JPS6112903B2

JPS6112903B2 -

Info

Publication number: JPS6112903B2
Application number: JP51095264A
Authority: JP
Inventors: Takao Nishi; Takashi Ueda; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-08-09
Filing date: 1976-08-09
Publication date: 1986-04-10
Also published as: JPS5321175A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。本発明の化合物は新規化合物であり、一般式〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはイオウ原子又
はスルホニル基を、ｎは１〜４の整数を、３・４
位の点線は飽和若しくは二重結合を夫々示す。〕
で表わされるカルボスチリル誘導体である。該化
合物は血小板凝集抑制作用及び消炎作用を有し、
血栓予防薬及び消炎剤として有用である。一般式（）で表わされる化合物において、Ｒ
で示される低級アルキル基としては炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を挙げること
ができ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、tert
−ブチル基、sec−ブチル基等を例示できる。本発明の代表的な化合物を以下に掲げる。６−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ）−
３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−（３−エ
トキシカルボニルプロピルチオ）−カルボスチリ
ル、６−（２−ブトキシカルボニルエチルチオ）−
３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−イソプロ
ポキシカルボニルメチルチオ−カルボスチリル、
６−（３−エトキシカルボニルプロピルスルホニ
ル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−（３
−エトキシカルボニルプロピルスルホニル）−カ
ルボスチリル、６−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルプロピルスルホニル）−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル、６−プロポキシカルボニルメチル
スルホニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、
６−（３−tert−ブトキシカルボニルプロピルチ
オ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−（３
−イソプロポキシカルボニルプロピルチオ）−カ
ルボスチリル、６−（３−イソプロポキシカルボ
ニルプロピルスルホニル）−カルボスチリル、６
−（４−エトキシカルボニルブチルチオ）−３・４
−ジヒドロカルボスチリル本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい１例を挙げれば下式に示す如く
公知の一般式（）で表わされるカルボスチリル
誘導体をクロルスルホン化して一般式（）で表
わされるクロルスルホニル誘導体を得、次いで一
般式（）の化合物を還元して一般式（）で表
わされるメルカプトカルボスチリル誘導体を得、
更にアルカリの存在下に一般式（）の化合物と
一般式（）で表わされる化合物とを反応させる
ことにより一般式（）の化合物中Ｘがイオウ原
子である化合物（−Ａ）が製造される。また一
般式（−Ａ）の化合物を酸化することにより一
般式（）の化合物中Ｘがスルホニル基である化
合物（−Ｂ）が製造される。一般式（）の化合物のクロルスルホン化反応
は無溶媒であるいは通常用いられる不活性溶媒、
例えば硫酸、酢酸、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中で行な
われる。クロルスルホン酸の使用量は一般式
（）の化合物に対して通常２倍モル〜大過剰
量、好ましくは２〜５倍モルである。該反応の反
応温度は通常−20〜100℃、好ましくは−10℃〜
室温であり、反応時間は通常0.5〜24時間であ
る。一般式（）の化合物の還元反応には通常行な
われている還元方法を適用でき、例えば亜鉛末、
鉄等の金属と硫酸、塩酸、りん酸、酢酸等の酸と
を用いる方法を挙げることができる。上記金属及
び酸は一般式（）の化合物に対して通常それぞ
れ大過剰量用いられる。反応温度は通常０〜200
℃、好ましくは０〜100℃であり、反応時間は通
常１〜24時間である。一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応は、通常の脱ハロゲン化水素反応の条件
下に行なわれる。用いられる脱ハロゲン化剤とし
ては種々の塩基性化合物があり、たとえば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラ
ート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアニリンなどの有機塩基が挙げられる。斯
かる反応は無溶媒でも、あるいは溶媒の在存下で
も行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えな
い不活性のものがすべて用いられ、たとえば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ
る。また、本反応は沃化ナトリウム、沃化カリウ
ムなどの金属沃化物の存在下に行なうのが有利で
ある。用いられる試薬の割合は特に限定されず広
範囲の中から適宜に選択されるが、通常一般式
（）の化合物に対して一般式（）の化合物を
等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル
