JPS61129195A - ２０−デオキソ−２０−アシルメチレン−デスマイコシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌剤として有用な新規タイロシン誘導体に
関する。

従来の技術 抗生物質タイロシン（Ｔｙｌｏｓｉｎ　）は、動物用治
療薬剤として、わるいは飼料添加物として便用されてい
ることは公知である。タイロシンはグラム陰性菌に対す
る抗菌活性が比較的弱いがグラム陽性菌に対して強い抗
菌活性を示し、非常に有用な抗生物質ではあるが、なお
耐性菌の出現によシ新しい抗生物質の開発が要望されて
おシ、獣医学の分野においても、ヒトの疾病の治療のた
めにもより良い改良された抗生物質が求められている。

最近、タイロシンの新規誘導体が数多く見い出されてお
シ、タイロシンの部分的加水分解によシマイシノースは
脱離されないが、マイカロースが脱離されたデスマイコ
シン（４′−デマイカロゾルタイロシン）誘導体のうち
、−ＣＨ０基全他の扛換基Ｋｆ換した誘導体としては、
１９−デホルミル体（特開昭５６−５５３９９号、ｋｌ
Ｆｆ開昭５８−１３５９６号、特開昭５８−１２１２９
９号、特開昭５９−７３５９９号、特開昭５９−１４１
５９６号）、２０−デオキン体（特開昭５６−７１０９
９号、特開昭５９−７３５９９号）、２０−ｆ換基−２
０−ｆ：ｔ＊７体（ｖｆ開昭５９−７３５９８号、同５
９−７３５９９号）、２０−ジヒドロ体（特開昭５７−
３１６９９号）などが知られている０発明が解決しよう
とする問題点 本発明は、グラム陽性菌に対してより高い抗菌活性を有
するばかりでなく、グラム陰性菌、耐性菌にも有効であ
るばかりでなく、高血中濃Ｉｆを示し、且つより毒性の
低い新規誘導体を提供することを目的とする０ そこで、本発明者は、デスマイコシンのアルデヒド基に
対するカルボニル化合物のフルドール縮合体が、グラム
陽性菌に対しタイロシンより優れ念抗菌活性を示すだけ
でなく、エリスロマイシンと同程度の抗菌活性を示し、
しかも耐性菌にも有効な新規物質であることを見い出し
、本発明を完成したものである。

本発明は、式 （式中、Ｒは低級アルキルまたは置換基を有していても
よいフェニル基、＆および馬は水素ｇ子または水酸基を
示す）で表わされる化合物またはその塩でろる。

上記の塩としては、医薬上許容できる塩である。

このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン散など
の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒。

５酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスノくラギン
酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含される。そ
の他の公知の酸との非毒性塩も包含される。

上記の新規化合物〔１〕に、式 （式中、Ｒ１および馬は前記と同じ意味を有する）で表
わされる化合物に塩基の存在下、式％式％：１ （式中、Ｒ４ｄ前記と同じ意味を有する）で表わされる
ケトンを反応させることにより得られる。

上記化合物〔２〕において、馬およびへが水酸基である
化合物、即ちデスマイコ７ン（４′−デマイカｏシルタ
イロシン）ハ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄＣｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　１１　（５）　、　３２８〜３
３４　（１９６１）に記載の方法により製造され、Ｒ１
が水酸基、瓜が水素原子でちる化合物、即ちζ−デオキ
シ−デスマイコシン、Ｒ１が水素原子、馬が水酸基であ
る化合物、即ち４′−デオキシ−デスマイコシン、馬お
よび馬が水素原子である化合物、即ち４′ｌイ′−ジデ
オキ７−デスマイコシンは特開昭５７−１５４１９７号
公報に記載の方法により得られる。

