JPS6087220A - ベンジルアミン誘導体を含有する微生物感染疾患の予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第５．３３６．３０８号、第５．５３６．７１
３号および第４，１１３．７７７号にはペンシルアミン
誘導体およびその生理学的に相好れる無機もしくは有機
酸との酸付加塩が記載されており、これらは、詳細には
、鎮咳効果に加えて分泌漠散（ｓｅｃｒｅ−ｔｏｌｙｔ
ｉｃ　）特性を有する。２つの化合物塩酸ブロムヘキシ
ン〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−５゜５−ジブロモ
ペンシル）−シフ日ヘキシルアミンー塩酸塩〕および塩
酸アンプロキソール［Ｎ−（２−アミノ−６，５−ジブ
ロモペンシル）−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘ
キシルアミン−塩酸塩］は治療目的のための分泌漠散剤
として用いられている。

意外にも、ここに一般式 （式中Ｒ１は２−もしくは４−位にあるヒドロキシ基又
は２−位にあるアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子又は
メチル基を表わし、ナしてＲ３はシクロヘキシルもしく
はヒｒロキシシクロヘキシル基を表わす） なるベンジルアミンならびにその生理学上相接れる無機
もしくは有機酸との酸付加塩は、特に口腔および咽頭腔
における、肺における、尿性器系における、乳腺におけ
る、皮膚上の、そして結膜における微生物による表面の
集落生成を抑制又は阻害することが認められた。

一般式■なる化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ２とＲ
３がそれらの間の窒素原子と一緒になってＮ−メチル−
シクロヘキシルアミノ、シス−６−ヒドロキシーシクロ
へキシルアミノもしくはトランス−４−ヒドロキシ−シ
クロへキシルアミノ基を表わす化合物であり、詳細には
化合物Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−６，５−ジブロ
モ−ペンシル）−シクロヘキシルアミン、Ｎ−（２−ア
ミノ−６，５−ジブロモペンシル）−）ランス−４−ヒ
げロキシーシクロヘキシルアミン、 Ｎ−Ｃ６，５−ジブロモ−４−ヒＰロキシーペンシル）
−シス−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミンおよび Ｎ−（３，５−ジブロモ−２−ヒｒロキシーベンジル）
−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン ならびにその生理学上相接れる無機又は有機酸との酸性
７１０塩である。

こうして、本発明に従い、上記一般式Ｉなる化合物を適
用することによって、特に口腔および咽頭腔、肺、膣お
よび乳腺における該生物による感染の危険率は、微生物
の細胞壁への付着能力の減少により減少又は除かれる。

たとえば、化合物 Ａ＝Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−３，５−ゾプロモ
ーペンシル）−シクロヘキシルアミン−塩酸塩および Ｂ＝Ｎ−（２−アミノ−３，５−ゾプロモーペンシル）
−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン−
塩酸塩 のこの予防活性を次の如く試験した。

ａ、生体細胞、たとえば肺からの上皮細胞たとえばＡＴ
ＣＣ！、　、ＣＣＬ　５、Ｌ　−１！ｌ　２　（これと
上記一般式Ｉなる化合物は無傷器官のそれと比較し得る
非常に近い類似性を有することが認められている）の力
価は、トリパン青での生体染色およびフツクーローゼン
タール血球計算室中での計測により、ならびに培地、た
とえば最小必須培地（ＭｌｎｉｍｕｍＥｓｓｅｎｔｉａ
ｌ　Ｍｅｄｉｕｍ　）　＋１０　％胎児子牛の血清子０
．１％カナマイシン（７Ｘ１０４細ｌｌ＠ｌ／ゴに調整
）、で希釈することによって測定する。この懸濁液の６
ａｓを、上皮細胞がガラスの表面へ付着するよ５通常の
処理を行ったガラスシンチレーション管中へ注ぐ。これ
らを６日間３７℃で３　％　ｃｏ２と一緒にインキュベ
ートするとシールされた（　５ｅａｌｅｄ）単層が生ず
る。単層はシンチレーション管当り５×１０６細胞に相
当する。