量にて用いるのが望ましい。また、その反応温度
もとくに限定されないが、通常、室温〜200℃、
好ましくは50〜150℃で行なわれる。反応時間は
通常１〜30時間、好ましくは１〜15時間である。
以上の如くして一般式（−Ａ）の本発明化合物
が製造される。一般式（−Ａ）の化合物の酸化反応は慣用の
酸化剤、例えば過酸化水素水、過酢酸、過安息香
酸、メタクロロ過安息香酸等の有機過酸、無水ク
ロム酸と空気等を用いて行なわれる。斯かる酸化
剤の使用量は一般式（−Ａ）の化合物に対して
通常２倍〜大過剰量、好ましくは２〜４倍モルで
ある。該酸化反応は通常の不活性溶媒、例えば酢
酸、プロピオン酸、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行なわれ
る。反応温度は通常−20〜100℃、好ましくは０
〜50℃であり、反応時間は通常１〜24時間であ
る。以上の如くして一般式（−Ｂ）の本発明化
合物が製造される。斯くして得られる本発明化合物は反応終了後常
法に従つて反応混合物から単離される。例えば反
応混合物の溶剤を留去あるいは稀釈することによ
り得られる。得られた化合物を必要に応じ分別再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー等の通常の方法により更に精製する
ことができる。更に一般式（）における（−CH₂）−_oが有枝の
アルキレン基に置き変わつた化合物、例えば６−
（３−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル
チオ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−
（３−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル
スルホニル）−カルボスチリルも本発明化合物と
同様の薬理活性を有する。以下に実施例を掲げて本発明を更に明らかにす
る。実施例１クロロスルフオン酸30mlに四塩化炭素40mlを加
えて外部氷令、撹拌下、３・４−ジヒドロカルボ
スチリル8.9ｇを少量づつ添加する。添加後室温
下撹拌を３時間行う。反応終了後、反応液を氷−
水約200mlに注ぎ析出晶を取し水洗する。得ら
れた結晶を乾燥後クロロホルムから再結晶して、
無色板状晶の６−クロロスルホニル−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル13ｇを得る。融点209〜212℃（分解）氷70ｇに濃硫酸13mlを加えた溶液を外部氷冷撹
拌下、６−クロロスルホニル−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル7.4ｇを少量づつ添加した後、室
温撹拌下亜鉛末13ｇを少量づつ添加する。添加後
50〜60℃にて２時間撹拌する。反応後不溶物を
取し、水洗後0.5N−NaOH水溶液100mlに溶解さ
せ不溶物を去する。母液を塩酸にて酸性として
析出晶を取し水洗する。得られた結晶を水から
再結晶して無色針状晶の６−メルカプト−３・４
−ジヒドロカルボスチリル・H₂O3.5ｇを得る。
融点170.5〜172.5℃ Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに６−メル
カプト−３・４−ジヒドロカルボスチリルのNa
塩2.0ｇを加えて撹拌下、50〜60℃にてｒ−ブロ
モ酪酸エチルエステル2.34ｇを含むＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド10ml溶液を30分間を要して滴下
する。滴下後同温度にて２時間撹拌し、冷後飽和
食塩水200mlに注ぎクロロホルムで抽出する（100
ml×３回）。クロロホルム層を十分水洗し、さら
に飽和NaHCO₃水、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
する。Na₂SO₄を去し、クロロホルムを留去す
る。濃縮残をクロロホルム−石油エーテルから再
結晶して、無色針状晶の６−（３−エトキシカル
ボニルプロピルチオ）−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル1.8ｇを得る。融点78.5〜81℃ 適当な原料を用い上記と同様にして下記化合物
を得る。 Γ６−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ）−
カルボスチリル融点99〜101℃ Γ６−メトキシカルボニルメチルチオ−３・４−
ジヒドロカルボスチリル融点120.5〜123℃ Γ６−（３−イソプロポキシカルボニルプロピル
チオ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル
融点68〜70℃ 実施例２酢酸30mlに６−（３−エトキシカルボニルプロ
ピルチオ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル1.5
ｇを溶解させ、室温撹拌下30％過酸化水素水２ml
を加えて、２日間放置する。反応後、反応液を飽
和食塩水約300mlに注ぎ、析出量を取し、水洗
後乾燥する。得られた結晶をクロロホルム−石油
エーテルから再結晶して、無色針状晶の６−（３
−エトキシカルボニルプロピルスルホニル）−
３・４−ジヒドロカルボスチリル1.0ｇを得る。
融点116〜117℃ 適当な原料を用い上記と同様にして下記化合物
を得る。 Γ６−（３−エトキシカルボニルプロピルスルホ
ニル）−カルボスチリル融点141〜143℃ Γ６−メトキシカルボニルメチルスルホニル−カ
ルボスチリル融点181〜183℃ 実施例３Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに６−メル
カプト−３・４−ジヒドロカルボスチリルのNa
塩2.0ｇを加えて撹拌下、50〜60℃にて５−ブロ
モ吉草酸エチルエステル2.5ｇを含むＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド10ml溶液を30分間を要して滴
下する。滴下後同温度にて２時間撹拌し、冷後飽
和食塩水200mlに注ぎクロロホルムで抽出する
（100ml×３回）。クロロホルム層を十分水洗し、