本発明においては、化合物〔２〕にケトン〔３〕を反応
させてアルドール縮合反応を行わせるのでらるが、用い
るケトン〔３〕としては、活性メチルを有する脂肪族ケ
ト／または芳香族ケトンが挙げられる。脂肪族ケトンの
例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブ
チルケトン、メチルイノプロピルケト／、メチルブチル
ケトン、メチルインブチルケトン、メチル−５ｅｃ−ブ
チルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルペンチ
ルケト／、メチルへキシルケト／などが挙げられる。芳
香族ケトンの例としては、アセトフェノン、ベンゼン環
が低級アルキル、ハロゲン原子などで１ｍまたはそれ以
上置換され次アセト〉エノ７などが挙げられる。このケ
トン〔３〕の便用量は、通常化合物〔２〕に対して大過
剰用いられる。

上記アルドール縮合反応は、反応溶媒中で行われる０反
応溶媒としては、ケトン〔３〕を兼用してもよいし、不
活性有機溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルムな
どの有機溶媒を用いてもよい。

塩基としてｎ　ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの強塩基を用いて
もよいが、化合物〔２〕または反応生成物〔ｌ〕の構造
を破壊する恐れがあるので、第３級有機アミンの如き弱
塩基を用いるのが好ましい。第３級有機アミンとしては
、トリエチルアミンの如き公知の第３級低級アルキルア
ミンなどが挙げられる。上記縮合反応においてげ、触媒
として式 （式中、Ｘａハロゲン原子を示す）で表わされるリチウ
ムハライドの存在下で行うのが好ましい結果が得られる
。ＬｉＸとしては、通常ＬｉＣ２，ＬｉＢｒなどが用い
られる。ＬｉＸの使用量は、通常化合物〔２〕に対して
大過剰用いてもよい。

上記縮合反応は、加熱下で行うのが好ましく、便用する
反応溶媒の種類により異なるが、通常５０〜ｌＯＯ℃の
温度の範囲で行われる。反応の経過は、／リカゲルなど
の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）などによシ追跡できるので、
前記化合物〔２〕の消失ま念ハ反応生成物〔１〕が最大
に生成されるのを待って、適宜反応ｔ−終了すればよい
。反応液から生成した目的化合物ＣＩ）　ｔ−採取する
には、反応液中の不溶物全戸去した後、非親水性有機溶
媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル
、酢酸ブチルなどを加え、水洗した後減圧濃縮すること
により得られる。さらに精ａ！を必要とする場合には、
７リカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着ｉｉ４
＋を用いて適当な溶媒、例えばベンゼン−アセトン系溶
媒、クコロホルムーメタノール系溶媒などで溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することができる。

作　　　用 次に、本発明の目的化合物〔ｌ〕の微生物生育最少阻止
濃度ＣＭＩＣ）ｔ−測定した結果は、第１表および第２
表の通りである。

尚、表中の記号は次の意味を有する。

Ａ：実施例１の目的化合物 Ｂ：　　−２ Ｃ；　Ｉ　３ Ｄ：　　＃　　４ Ｅ：　　ｌ　５ Ｆ；　ｌ　６ Ｇ：　　＃　　７ ＥＭ　Ｓエリスロマイシン ＤＭ；デスマイコシ／ 偵；マクロライド耐性Ａ群菌 本発明の目的化合物ＣＤは、グラム陽性菌に幻してデス
マイコシンより強い抗菌活性を示し、エリスロマイ７ン
と同等の抗菌活性を示すだけでなく、マクロライド系抗
生物質耐性菌に対しても有効な抗菌活性を示すので、ヒ
トの感染治療薬剤として有用であるｏｔた動物の感染治
療薬剤、感染予防あるいは生育促進のための飼料添加物
としても有用である。

