した残りの液は、減圧下にメタノールを
留去した後クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を洗
浄、乾燥した。上記二つのクロロホルム層は乾燥剤を炉
別した後混合し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより精製して８．６６ｇ（
９３％）の無色の固体としてビス（５−フタルイミド−
３−オキサペンチル）ジスルフィドを得た。

Ｍ、ｐ、　　：　８２．５〜８３．５℃Ｉ　Ｒ：２ｇ７
８．　１７７１．　１７０４．　１４３６．　１３９８
．　１１２５゜１１０４　　ｃｍ−’ Ｍ　Ｓ（Ｅ　Ｉ　）：　　ｍ／ｚ　５００　（Ｍ”、Ｃ
ｔ、Ｈｚ＊Ｎａ０ｇ５ｚに対する計算値＝　５００＞、
　３０９．２８３．２５０．２１８゜１９２、　１９０
．　１７５．　１７４．　１６０．　１４７ＴＬＳ　：
　Ｒｆ　＝０．２７　（Ｔｌ−へキサン／クロロホルム
／酢酸エチル、４：３：３Ｖ／Ｖ）（Ｃ）　　上記（５
）で得られた化合物（２，０ｇ）と０．４ｇの８０％ヒ
ドラジン水和物を８ＬＬｌｌのエタノールに溶解し、加
熱還流した。１５分後にｌ　Ｑｍｌのエタノールを追加
し、さらに１時間還流を続けた後冷却し、１．６ｍｌの
６Ｎ塩酸を加え、副生じたフタルヒドラジドを炉別し、
炉液に２００１Ｔｌｌの水を加えてからクロロホルムで
洗浄した。

水層に２Ｎ水酸化す）ＩＪウムを加えてｐＨを１０に調
節し、白濁した水層をクロロホルムで抽出した。このク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、Ｐ別、濃縮
してから減圧下にクロロホルムを留去し、残渣に２ｍｌ
の２Ｎ塩酸を加え、それを凍結乾燥することにより９６
７ｍｇ（７７％）の吸湿性の淡黄色固体として５．５’
　−ジチオビス−３−オキサペンチルアミン・２塩酸塩
をえた。

ＭＪ、＋１４９〜１５３℃ Ｉ　Ｒ：３０５０．　１７０６．　１５６６、　１５０
０．　１１３６．　１１０５゜１０９２、　１０２７ｃ
ｒ’ ’ＨＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｉ）２０）：δ２．９６（
２）１．　　ｔ）、　　３．２１　（２Ｈ，ｔ）、　　
３．７８　（２ｔ（、ｔ）。

３．８４　（２）１．　　ｔ） ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）：　　ｍ／ｚ　２４１　（Ｍ”＋　
１゜Ｃｅ　Ｈ２゜Ｎ　２０　ａ　Ｓ　２に対する計算値
＝２４０＞参考例２゜ ８．８′−ジチオビス−３，６−シオキサオクチルアミ
ン・２塩酸塩、（Ｓ（ＣＨ２）２０（ＣＨ２）２０（Ｃ
Ｈ２）ＮＨ，・ＨＣ１’１ｍの合成 （ａ）６０ｇの１．８−ジブロモ−３，６−シオキサオ
クタンと２２．３　ｇのフタルイミドカリウム塩を２５
　Ｑｍｌのアセトン中で３日間加熱還流した。

参考例１（ａ）と同様の操作の後、蒸溜残渣を、ｎ−ヘ
キサン／クロロホルム／酢酸エチル（５：３　：　２　
Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒とするシリカゲル（６００ｇ＞のカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、３０．４ｇ（７４％
）の淡黄色油状物質として８−フタルイミド−３，６−
シオキサオクチルブロマイドを得た。

ＩＲ：２８７０．１７７１．１７０８．１３９４．１１
２０．１０２６　ｃｍ−’ＭＳ（Ｅ　Ｉ）：　ｍ／ｚ　
３４１および３４３　（Ｍ”。

Ｃｌ４８１’６Ｂｒ０４　に対する計算値＝３４３（”
Ｂ　ｒ）　　］　　、　２６８．　２１８．　２０４．
　１９０．　１７４゜（５）上記（ａ）で得られたブロ
マイド（１３，２８ｇ）と９．７５　ｇのチオ硫酸ナト
リウム・５水和物を３Ｑｍｌの５０％含水メタノール中
にて加熱還流し、２時間後に０．４９　ｇのチオ硫酸ナ
トリウム・５水和物を追加して、さらに１．５時間還流
を続けた。メタノールを減圧下に留去した後、クロロホ
ルム抽出によって未反応の８−フタルイミド−３，６−
シオキサオクチルブロマイドを除去した。水層に４Ｑｍ
ｌのメタノールを加え、加熱還流下に４．９８　ｇのヨ
ウ素を含む６０ｍ１のメタノール溶液を加え、１時間還
流を続けた。参考例１ら）と同様の操作を行い、反応生
成物の濃縮物をクロロホルム／酢酸エチル（３：　Ｉ　
Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒とするシリカゲル（３５０ｇ）のカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として１
０．４６ｇ（９２％）のビス（８−フタルイミド−３，
６−シチオキサオクチル）ジスルフィドを得た。

ＩＲ（ＣＨ（Ｊ’３）　：　　２８７０．１７７１．１
７１０．１３９３゜１０９０、１０２４　ｃｔｃ’ Ｍ　Ｓ（Ｅ　Ｉ　）　：　ｍ／ｚ　５８８　（Ｍ”、　
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２０ｓＳ２に対する計算値＝　５８８）
、　５８７．３５３．３２７．２９３゜２６２、　２３
６．　２１８．　１９２．　１７４ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝
０．４１　（クロロホルム／酢酸エチル、７：３Ｖ／Ｖ
） （Ｃ）　　上記ら）で得られた化合物（２，３６ｇ）と
０．４０ｇの８０％ヒドラジン・１水和物を２４ｍ１の
メタノールに溶解し、３時間加熱還流した。参考例１　
（Ｃ）と同様の操作を行い、淡黄色の油状物質として１
．２７ｇ（７９％）の８．８′〜ジチオビス−３，６−
シオキサオクチルアミン・２塩酸塩を得た。

Ｉ　Ｒ：３４００．２８６０．１６３７．１５３０．１
３５０．１３００゜１１００、１０３７　ｃｍ−’ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ＊Ｏ）：δ２．９５　（２−
Ｈ。

ｔ）、　３．０９　（２Ｈ，ｔ＞、　３．７１　（４）
１．　ｓ）、　３．７１　（２Ｎ。

ｔ）、　３．８３　（２）１．　ｔ） Ｍ　Ｓ（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）　：　ｍ／ｚ　３２９　（
Ｍ”＋１．　　Ｃｌ２Ｈ２＠Ｎ　２０４　Ｓ　２の分子
量＝３２８）手続補正書 昭和６０年４月に日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは（−ＣＨ＿２−）＿ｍ（ｍは３から１２ま
   での整数を表す）で表されるメチレン鎖、または〔−（
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−〕（ｎ
   は１から５までの整数を表す）で表される官能基である
   。ＹおよびＺはそれぞれ水素原子またはメチル基を表す
   。Ｒ＿１およびＲ＿２は一方が水素原子で、他方がカル
   バモイルオキシメチル基を表すか、または両者が一体と
   なってエキソメチレン基（＝ＣＨ＿２）を表す。）で表
   されるマイトマイシン誘導体。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同義
   である。）で表されるマイトマイシン誘導体を含有する
   抗腫瘍剤。