さらに飽和NaHCO₃水、水で洗浄し、NaSO₄で乾
燥する。NaSO₄を去し、クロロホルムを留去し
て、白色結晶の６−（４−エトキシカルボニルブ
チルチオ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル1.7
ｇを得る。融点68〜71℃ 元素分析値 C₁₆H₂₁O₃NS ＣＨＮ計算値 62.52 6.88 4.56 実測値 62.24 6.63 4.77 〈薬理試験〉ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG−型の凝集計
（aggregometer）〔ブライスマン・マニユフアク
チユアリング・コンパニ−（Bryston
Manufacturing Co.）製を用いて測定した。兎か
ら採取した血液試料はクエン酸ナトリウムと全血
液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）で
ある。該試料を1000rpmで10分間遠心分離して、
血小板濃度の高い血漿〔platelet rich plasma〕
（以下「PRP−１」という）を得る。得られた
PRP−１を分離し、残りの血液試料を3000rpmで
15分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い血漿
〔platelet poor plasma〕（以下「PPP」という）
を得る。前記PRP−１中に含まれている血小板の数をブ
レツチヤー・クロンカイト法（Brecher−
Clonkite Method）で測定し、PRP−１をPPPで
希釈してアデノシン・ジホスフエート（ADP）−
誘発凝集試験に供するため300000／mm^３の血小板
を含む試料（以下「PRP−２」という）を調製
し、またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
450000／mm^３の血小板を含む試料（以下「PRP−
３」という）を調製した。 (1) ADP−誘発凝集抑制試験試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−２を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にADP溶液を0.07ml加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変
化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計を用
いて測定した。この試験において用いられる
ADP溶液は、オーレン・ベロナール緩衝液を
用い、濃度が7.5×10^-5Mになるように調製し
たものである。血小板の凝集が最大となつた時
点（光の透過度が最大となつた時点）の凝集率
を下記の式より算出した。凝集率＝ｃ_１−ａ_１／ｂ_１−ａ_１×100 ここで a₁：PRP−２の透過度 b₁：PPPの透過度 c₁：試験化合物及びADPを混合したPRP−２の
透過度上式で算出された凝集率をB₁とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A₁とする。試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。阻止率（％）＝Ａ_１−Ｂ_１／Ａ_１×100 (2) コラーゲン−誘発凝集抑制試験試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−３を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にコラーゲン溶液を0.07ml
加えた。この混合物の透過度を測定し、透過度
の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計
を用いて測定した。この試験においてコラーゲ
ンは、100mgのコラーゲンにオーレン・ベロナ
ール緩衝液（PH7.35）５mlを加えてすりつぶ
し、その上澄液を使用した。血小板の凝集が最
大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。凝集率＝ｃ_２−ａ_２／ｂ_２−ａ_２×100 ここで a₂：PRP−３の透過度 b₂：PPPの透過度 c₂：試験化合物及びコラーゲンを混合したPRP
−３の透過度上式で算出された凝集率をB₂とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A₂とする。試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。阻止率（％）＝Ａ_２−Ｂ_２／Ａ_２×100 試験化合物 No.1 ６−（エトキシカルボニルプロピルチオ）
−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.2 ６−（３−エトキシカルボニルプロポキシ
スルホニル）カルボスチリル No.3 ６−カルボメトキシ−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル No.4 ５−（１−カルボキシイソプロポキシ）−
３・４−ジヒドロカルボスチリル No.5 ５−（２−カルボキシエトキシ）−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.6 ６−（２−カルボキシエトキシ）−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.7 ６−（３−エトキシカルボニルプロピルチ
オ）カルボスチリル No.8 ６−（メトキシカルボニルメチルチオ）−
３・４−ジヒドロカルボスチリル No.9 ６−（３−イソプロポキシカルボニルプロ
ピルチオ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.10 ６−（３−エトキシカルボニルプロピル
スルホニル）−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル No.11 ６−（メトキシカルボニルメチルスルホ
ニル）カルボスチリル No.12 ６−（４−エトキシカルボニルブチルチ