実施例 次に、実施例を挙げて本発明の製造例を具体的に説明す
る。尚、実施例中のＲｆ値は、特記しない限シ次の担体
および展開溶媒を用いるＴＬＣにより測定したものでお
る０ 担体：メルク社１！　ＤＣ−Ｆｅｒｔｉｇ　１ａｔｔｅ
ｎ　Ｋｉｅｓｅｌｑｅｌ　６０Ｆ２５４　、　Ａｒｔ　
５７１５展開溶媒；フクロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１５０：　ｌｏ　：　ｌ　）実施例１ ２０−デオキソ−２０−アセチルメチレ／−デスマイコ
シ／ デスマイコノン２００５９　（０，２６ｍモル）をクロ
ロホルム２−とアセトン６−の混液に溶解し、これｉＣ
ＬＩＣｌ　ｌｌｏ■（１０倍モル）とトリエチルアミン
２０ｍ／’）加え、２３時間加熱還流し念。反応後、反
応液全濾過し、Ｆ液にクロロホルムを加え、水洗した。

クロロホルム層をＷｈａｔｍａｎ　ＩＰｓ　Ｐ紙に通し
た後、減圧乾固して粗生成物１９４〜を得た。これをで
きるだけ少量のクロロホルムに溶かし、これをシリカゲ
ル（メルク社製、Ａｔｔ　７７３４　）　２０１のカラ
ムにチャージし、クロロホルム−メタノール（２０：　
１　）で溶出する力２ムクロマトグラフイーを行った。

Ｒｆ　＝　０．２８付近さイクションを集めて減圧乾固
して標題の目的物１２１岬（収率５：ＩｔＩｂ）を得た
。本物質はＰＭＲのＪ値（Ｊ　＝　１６Ｈ２）よフトラ
ンス体である。

ＵＶ：λｍａｘ　２２５　、２８２　ｎｍＰＭＲ（ＦＸ
　−ｔｏｏ　）δｇν：　ＩＪ３０　（ｓ、　、　３Ｈ
）　％２．２４　（ｓ−、３Ｈ＝　Ｃ０ＣＨｓ　）、２
５１　　（ｓ−、６Ｈ、Ｎ（ａ（Ｊ）ｔ）、３．４９　
（ｓ、　、　３Ｈ、，７’−Ｃ）％　）、３．６２　（
ｓ　、　３Ｈ、＆”−ＣＨ，）、４．３１　（ｄ　、　
也）　４．５６　（ｄ　、　）Ｉｒ　）　５．０（ｍ−
＝　Ｈ＋ｓ　　）　、５．９　　（ｄ−−ＨＨｓ　）　
、６．０　（ｄ−−ＩＨ。

−ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨＣ０−、Ｊ　＝　１６　Ｈｚ　　）
、６．２　（ｄ、　、　Ｈ＋ｏ　）、６．７　　（ｍ、
、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ０−）、７．３　（ｄ、　、　
Ｈｌ、　）ＭＳ　　（ＣＩ　−１ｓｏｂｕ　　）　　：
　　８１２　　（ＭＨ）、７９４（ＭＨ−１８）　、　
１９２　　、　１７４ＴＬＣ：　　几ｆ　　＝　０．２
８ 実施例２ ２０−デオキソ−２０−プロピオニルメチレン−。

デスマイコシン デスマイコシン３００■（０３９ｍモル）ｔ−メチルエ
チルケトン１２−に溶かし、これにＬｉＣ２１６５！１
９およびトリエチルアミン９０ｍｊｆ、加え、４８時間
加熱還流し念６反応後、反応液を濾過し、Ｆ液を水洗し
、Ｖｔ／ｈａｔ　ｍａｎ　ＩＰＳＦ紙に通した後、減圧
濃縮した０残渣をできるだけ少量のクロロホルムに溶か
し、これをシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ　７７３４
　）３０　Ｐのカラムにチャージし、クロロホルム−メ
タノール（２０：　１　）で溶出するカラムクロマトグ
ラ２イーを行った。Ｒｆ　＝　０．２８付近のフラクシ
ョ／を集めて減圧乾固して標題の化合物２２４η（収率
、７０　％　）を得た。

