【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なチオカルボスチリル誘導体に関
する。
本発明の化合物は新規化合物であり、一般式
〔式中Ｒは低級アルキル基を、ｎは１〜４の整
数を、３，４位の点線は飽和もしくは二重結合を
夫々示す。〕で表わされるチオカルボスチリル誘
導体である。該化合物は血小板凝集抑制作用及び
消炎作用を有し、血栓予防薬及び消炎剤として有
用である。
一般式（）で表わされる化合物において、Ｒ
で示される低級アルキル基としては炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を挙げること
ができ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、tert
−ブチル基、sec−ブチル基等を例示できる。
本発明の代表的な化合物を以下に掲げる。
６−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−３，
４−ジヒドロチオカルボスチリル、６−（３−エ
トキシカルボニルプロポキシ）−チオカルボスチ
リル、６−（２−ブトキシカルボニルエトキシ）−
３，４−ジヒドロチオカルボスチリル、６−イソ
プロポキシカルボニルメトキシ−チオカルボスチ
リル、６−（３−tert−ブトキシカルボニルプロ
ポキシ）−３，４−ジヒドロチオカルボスチリ
ル、６−（４−イソプロポキシカルボニルブトキ
シ）−チオカルボスチリル、６−（４−エトキシカ
ルボニルブトキシ）−３，４−ジヒドロチオカル
ボスチリル、６−（２−メトキシカルボニルエト
キシ）−チオカルボスチリル、６−（３−イソプロ
ポキシカルボニルプロポキシ）−チオカルボスチ
リル
本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい１例を挙げれば下式に示す如く
公知の一般式（）で表わされるカルボスチリル
誘導体と五硫化リンとを反応させることにより製
造される。
上記反応は通常の不活性溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳
香族炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
溶媒中で行なわれる。五硫化リンの使用量は一般
式（）の化合物に対して通常0.2倍モル〜大過
剰量、好ましくは0.4倍モル〜等モルである。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜100
℃、反応時間は0.5〜10時間である。以上の如く
して一般式（）の本発明化合物が製造される。
斯くして得られる本発明化合物は反応終了後常
法に従つて反応混合物から単離される。例えば反
応混合物の溶剤を留去あるいは稀釈することによ
り得られる。得られた化合物は必要に応じ分別再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー等の通常の方法により更に精製する
ことができる。
更に一般式（）における（−CH2）−ｎが有枝の
アルキレン基に置き変わつた化合物、例えば６−
（３−エトキシカルボニル−２−メチルプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロチオカルボスチリルも本
発明化合物と同様の薬理活性を有する。
以下に実施例を掲げて本発明を更に明らかにす
る。
実施例 １
ベンゼン70mlに６−（３−エトキシカルボニル
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
2.8ｇ及び五硫化リン1.11ｇを加えて撹拌下、還
流を２時間行う。熱時不溶物を去し母液を濃縮
する。濃縮残をテトラヒドロフラン−石油エーテ
ルから二度再結晶して淡黄色針状晶の６−（３−
エトキシカルボニルプロポキシ）−３，４−ジヒ
ドロチオカルボスチリル2.6ｇを得る。
融点125.5〜126.5℃
実施例１と同様にして実施例２〜５の化合物を
得た。
実施例 ２
６−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−チ
オカルボスチリル
融点148〜150℃
実施例 ３
６−メトキシカルボニルメトキシ−３，４−ジ
ヒドロチオカルボスチリル
融点167〜169℃
実施例 ４
６−（３−イソプロポキシカルボニルプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロチオカルボスチリル
融点116〜118.5℃
実施例 ５
６−エトキシカルボニルメトキシ−チオカルボ
スチリル
融点166〜169℃
〈薬理試験〉
ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG−型の凝集計
（aggregometer）〔ブライスマン・マニユフアク
チユアリング・コンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料はクエン酸ナトリウムと全
血液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）
である。該試料を1000rpmで10分間遠心分離し
て、血小板濃度の高い血漿〔platelet rich
plasma〕（以下「PRP−１」という）を得る。得
られたPRP−１を分離し、残りの血液試料を
3000rpmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度
の低い血漿〔platelet poor plasma〕（以下
「PPP」という）を得る。
前記PRP−１中に含まれている血小板の数をブ
レツチヤー・クロンカイト法
（Brecher−Clonkite Method）で測定し、
PRP−１をPPPで希釈してアデノシン・ジホスフ
エート（ADP）−誘発凝集試験に供するため
300000／mm３の血小板を含む試料（以下「PRP−
２」という）を調製し、またコラーゲン−誘発凝
集試験に供するため450000／mm３の血小板を含む
試料（以下「PRP−３」という）を調製した。
(1) ADP−誘発凝集抑制試験