ｂ、バクテリア、たとえばクレブシェラ　ニューモニー
　ウェイ／ゴーテン（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕ
−ｍｏｎｉａｅ　Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ　）　１４、を
脳心臓浸出肉汁（ＢｒａｉｎＨｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉ
ｏｎ　Ｂｒｏｔｈ　）　（ＢＨＪ　）中にて２４時間接
続する２つの期間（５ｅｓｓｉｏｎ　）に分けて６７°
Ｃで対数増殖期に達するまで培養する。二番目の期間（
５ｅｓｓｉｏｎ　）中に行う放射性標識は、１　＋　２
−１４ｃｍアセテートを培地へ添加することによって行
う。次にこの培地をＰＢＳ　（リン酸頃緩価食塩水）で
２回洗浄してとり込まれていない状態の放射能なすべて
除去する。Ｐｏ　５．５のＰＢＢ　Ｙ用い、培地を光度
計で３５％の透過率（５ｘ１０ａ細繭／ｍｌの力価に相
当する）に調整するが、これは生ぎている病原体数を測
定することによって行う。

Ｃ０細蕗培養を遠心分離し、ＰＢＢをとり出し、ｐＨ５
，５のＰＢＳ中ペンシルアミン溶液の同量と置ぎ換える
。対照として、ｐ）１５．５のＰＢＢ　）ｋペンシルア
ミン溶液の代わりに用いる。

細胞の培地をとり出し、単層（−５Ｘ１０’細ＩＩ８り
をＰＩｉ５．５のＰＢＢで２回洗浄し、そして１−の細
菌のベンジルアミン溶液（＝５×１０８細菌）をそこへ
注ぐ。インキュベーションを６時間６７℃で行う。

次に細菌のペンシルアミン溶液をとり出して単層を−１
５，５のＰＢＢで２回洗浄して付着していない状態の細
菌をとり除く。インスターゲル（Ｉｎｓ−ｔａｇｅｌ　
）　Ｙ添加後、しっかりとついている細菌の放射能をシ
ンチレーション計数器にて測定する。

ｄ、結果： 化合物Ａ（５０μ／ｉ／ｒｎｌ）で１５係少ない細菌が
上皮細胞上に検出され（対照と比較して）、また化合’
１ｌｌＪＢ　（５０ｔｔｌ　／ｌｎｌ　）　テは２０％
少な（認められた。

ａ、上皮細胞を上記の如（増殖させる。

ｂ、細菌を上記の如（増殖させる。

Ｃ１雄ＳＰＦラツト（ｃｈｂｂ　：　ＴＨＯＭ　）に２
５ｍ９／体重ゆのベンジルアミン又はチロース（対照）
を５日間経口投与する。肺から洗浄水を等優性尿素溶液
での気管支郭胞性洗浄によって得、これを貯留する。こ
の液体ｉｏｏ酩馨予備的等電集束（ｆＯｃｕｓｓｔｎｇ
　）によって６０の蛋白質含有ゲル分画に分ける。谷分
画の等電点を表面電極で測定後、蛋白質乞ｐ［−１５，
５のＰＢＢ　３　酩で各分画毎にデルから溶出させる。

６０分画を−５，５に調整する。

ｄ、　Ｍ菌の培養を遠心分離し、ＰＢＢをとり出し、そ
して同量の肺洗浄水分画と置き換える。対照には、肺洗
浄水分画の代わりに、ｐｉ−１５，５のＰＢＢおよび等
優性尿素溶液を用いる。６７°Ｃで２時間インキュベー
ションした後、細菌培養を再び遠心分離し、肺洗浄水分
画又はＰＢＳもしくは尿素をとり出して同量のｐｉ−１
５，５のＰＢＢとおぎ換える。

細胞の培地をとり出し、単層（＝５Ｘ１０６ｍ胞））ｋ
ｐ）１５．５ノＰＢＳ−Ｃ−１１洗浄Ｌ、ソＬ［１ｒｎ
ｌＯ）ａＩＭ懸濁液（＝５Ｘ１０８細＠）’４１そこへ
注ぐ。インキュベーションを２時間６７℃で行う。次に
細菌懸濁ｇ、をとり出し、単層Ｙｐ８５．５のＰＢ８で
２回洗浄して付着していない細菌をすべてとり除く。イ
ンスタゲルを添加後、しっかりとついている細菌の放射
活性をシンチレーション計数器で測定する。

θ、結釆： 化合物Ｂでの（り返し試験で、付着増強仲介蛋白質が再
生可能な等電点なもつ８分画で検出された。処理動物で
は、この仲介物質による何層増強が対照動物と比較し℃
著明に減少した。この結果を次表に集める。

肺洗堕水分画の等電点　何着阻害（％）４、０　７５ ４、４　６５ ４．９　６５ ５、２　６１ ５．８　３９ ６．７　６７ ７、６　７９ ８．６　７２ ６、生体内系における活性 ａ、ａ菌を上記の如く（但し放射性標識を行ゎない）増
殖させる。