ＴＬＣ：　　凡ｆ＝０２８ Ｕｖ　：　λｍａｘ　２３０．２８３　ｎｍＰＭＲ（Ｆ
Ｘ　−ｔｏｏ　）δ９９”’　：　１．７９　（ｓ−＊
　３Ｈ）　ｓ２．５１　（ｓ、　、　　６Ｈ）、３．４
９　（ｓ、　、　７’　−ＣＨ，）、３．６２（ｓ、　
、　　８’　−ＣＨ３）、４．１３　（ｄ、　、　　ｌ
Ｈ、）（；　）、４，５６（ｄ、、ＩＨ，Ｈ７）、５．
０　　（ｍ、＃　　ＩＨ＃　Ｈｌ、　）、　５．９（ｄ
、、ｔＨ，Ｈ，ｉ）、６．１　　（ｄ、、ｘＨ、−ＣＨ
＝ＣＨＣＨＣ０−、Ｊ　＝　１６　Ｈｚ　）、６．２５
　　（ｄ、　、　　ＩＨ、ＨＩＯ）、６．８　　（ｍ＋
　、　　ＩＨ、−ＣＨ，ＣＨ＝　ＣＨＣＯ−）、７．３
（（Ｌ。

ＩＨ、Ｈ□） ＭＳ　　（ＣＩ　−１ｓｏｂｕ　）　　：　８２６　（
ＭＨ＋）、８０２（ＭＨ”−１８）、１９２　、　　Ｌ
７４７４実施 ２０−デオキソ−２０−ぺ／ジイルメチレン−デスマイ
コフン デスマイコシ７３００■（０，３９ｍモル）をアセトフ
ェノ７１２−に溶かし、これにＬｉＣｊ　１６５　Ｗお
よびトリエチルアミン９０　ｍｊ　（１，６倍モル）を
加え、８０℃で５時間加熱した。反応後、反応液を濾過
し、ｙｉｔＨｔｃｐロロホルムを加え、水洗し念。クロ
ロホＡ／Ａ層をＷｈａｔｍａｎ　１ＰｓＰ紙に通した後
、減圧ａｍした。残渣を７υカゲル（メルク社製、Ａｒ
ｔ　７７３４　）３０　ｔのカラムにチャージし、クロ
ロホルム−メタノール（２０：　１　）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ　＝　０．３２付
近の７ラクシヨ／を集めて減圧乾固して標題の化合物１
１４Ｆ９（収率３３％）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．３２ ＵＶ：λｍａｘ　２７５　ｎｍ ＰＭＲ（ＦＸ　−１００）δ；憎：　１．７９　（ｓ、
　）、２，５２（ｓ−）　、３．４８　（Ｓ、）、３．
６１　（ｓ−）　、４．３２　（ｄ−３，４，５６（ｄ
、）　、５．０　（ｄ、ｔ、）　、５．９　（ｄ−＝　
）（Ｉ３）、６．２５（ｄ、　、　Ｈｌ。）、６．８　
（ｄ、　、−■、ＣＨ＝　Ｇ（ＣＯ−、Ｊ＝　１１５　
Ｈｚ　）、７１　（ｄ、　ｔ、　、　ｔＨ、−ＣＨ，Ｃ
Ｔ（＝　ＣＨＣＯ−）、７３Ｃｄ、、　　ｔＨｔＨｔｔ
）、７．５　　（ｍ、ｔ３Ｈ，フェニｘｚの３．４．５
のプロト；／　）　、　７．９　（ｍ、、　２Ｈ，７エ
二ルの２，６のプロトン） ＭＳ　（ＣＩ　−１ｓｏｂｕ、　）　　：　８７４　（
ＭＨｊ）、８５６（ＭＨ＋−１８）、１９２　、１７４ １！准例４ ２０−チオキノ−２０−アセチルメチレン−４“−デオ
キシデスマイコンン 実施例１ｖＣおいて、デスマイコン７２００〜の代９に
ｆ′−デオキシデスマイコシン２００■を用いて標題の
化合物を得た。