試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−２を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にADP溶液を0.07ml加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変
化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計を用
いて測定した。この試験において用いられる
ADP溶液は、オーレン・ベロナール緩衝液を
用い、濃度が7.5×10-5Mになるように調製し
たものである。血小板の凝集が最大となつた時
点（光の透過度が最大となつた時点）の凝集率
を下記の式より算出した。
凝集率＝ｃ１−ａ１／ｂ１−ａ１×100
ここでa1：PRP−２の透過度
b1：PPPの透過度
c1：試験化合物及びADPを混合したPRP−
２の透過度
上式で算出された凝集率をB1とする。また試
験化合物を使用しない以外は上記と同様にして血
小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集率をコ
ントロールの凝集率A1とする。
試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コントロ
ールの凝集率に対して阻止率（％）として求め
た。
阻止率（％）＝Ａ１−Ｂ１／Ａ１×100
(2) コラーゲン−誘発凝集抑制試験
試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−３を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にコラーゲン溶液を0.07ml
加えた。この混合物の透過度を測定し、透過度
の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計
を用いて測定した。この試験においてコラーゲ
ンは、100mgのコラーゲンにオーレン・ベロナ
ール緩衝液（PH7.35）５mlを加えてすりつぶ
し、その上澄液を使用した。血小板の凝集が最
大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。
凝集率＝ｃ２−ａ２／ｂ２−ａ２×100
ここでa2：PRP−３の透過度
b2：PPPの透過度
c2：試験化合物及びコラーゲンを混合物し
たPRP−３の透過度
上式で算出された凝集率をB2とする。また試
験化合物を使用しない以外は上記と同様にして血
小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集率をコ
ントロールの凝集率A2とする。
試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コントロ
ールの凝集率に対して阻止率（％）として求め
た。
阻止率（％）＝Ａ２−Ｂ２／Ａ２×100
供試化合物
No.１ ６−（３−エトキシカルボニルプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロチオカルボスチリル
No.２ ６−（３−エトキシカルボニルプロポキ
シ）チオカルボスチリル
No.３ ６−カルボメトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル
No.４ ５−（１−カルボキシイソプロポキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル
No.５ ５−（２−カルボキシエトキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル
No.６ ６−（２−カルボキシエトキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル
No.７ ６−（メトキシカルボニルメトキシ）−３，
４−ジヒドロチオカルボスチリル
No.８ ６−（３−イソプロポキシカルボニルプロ
ポキシ）チオ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル
No.９ ６−エトキシカルボニルメトキシ−チオカ
ルボスチリル
上記化合物のうちNo.１，２，７，８及び９は本
発明の化合物であり、No.３及びNo.４は特開昭51−
1481号公報に記載の化合物であり、No.５及びNo.６
特開昭51−82279号公報に記載の化合物である。
結果を下記第１表に示す。第１表における数値
は阻止率（％）である。
The present invention relates to novel thiocarbostyryl derivatives. The compound of the present invention is a new compound and has the general formula [In the formula, R represents a lower alkyl group, n represents an integer of 1 to 4, and the dotted lines at the 3rd and 4th positions represent saturation or a double bond, respectively. ] It is a thiocarbostyryl derivative represented by. The compound has platelet aggregation inhibiting and anti-inflammatory effects, and is useful as a thromboprophylactic agent and an anti-inflammatory agent. In the compound represented by the general formula (), R
The lower alkyl group represented by has 1 to 4 carbon atoms.
straight-chain or branched alkyl groups, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.
