JPS61115087A - ７−チアジアゾリルアセトアミド−３−セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規な７−チアジアゾリル
アセトアミド−３−セフェム誘導体に関するものである
。

従来、７−チアジアゾリルアセトアミド−３−セフェム
誘導体としては、特開昭５５−１１６００号、特開昭５
５−５９１９５号、特開昭５５−１０５６８９号、特開
昭５６−１８９８８号、特開昭５６−８６１８７号特開
昭５６−１２７３８７号、特開昭５７−２４３８９号。

特開昭５７−８１４９３号、特開昭５７−１４５８８３
号。

特開昭５７−１１２３９６号、特開昭５８−４７８９号
、特開昭５８−１０５８９号、特開昭５８−５９９９２
号、特開昭５８−４１８８７号等の公報記載の化合物が
知られている。特に特開昭５７−２４３８９号公報には
、セフェム骨格の３位に（チアゾリウム）メチル基を有
する化合物が知られている。本発明者等は、脂肪族環が
縮合した（チアゾリウム）メチル基を３位に有する化合
物がより優れた抗菌力を有することを見い出し１本発明
を完成したものである。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化
合物、その製造方法およびその抗菌剤としての用途を提
供することにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は次のとおり表わされる。

一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、ｎ、は２〜６の整数を
示す〕で表わされる７−チアジアゾリルアセトアミド−
３−セフェム誘導体およびその非毒性塩 上記一般式ＩＩ）のＲ１の低級アルキル基としては。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル。

ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、　５ｅｃ−ブチルなどがあげ
られる。

また、ｎは２〜６の整数を示すが、特に３〜５体例とし
ては１次の基があげられる。（４，５−シクロブテノ−
３−チアゾリウム）メチル、（４，５−シクロペンテノ
−３−チアゾリウム）メチル。

（４，５−シクロヘキセノ−３−チアゾリウム）メチル
、（４，５−シクロヘプテノ−３−チアゾリウム）メチ
ル、（４，５−シクロオクテノー３−チア　　。

ゾリウム）メチル 一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、医薬上無機
酸塩；マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カル
ボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アス
パラギン酸塩、クルタミン酸塩などのアミノ酸塩などが
あげられる。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

一管一 ’０−Ｒ。

シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式 〔式中、Ｒ１は前記の定鶴に同じ〕で表わされる化合物
、その官能基が保護基で保護された化合物。

またはその塩に一般式 〔式中、ｎは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物ま
たはその塩を反応させて前記一般式（Ｉｌの化合物また
はその非毒性塩を得ることができる。

上記反応は常法番こより行なうことができる。例えば、
アルカリ金属塩の存在下で行うことができる。アルカリ
金属塩としては、ヨウ化ナトリウム。

ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム。

チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム。

硝酸ナトリウムなどがあげられる。その際の反応溶媒と
しては、水、緩衝液などの水性溶媒、ホルムアミド、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラハイドロフラン
、ジオキサン、アセトニトリル。

プロピオニトリル、メタノールなどの親水性溶媒あるい
はこれらの混合溶媒を用いることができる。

反応温度は３０℃〜９０℃が適当である。

一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩、官能基
における保護基としては、上記反応を妨げないものであ
れば９通常用いられるものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としては、ホルミル。

ジクロルアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、
ベンズヒドリルなど；カルボキシル基の保護基としては
、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−二トロベンジル、ｔ−ブ
チル、メチル、２，２．２−トリクロロエチル、ベンズ
ヒドリル、ピバロイルオキシメチルなどがあげられる。

また、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリル−アセトアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−）リメチルシリルートリフルオロアセトアミド
などのシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボ
キシル基を同時に保護できる。

また、一般式（ＩＦ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩と
しては１例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、炭酸塩、ヨウ化水素酸塩１重炭酸塩などの無
機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩など
の有機カルボン酸塩：メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン
酸塩；トリメチルアミン塩、トリ、エチルアミン塩。

ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、　Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメ
チルアミノ）メタン塩、フェネチルベンシルアミン塩す
どのアミン塩：アルギニン塩。