収量：　１１０１９　（収率５２チ） ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．３３ Ｕｖ：λｒｎａｘ　２２５　、２８２　ｎｍＰＭＲ（Ｆ
Ｘ　−１００）δ呂シ冒、７９（ｓ、）、２２４（ｓ、
　、　Ｃ０ＣＨｓ　）　、２．５１　（Ｓ−３，３，４
０（Ｓ、　＋　８’　−酎、）、３．４９　（ｓ、　、
　７’　−ＣＨ８）、４．３　（ｄ、　）、４．６４（
ｄ、）、５．９　（ｄ、　、　Ｈ，３）、６．０　（ｄ
、　、　ＬＨ、ｔ　−Ｃ）（ｔ０１＝　ＣＨＣＯ−、Ｊ
　＝　１６　Ｈｚ　）、６２　（ｄ、、　Ｈｌ。）、６
．７（ｍ、　、　ＩＨ、−０（２Ｑ；ｌ　＝　ＣＨＣＯ
−）　、７．３　（ｄ、　、　ｌＨ。

−１８）、１９２　、１７４ 実施例５ ２０−チオキン−２０−アセチルメチレン−４′−デオ
キシデスマイコシ／ 冥ｍ５ｔｉにおいて、デスマイコシン２００９＜０代り
に４１−デオキシ−デス１イコシン２００１９を用いて
、標題の化合物を得九。

収量：　１０４　ｍｌＰ　Ｃ収率５０％）ＴＬＣ：　Ｒ
ｆ±０，３８ ＵＶ：λｍａｘ　２２５　、２８３　ｎｍＰＭＲ（ＦＸ
　−１００）δ’９”’　冊７７　（ｓ、　）、２，２
４（！、　、　Ｃ０ＣＨ，）、２２７　（ｓ、　、　６
Ｈ）、３４９　（ｓ、。

７”　−ＣＨ，）、３．６２　（ｓ−８”　−ＣＨｓ　
）　、４．２５　Ｃ己。

ＬＨ、Ｈ；　）、４５６（ｄ、、Ｈ丁）、４．９６　（
ｍ、　、　ＬＨ。

Ｈ１５〕、５．８９　（ｄ、　、　ＨＩｓ　）、６．０
７　（己、　−ＣＨＩＣＨ＝ＣＨＣＯ−、Ｊ　＝　１６
Ｈｚ　）、６．２９　（ｄ、　、　Ｈ，。）、６．８（
ｍ−、ＩＨ＝　−ＣＨｔＣＨ＝　ＣＨＣＯ−）、７．３
６　（ｄ、　。