Examples include -butyl group, sec-butyl group, and the like. Representative compounds of the present invention are listed below. 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-3,
4-dihydrothiocarbostyryl, 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-thiocarbostyryl, 6-(2-butoxycarbonylethoxy)-
3,4-dihydrothiocarbostyryl, 6-isopropoxycarbonylmethoxy-thiocarbostyryl, 6-(3-tert-butoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrothiocarbostyryl, 6-(4-isopropoxycarbonylbutoxy) )-thiocarbostyryl, 6-(4-ethoxycarbonylbutoxy)-3,4-dihydrothiocarbostyryl, 6-(2-methoxycarbonylethoxy)-thiocarbostyryl, 6-(3-isopropoxycarbonylpropoxy)- Thiocarbostyryl The compound of the present invention can be produced by various methods, but one preferred example is to react a carbostyril derivative represented by the known general formula () with phosphorus pentasulfide as shown in the following formula. Manufactured by. The above reaction can be carried out using ordinary inert solvents, such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and chlorobenzene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and chloroform, and methanol. , alcohols such as ethanol and isopropanol, and solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and hexamethylphosphoric triamide. The amount of phosphorus pentasulfide used is usually 0.2 times the mole to a large excess amount, preferably 0.4 times the mole to the equivalent mole, relative to the compound of general formula (). The reaction temperature is usually room temperature to 200℃, preferably 50 to 100℃
°C, reaction time is 0.5-10 hours. The compound of the present invention represented by the general formula () is produced as described above. After completion of the reaction, the compound of the present invention thus obtained is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off or diluting the solvent of the reaction mixture. The obtained compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as fractional recrystallization, column chromatography, and thin layer chromatography. Furthermore, compounds in which (-CH 2 )-n in the general formula () is replaced with a branched alkylene group, such as 6-
(3-Ethoxycarbonyl-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrothiocarbostyryl also has the same pharmacological activity as the compound of the present invention. The present invention will be further clarified with reference to Examples below. Example 1 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl in 70 ml of benzene
Add 2.8 g and 1.11 g of phosphorus pentasulfide, and reflux for 2 hours with stirring. When hot, insoluble materials are removed and the mother liquor is concentrated. The concentrated residue was recrystallized twice from tetrahydrofuran-petroleum ether to give 6-(3-
2.6 g of ethoxycarbonylpropoxy-3,4-dihydrothiocarbostyryl are obtained. Melting point: 125.5-126.5°C Compounds of Examples 2-5 were obtained in the same manner as in Example 1. Example 2 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-thiocarbostyril melting point 148-150°C Example 3 6-methoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrothiocarbostyryl melting point 167-169°C Example 4 6-(3 -isopropoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrothiocarbostyril melting point 116-118.5°C Example 5 6-ethoxycarbonylmethoxy-thiocarbostyril melting point 166-169°C <Pharmacological tests> Nature, pp. 927-929 (1962) The platelet aggregation inhibiting effect was investigated according to the method described in ). In other words, the platelet aggregation inhibition effect was measured using an AG-type aggregometer (Bryston Manufacturing Company).
Manufacturing Co.). The blood sample collected from the rabbit is a mixture of sodium citrate and whole blood, with a mixing ratio of 1:9 (volume ratio).