オ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル上記試験化合物のうちNo.1及びNo.2及びNo.7
〜12は本発明の化合物であり、No.3及びNo.4は
特開昭51−1481号公報に記載の化合物であり、
No.5及びNo.6は特開昭51−82279号公報に記載の
化合物である。結果を下記第１表に示す。第１表における数値
は阻止率（％）を表わす。 The present invention relates to novel carbostyril derivatives. The compound of the present invention is a new compound and has the general formula [In the formula, R is a lower alkyl group, X is a sulfur atom or a sulfonyl group, n is an integer of 1 to 4, 3.4
Dotted lines at positions indicate saturation or double bonds, respectively. ]
It is a carbostyril derivative represented by The compound has platelet aggregation inhibiting action and anti-inflammatory action,
It is useful as a thromboprophylactic and anti-inflammatory agent. In the compound represented by the general formula (), R
The lower alkyl group represented by has 1 to 4 carbon atoms.
straight-chain or branched alkyl groups, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.
Examples include -butyl group, sec-butyl group, and the like. Representative compounds of the present invention are listed below. 6-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-
3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-carbostyryl, 6-(2-butoxycarbonylethylthio)-
3,4-dihydrocarbostyryl, 6-isopropoxycarbonylmethylthio-carbostyryl,
6-(3-ethoxycarbonylpropylsulfonyl)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(3
-ethoxycarbonylpropylsulfonyl)-carbostyryl, 6-(3-tert-butoxycarbonylpropylsulfonyl)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-propoxycarbonylmethylsulfonyl-3,4-dihydrocarbostyryl,
6-(3-tert-butoxycarbonylpropylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(3
-isopropoxycarbonylpropylthio)-carbostyryl, 6-(3-isopropoxycarbonylpropylsulfonyl)-carbostyryl, 6
-(4-ethoxycarbonylbutylthio)-3・4
-Dihydrocarbostyryl The compound of the present invention can be produced by various methods, but one preferred example is as shown in the following formula, by chlorosulfonating a carbostyryl derivative represented by the general formula (). ) to obtain a chlorosulfonyl derivative represented by the formula (), and then reduce the compound of the general formula () to obtain a mercaptocarbostyryl derivative represented by the general formula (),
Further, by reacting the compound of general formula () with the compound represented by general formula () in the presence of an alkali, a compound (-A) in which X in the compound of general formula () is a sulfur atom is produced. Further, by oxidizing the compound of general formula (-A), a compound (-B) in which X in the compound of general formula () is a sulfonyl group is produced. The chlorosulfonation reaction of the compound of general formula () can be carried out without a solvent or with a commonly used inert solvent.