Ｈ，、） ＭＳ　（ＣＩ　−１ｓｏｂｕ、　）　：　７９６　（Ｍ
）Ｔ　　）、７７８（ＭＨ−ｔ８）、＋７６　、１５８ 実施例６ ２０−デオキソ−２０−ベンゾイルメチレン−４＃−デ
オキシーデスマイコンン 実施例３において、デスマイコシン３００Ｗ（７）代シ
に４“−デオキシ−デスマイ；シフ３００岬を用い、加
熱ｔ−８５℃で１６時間行って、標題の化合物を得た０ 収量：　１９５１ｑ（収率５７％） ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．３６ Ｕｖ：λｍａｘ　２７５　ｎｍ ＰＭＲ（ＦＸ　−１００）　ａ”ｐｐｔ＃　　：　１．
７９　（ｓ、　）、２．５１（Ｓ、）、３−４０（γ−
ＣＨ，）、３．４９　　（７’　−ＣＨ，）、４．３　
（ｄ、　）、４．６　（ｄ−）　％　　５．０　（ｍ、
　、　Ｈａｓ　）　１５．９（ｄ、）、６．２　　（ｄ
、　、　Ｈ，。）、６Ｂ　　（ｄ、　、　　ＬＨ、−Ｃ
Ｈ，ＣＨ＝　ＣＨＣＯ−、Ｊ　＝　１６　Ｈｚ、　）、
７．０　（ｍ、　＋　ＩＨ＊−ＣＨ２ヱ＝　ＣＨＣＯ−
）、７．３　（ｄ、　、　ＩＨ、Ｈ，、）、７．５（ｍ
、、３Ｈ，フェニルの３．４，５のプロトン）、７．９
　（ｍ、、　２Ｈ、７Ｚ　二／’の２，６のプロトン）
ＭＳ　（ＣＩ　−１ｓｏｂｕ、　）　：　８５８　（Ｍ
Ｈ）、８４０（λ（Ｈ−１８）、　１９２　．１７４実
施例７ ２０−チオキノ−２０−ペンゾイルメチレ／−４′−テ
オキシーデスマイコシン 実施例３において、デスマイコシン３００〜ノ代りに４
′−デオキ７−デスマイコシン３００　ｍｙを用い、加
熱ｔ−８５℃で２３時間行って、標題の化合物を得た０ 収量２３１〜（収率６８％） ＴＬＣ；　Ｒｆ　＝　０．４１ Ｕｖ：λｍａｘ　２７５　ｎｍ ＰＭＲ（ＦＸ　−１ｏｏ　）δ殻：　１．７７　（ｓ、
　）、２２７（ｓ、　、　　Ｃ０ＣＨｓ　）、３．４８
　　（ｓ、　、　　７’　−ＣＨａ　）、３．６１（ｓ
、　、　８’　−ＣＨ，）、４．３　（ｄ、　、　Ｈ；
　）、４．５６　（ｄ、　。

Ｈ７）、４．９２　　（ｍ−ｐ　Ｈａｓ　）、５．９　
　（（Ｌ　、　ｆ（ｔｓ　）、　６．２９（ｄ、　、　
Ｈ，。）、６．８４　　（ｄ、　、　−四、ＣＨ＝　Ｃ
ＨＣＯ−、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．１　（ｍ、　−−ＣＨ
ｔＣＨ＝ＣＨＣ０−）、７２〜７．６　（ｍ−、４Ｈ、
ＨｌＫ、　フェニルの３．４．５のプロトン）　、７．
９　（ｍ、　ｅ　２Ｈ、７ｘ＝ルの２．６のプロトン］ ＭＳ　（ＣＩ　−１ｓｏｂｕ、　）　：　８５８　（Ｍ
Ｈ）、８４０（ＭＨ−＋８　）、１７６　、１５８ 手続補正書 昭和６０年１０月λｇ日 昭和５９年特許＠第２５１０４８号 ２、発明の名称 ２０−デオキソ−２０−アシルメチレンーデスマイコン
ン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　静岡県田方郡大仁町三襦６３２番地の１ 自　　発 ５、補正の対象 ｒｌａｔｔｅ口」を ｒｐｌａｔｔ・ロ　」　と訂正する。

明細書同頁第１３行の ｒｑｅｌ　Ｊを 「窓ｅｌ　　Ｊ　と訂正する。

明細書第１３買第４行の 「２０■目を 「２０μｍ」と訂正する。

明細書第１４頁第１２行の ｒ９０ｓｌＪ　　を 「９０μｌ」と訂正する。

明細書同頁第１３行の 「ブ液を水」を 「り液にクロロホルムを加え水」と訂正する。

明細書同頁第２０行の ｒ２２４Ｊを ｒｌ　１４Ｊと訂正する。

明細書第１５貫第１行の 「７０」を 「３３」と訂正する。

明細書同頁第６行の ｒ４．１３Ｊを ｒ　４．３　ｊと訂正する。

明細書同頁第１９行の 「９〇−目を 「９０μｍ」と訂正する。

明細書第１６頁第７行の 「１１４■（収率３３）」を 「２２４■（収率７０）」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキルまたは置換基を有していても
   よいフェニル基、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子または
   水酸基を示す）で表わされる化合物またはその塩。