アスハラギン酸塩、リジン塩、グルタミニ４塩ｔセリン
塩などのアミノ酸塩等があげられる。

本発明化合物はダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し
１強い抗菌活性を示す。また、急性毒性値［ＬＩ）、。

（マウス、経口）〕は次の化合物ではいずれも２１７ｋ
ｙ以上であった。

７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メト牛ジイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロペンテノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセドア
ミド）−３−（４，５−シクロヘキセノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロヘプテノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロペンテノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロヘキセノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物はダラム陽性菌からダラム陰性菌まで広い
抗菌スペクトルを有し、抗菌剤として有用である。本発
明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は、２〜３
００η／に９７日、好ましくは１０〜１００　ｍｇ／ｍ
／日である。本抗菌剤は。

散剤、顆粒剤、カプセル剤９錠剤などのかたちで経口的
に、あるいは注射剤、坐剤などのかたちで非経口的に投
与される。これらの製剤は、医薬上許容される担体を用
い、常法により製造することができる。

次に実施例を示し１本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロペンテノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリフルオｃｒ酢酸塩ｏ、ａを６０〜６５℃で
２時間４０分間撹拌した。反応液を冷却後、アセトン３
Ｑ　ｍＡ！を加え、生じた沈澱をＰ取した。これを逆相
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的物２１
■を得た。

実施例２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロヘキセノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　トリフルオロ７ｆｆ酸塩０．４５．９，４．
５−シクロヘキセノチアゾール０．４５，９．　　ヨ容
化ナトリウム２．２５１ｉ５よび水ｉ、ｉａ　ｍＪの混
合物を６５〜７０℃で２時間１０分撹拌した。反応液を
冷却後。

アセトン５Ｑｉ／を加え、生じた沈澱をＰ取した。これ
を逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的
物１４８萬９を得た。

実施例３ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロヘプテノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カル７β−（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　トリ
フルオロ酢酸塩０．３６５〜７０℃で２時間１０分撹拌
した。反応液を冷却後。

アセトン３０−を加えて生じた沈澱をＰ取した。ξれを
逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的物
９３菖９を得た。

実施例４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロペンテノ−３＝チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カル７β−（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　トリ
フルオロ酢酸塩ｏ、２Ｊ、４．５−シクロペンテノチア
ゾール０．２Ｎ、　　ヨ２化ナト９ウム１．ＯＪおよび
水０．５旬混合物を６５〜７０℃で２時間撹拌した。反
応液を冷却後、アセトン２５−を加え生じた沈澱をＰ取
した。これを逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し。

目的物９１■を得た。

実施例５ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イノリ−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４，５−シクロヘキセノ−３−チアゾリ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カル７β−（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　トリ
フルオロ酢酸塩０．２．９，４．５−シクロヘキセノチ
アゾール０．２Ｊ’、　　ヨヱ化ナトリウム１．Ｏ１お
よび水Ｑ、５ｄｃＦ）混合物を６５〜７０℃で２時間撹
拌した。反応液を冷却後、アセトン２５コを加え、生じ
た沈澱をＰ取した。これを逆相シリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製し。

目的物８１１１１７を得た。

＊　：β−ラクタマーゼ産生菌 ＊＊　ニアβ−（２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（３−チアゾリウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、ｎは２〜６の整数を
   示す〕で表わされる７−チアジアゾリルアセトアミド−
   ３−セフェム誘導体およびその非毒性塩
2. （２）Ｒ＿１がメチルまたはエチルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物
3. （３）ｎが３、４または５である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物
4. （４）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−（４，５−シクロヘキセノ−３−チ
   アゾリウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
   ートおよびその非毒性塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物
5. （５）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノア
   セトアミド〕−３−（４，５−シクロヘキセノ−３−チ
   アゾリウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
   ートおよびその非毒性塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示す〕で表わされる
   化合物、その官能基が保護基で保護された化合物、また
   はその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜６の整数を示す〕で表わされる化合物
   、またはその塩を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびｎは前記の定義に同じ〕で表わさ
   れる化合物またはその非毒性塩の製造方法
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、ｎは２〜６の整数を
   示す〕で表わされる化合物またはその非毒性塩からなる
   抗菌剤