It is. The sample was centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes to extract platelet rich plasma.
plasma] (hereinafter referred to as "PRP-1"). The obtained PRP-1 was separated and the remaining blood sample was
Further centrifugation is performed at 3000 rpm for 15 minutes to obtain platelet poor plasma (hereinafter referred to as "PPP"). The number of platelets contained in the PRP-1 was measured by the Brecher-Clonkite method,
To dilute PRP-1 with PPP and subject it to adenosine diphosphate (ADP)-induced agglutination test
A sample containing 300,000/ mm3 platelets (hereinafter referred to as “PRP-
A sample containing 450,000 platelets/mm 3 (hereinafter referred to as "PRP-3") was prepared for the collagen-induced aggregation test. (1) ADP-induced aggregation inhibition test Add 0.6 ml of PRP-2 prepared above to 0.01 ml of a solution containing the compound to be tested at a predetermined concentration.
ml was added, and the mixture was placed in a constant temperature bath at a temperature of 37°C for 1 minute. Then 0.07 ml of ADP solution was added to the mixture. The permeability of this mixture was measured, and the change in permeability was measured using an agglomerometer at a stirrer rotation speed of 1100 rpm. used in this test
The ADP solution was prepared using Oren-Veronal buffer to a concentration of 7.5×10 −5 M. The aggregation rate at the time when platelet aggregation reached the maximum (the time when the light transmittance reached the maximum) was calculated using the following formula. Aggregation rate = c 1 - a 1 / b 1 - a 1 × 100 where a 1 : Permeability of PRP-2 b 1 : Permeability of PPP c 1 : PRP- mixed with test compound and ADP
Transmittance of 2 Let the aggregation rate calculated by the above formula be B1 . In addition, platelets are aggregated in the same manner as above except that no test compound is used, and the aggregation rate is determined, and this aggregation rate is defined as the control aggregation rate A1 . The platelet aggregation inhibiting effect of the test compound was determined as the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate of the control. Inhibition rate (%) = A 1 - B 1 /A 1 ×100 (2) Collagen-induced aggregation inhibition test Add 0.6 ml of PRP-3 prepared above to 0.01 ml of a solution containing the compound to be tested at a predetermined concentration.
ml was added, and the mixture was placed in a constant temperature bath at a temperature of 37°C for 1 minute. Next, add 0.07ml of collagen solution to the mixture.
added. The permeability of this mixture was measured, and the change in permeability was measured using an agglomerometer at a stirrer rotation speed of 1100 rpm. In this test, collagen was ground by adding 5 ml of Oren Veronal buffer (PH7.35) to 100 mg of collagen, and the resulting supernatant was used. The aggregation rate at the time when platelet aggregation reached the maximum (the time when the light transmittance reached the maximum) was calculated using the following formula. Aggregation rate = c 2 - a 2 / b 2 - a 2 × 100 where a 2 : Permeability of PRP-3 b 2 : Permeability of PPP c 2 : Permeability of PRP-3 mixed with test compound and collagen Let the aggregation rate calculated by the above formula be B2 . In addition, platelets are aggregated in the same manner as above except that no test compound is used, and the aggregation rate is determined, and this aggregation rate is defined as the control aggregation rate A2 . The platelet aggregation inhibiting effect of the test compound was determined as the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate of the control. Rejection rate (%) = A 2 - B 2 /A 2 ×100 Test compound No. 1 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrothiocarbostyryl No. 2 6-(3-ethoxycarbonyl propoxy)thiocarbostyryl No. 3 6-carbomethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl No. 4 5-(1-carboxyisopropoxy)-
3,4-dihydrocarbostyryl No.5 5-(2-carboxyethoxy)-3,4-
Dihydrocarbostyryl No.6 6-(2-carboxyethoxy)-3,4-
Dihydrocarbostyryl No.7 6-(methoxycarbonylmethoxy)-3,
4-dihydrothiocarbostyryl No. 8 6-(3-isopropoxycarbonylpropoxy)thio-3,4-dihydrocarbostyryl No. 9 6-ethoxycarbonylmethoxy-thiocarbostyryl Among the above compounds, Nos. 1, 2, 7, 8 and 9 are compounds of the present invention, and No. 3 and No. 4 are compounds of the present invention, and No. 3 and No. 4 are compounds of the present invention.
Compounds described in Publication No. 1481, No. 5 and No. 6
This is a compound described in JP-A-51-82279. The results are shown in Table 1 below. The values in Table 1 are inhibition rates (%).
【表】【table】
【表】【table】