For example, it is carried out in a solvent such as sulfuric acid, acetic acid, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or carbon tetrachloride. The amount of chlorosulfonic acid used is usually 2 times to a large excess, preferably 2 to 5 times, by mole, relative to the compound of general formula (). The reaction temperature for this reaction is usually -20 to 100°C, preferably -10°C to
The temperature is room temperature, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hours. Conventional reduction methods can be applied to the reduction reaction of the compound of general formula (), such as zinc powder,
Examples include a method using a metal such as iron and an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, or acetic acid. The above metals and acids are usually used in large excess amounts relative to the compound of general formula (). Reaction temperature is usually 0~200℃
℃, preferably 0 to 100℃, and the reaction time is usually 1 to 24 hours. The reaction between the compound of general formula () and the compound of general formula () is carried out under normal dehydrohalogenation reaction conditions. There are various basic compounds that can be used as dehalogenating agents, such as inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and silver carbonate; Examples include alkali metals such as, alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate, and organic bases such as triethylamine, pyridine, and N.N-dimethylaniline. Such reactions can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent, and all inert solvents that do not adversely affect the reaction can be used, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, etc. Alcohols, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, N - Aprotic polar solvents such as N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethyl phosphoric acid triamide, etc. can be mentioned. Further, this reaction is advantageously carried out in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. The ratio of the reagents used is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but usually the proportion of the compound of the general formula () to the compound of the general formula () is 5 times the mole, preferably 1 mole to 5 times the mole of the compound of the general formula (). It is desirable to use twice the molar amount. Furthermore, the reaction temperature is not particularly limited, but is usually room temperature to 200°C,
Preferably it is carried out at 50 to 150°C. The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 15 hours.
The compound of the present invention of general formula (-A) is produced as described above. The oxidation reaction of the compound of general formula (-A) is carried out using a conventional oxidizing agent, such as a hydrogen peroxide solution, an organic peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, or metachloroperbenzoic acid, chromic anhydride, and air. It can be done. The amount of the oxidizing agent used is usually 2 times to a large excess amount, preferably 2 to 4 times the amount of the compound of general formula (-A). The oxidation reaction is carried out in a conventional inert solvent such as acetic acid, propionic acid, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide and the like. The reaction temperature is usually -20 to 100℃, preferably 0
~50°C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours. The compound of the present invention of general formula (-B) is produced as described above. After completion of the reaction, the compound of the present invention thus obtained is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off or diluting the solvent of the reaction mixture. The obtained compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as fractional recrystallization, column chromatography, and thin layer chromatography. Furthermore, compounds in which (-CH ₂ ) _-o in the general formula () is replaced with a branched alkylene group, such as 6-
(3-ethoxycarbonyl-2-methylpropylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-
(3-Ethoxycarbonyl-2-methylpropylsulfonyl)-carbostyryl also has the same pharmacological activity as the compound of the present invention. The present invention will be further clarified with reference to Examples below. Example 1 40 ml of carbon tetrachloride is added to 30 ml of chlorosulfonic acid, and 8.9 g of 3,4-dihydrocarbostyryl is added little by little under stirring under external cooling. After the addition, stir at room temperature for 3 hours. After the reaction is complete, put the reaction solution on ice.
Pour into approximately 200ml of water to remove the precipitated crystals and wash with water. The obtained crystals were dried and then recrystallized from chloroform.
13 g of 6-chlorosulfonyl-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained as colorless plate-like crystals. Melting point: 209-212℃ (decomposition) To a solution of 70 g of ice and 13 ml of concentrated sulfuric acid, 7.4 g of 6-chlorosulfonyl-3,4-dihydrocarbostyryl was added little by little to a solution of 13 ml of concentrated sulfuric acid added to 70 g of ice while stirring at room temperature. Add 13g of powder little by little. After addition
Stir at 50-60°C for 2 hours. After the reaction, remove the insoluble matter, wash with water, and dissolve in 100 ml of 0.5N NaOH aqueous solution to remove the insoluble matter. The mother liquor is acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected and washed with water. The obtained crystals were recrystallized from water to give colorless needle-like crystals of 6-mercapto-3 and 4.
- Obtain 3.5 g of dihydrocarbostyryl.H ₂ O.
Melting point 170.5-172.5℃ Sodium 6-mercapto-3,4-dihydrocarbostyryl in 40 ml of N-N-dimethylformamide
After adding 2.0 g of salt, 10 ml of N.N-dimethylformamide solution containing 2.34 g of r-bromobutyric acid ethyl ester was added dropwise at 50 to 60° C. over 30 minutes while stirring. After dropping, stir at the same temperature for 2 hours, cool, pour into 200 ml of saturated saline, and extract with chloroform (100 ml).
ml x 3 times). The chloroform layer is thoroughly washed with water, further washed with saturated NaHCO ₃ water, water, and dried over Na ₂ SO ₄ . Na ₂ SO ₄ is removed and chloroform is distilled off. The concentrated residue was recrystallized from chloroform-petroleum ether to obtain 1.8 g of 6-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles. Melting point: 78.5-81°C The following compound is obtained in the same manner as above using appropriate raw materials. Γ6-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-
Carbostyril Melting point 99-101℃ Γ6-methoxycarbonylmethylthio-3,4-
Dihydrocarbostyryl Melting point 120.5-123℃ Γ6-(3-isopropoxycarbonylpropylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl
Melting point 68-70℃ Example 2 1.5 6-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl in 30 ml of acetic acid
Dissolve g in 2 ml of 30% hydrogen peroxide solution while stirring at room temperature.
Add and leave for 2 days. After the reaction, pour the reaction solution into about 300 ml of saturated saline, take out the amount of precipitate, wash with water, and then dry. The obtained crystals were recrystallized from chloroform-petroleum ether to give colorless needle-shaped 6-(3
-ethoxycarbonylpropylsulfonyl)-
1.0 g of 3,4-dihydrocarbostyryl is obtained.
Melting point: 116-117°C The following compound is obtained in the same manner as above using appropriate raw materials. Γ6-(3-ethoxycarbonylpropylsulfonyl)-carbostyryl Melting point 141-143°C Γ6-Methoxycarbonylmethylsulfonyl-carbostyryl Melting point 181-183°C Example 3 6-mercapto-3,4 in 40 ml of N·N-dimethylformamide -Sodium of dihydrocarbostyryl
After adding 2.0 g of salt, 10 ml of N.N-dimethylformamide solution containing 2.5 g of 5-bromovaleric acid ethyl ester was added dropwise at 50 to 60° C. over 30 minutes while stirring. After dropping, stir at the same temperature for 2 hours, cool, pour into 200 ml of saturated saline, and extract with chloroform (100 ml x 3). Wash the chloroform layer thoroughly with water,
Further wash with saturated NaHCO ₃ water, water and dry with NaSO ₄ . NaSO ₄ was removed, chloroform was distilled off, and white crystals of 6-(4-ethoxycarbonylbutylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl 1.7
get g. Melting point 68-71℃ Elemental analysis value C ₁₆ H ₂₁ O ₃ NS C H N Calculated value 62.52 6.88 4.56 Actual value 62.24 6.63 4.77 <Pharmacological test> Platelet test according to the method described in Nature, pp. 927-929 (1962) The aggregation inhibition effect was investigated. In other words, the platelet aggregation inhibition effect was measured using an AG-type aggregometer (Bryston Manufacturing Company).
Manufacturing Co.). The blood sample collected from the rabbit was a mixture of sodium citrate and whole blood at a mixing ratio of 1:9 (volume ratio). The sample was centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes,
platelet rich plasma
(hereinafter referred to as "PRP-1"). obtained
Separate PRP-1 and collect remaining blood sample at 3000 rpm.
Further centrifugation for 15 minutes produces platelet poor plasma (hereinafter referred to as "PPP").
get. The number of platelets contained in the PRP-1 was determined by the Bretcher-Cronkhite method.
Adenosine diphosphate (ADP) was measured by diluting PRP-1 with PPP.
A sample containing 300,000/ ^mm3 platelets (hereinafter referred to as "PRP-2") was prepared for the induced aggregation test, and also for the collagen-induced aggregation test.
A sample containing 450,000/ ^mm3 platelets (hereinafter referred to as “PRP-
3) was prepared. (1) ADP-induced aggregation inhibition test Add 0.6 ml of PRP-2 prepared above to 0.01 ml of a solution containing the compound to be tested at a predetermined concentration.
ml was added, and the mixture was placed in a constant temperature bath at a temperature of 37°C for 1 minute. Then 0.07 ml of ADP solution was added to the mixture. The permeability of this mixture was measured, and the change in permeability was measured using an agglomerometer at a stirrer rotation speed of 1100 rpm. used in this test
The ADP solution was prepared using Oren-Veronal buffer to a concentration of 7.5×10 ⁻⁵ M. The aggregation rate at the time when platelet aggregation reached the maximum (the time when the light transmittance reached the maximum) was calculated using the following formula. Aggregation rate = c ₁ - _{a 1} / b ₁ - _{a 1} × 100 where a ₁ : Permeability of PRP-2 b ₁ : Permeability of PPP c ₁ : Permeability of PRP-2 mixed with test compound and ADP Let the aggregation rate calculated by the above formula be _B1 . In addition, platelets are aggregated in the same manner as above except that no test compound is used, and the aggregation rate is determined, and this aggregation rate is defined as the control aggregation rate _A1 . The platelet aggregation inhibiting effect of the test compound was determined as the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate of the control. Inhibition rate (%) = A ₁ - B ₁ / A ₁ × 100 (2) Collagen-induced aggregation inhibition test Add 0.6 ml of PRP-3 prepared above to 0.01 ml of a solution containing the compound to be tested at a predetermined concentration.
ml was added, and the mixture was placed in a constant temperature bath at a temperature of 37°C for 1 minute. Next, add 0.07ml of collagen solution to the mixture.
added. The permeability of this mixture was measured, and the change in permeability was measured using an agglomerometer at a stirrer rotation speed of 1100 rpm. In this test, collagen was ground by adding 5 ml of Oren-Veronal buffer (PH7.35) to 100 mg of collagen, and the resulting supernatant was used. The aggregation rate at the time when platelet aggregation reached the maximum (the time when the light transmittance reached the maximum) was calculated using the following formula. Aggregation rate = c ₂ − _{a 2} / b ₂ − _{a 2} ×100 where a ₂ : Permeability of PRP-3 b ₂ : Permeability of PPP c ₂ : PRP mixed with test compound and collagen
Transmittance of -3 Let the aggregation rate calculated by the above formula be _B2 . In addition, platelets are aggregated in the same manner as above except that no test compound is used, and the aggregation rate is determined, and this aggregation rate is defined as the control aggregation rate _A2 . The platelet aggregation inhibiting effect of the test compound was determined as the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate of the control. Rejection rate (%) = A ₂ - B ₂ /A ₂ ×100 Test compound No. 1 6-(ethoxycarbonylpropylthio)
-3,4-dihydrocarbostyryl No.2 6-(3-ethoxycarbonylpropoxysulfonyl)carbostyryl No.3 6-carbomethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl No.4 5-(1-carboxyisopropoxy) −
3,4-dihydrocarbostyryl No.5 5-(2-carboxyethoxy)-3,4
-Dihydrocarbostyryl No.6 6-(2-carboxyethoxy)-3・4
-dihydrocarbostyryl No.7 6-(3-ethoxycarbonylpropylthio)carbostyryl No.8 6-(methoxycarbonylmethylthio)-
3,4-dihydrocarbostyryl No.9 6-(3-isopropoxycarbonylpropylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl No.10 6-(3-ethoxycarbonylpropylsulfonyl)-3,4-dihydrocarbostyryl No.11 6-(methoxycarbonylmethylsulfonyl)carbostyryl No.12 6-(4-ethoxycarbonylbutylthio)-3,4-dihydrocarbostyryl No.1, No.2, and No.7 among the above test compounds
-12 are compounds of the present invention, No. 3 and No. 4 are compounds described in JP-A-51-1481,
No. 5 and No. 6 are compounds described in JP-A-51-82279. The results are shown in Table 1 below. The numbers in Table 1 represent the inhibition rate (%).

【表】【table】

【table】

Claims

[Claims] 1. General formula [In the formula, R is a lower alkyl group, X is a sulfur atom or a sulfonyl group, n is an integer of 1 to 4, 3.4
Dotted lines at positions indicate saturation or double bonds, respectively. ] A carbostyril derivative represented by.