ｂ、酸アルピノウィスター系ラット又は雌ＳＰＦ’系マ
ウス（Ｃｈｂｂ　：　ＮＭＲＩ　）　Ｉｃ、２−２００
ｍｇ、好ましくは２０−４０１１１＆／体重ゆのベンジ
ルアミン又はチロース（対照）を腹腔内、静脈内、筋肉
内又は経口投与、好ましくは筋肉内投与、により感染の
８−１０時間前、１５分前そして４−５時間後に与える
。細菌懸濁液（５Ｘ　１０８−１０−９細菌／生理食頃
水ゴ）を噴霧室内に０．３５１ｄ／分の割合で１０分間
噴霧する。

別に、０．０５　ｍｌの生理食頃水中１０６細菌を鼻道
　′内へ吸入麻酔系、たとえばクロ日ホルム、トー緒に
投与する。

６動物群を感染１−１０時後、好ましくは１゜時間後に
解剖し、肺を無菌状態下にとり出し、そして細菌をホモ
ジェネートした肺中にてマツコンキー（Ｍｅ　Ｃ！ｏｎ
ｋｅｙ）寒天上で増殖させることにより定量的に測定す
る。ａ菌の濃度を細菌数／ｉ／肺にて測定する。

Ｃ８結来： 物　質　ａ菌数／１１／肺（％） チロース　１００ 塩酸ブロムヘキシン　４９ 塩酸アンプロキソール　３１ 本発明により、上記一般式■なる化合物は細菌たとえば
アクチオマイセス（Ａｃｔｉｏｍｙｃｅｓ　）、バクテ
ロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　）　、ボーデテラ
　パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓ
ｌｓ　）、コリネパクテＩ）　ｔ）　Ａ　シフ　テＵ　
−（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｌｕｍｄｉｐｈｔｅｒｉ
ａｅ　）　、ニジエリチア　コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａｃｏｌｌ　）、ヘモフィラス　インフルエンザ（Ｈ
ａｅｍｏ−ｐｈｉｌｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ　）
、クレプシラ（Ｋｌｅｂｓｌｅｌｌａ）、ミコバクテリ
ウム　ラベルクロシス（Ｍｙｏｏｂａｃｔ、ｅｒｉｕｍ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｌｓ　）　、ミコプラスミ　ニュ
ーモニ−（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｌａ
ｅ　）、ノカルディア（Ｎｏｃａｒ−ｄｉａ　）、ペプ
トコカイ（Ｐｆ３ｐｔＯＣＯＣＣ１）、ペプトストレゾ
トコカイ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｌ　）、
ニュウモコカイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ　）、プロテ
ウス　ミラば２ リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂ１１ｉｓ　）　、シ
ュウドモナスエルヤノーデ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）、セラチア（８ｅｒｒａｔｉ
ａ　）、スメフィロコヵイ（８ｔ、ａｐｈｙ−１ｏｃｏ
ｃｃｉ　）、ストレゾトコカイ（Ｓｔ、ｒｅｐｔ、ｏｃ
ｏｃｃｉ　）、ならびに菌類たとえばアスペルヤラス（
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）およびカンジダ（Ｃ’ａｎｄ
ｉｄａ　）による集落化を阻害する０ 上記一般式■なる化合物およびその生理学上相芥れる酸
付加塩は非毒性であり、それゆえ耐容性も良好である。

こうして、たとえば、マウスにおいては； −Ｎ−メチルーＮ−（２−アミノ−３，５−ジゾロモー
ペンジル）シクロヘキシル−アミン塩酸塩はＬＤ５ｏが
＞１０．９／ｋｇ経りであ’）、−Ｎ−（２−アミノ−
３，５−ジゾロモーベンジル）−）、ｙンスー４−ヒｒ
ロキシーシク日へキシル−アミン塩酸塩はＬＤ、ｏが２
．７２＃／ゆ経口であり、また−他の化合物はＬＤ、ｏ
が〉１１／ゆ経口である。

それらの本発明により発見された微生物の付着阻害作用
のために、上記一般式Ｉなる化合物は感染たとえば呼吸
器官、尿性器道、乳腺、皮膚および結膜の感染の予防に
、また特に口腔および咽頭腔の衛生に適している。

本発明の活性を得るためには、一般式■なる化合物およ
び生理学上相好れるその無機もしくは有機酸との酸付加
塩を、意図する目的に適した一般的な剤型たとえば錠剤
、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、噴霧剤、パスタ剤、ク
リーム、軟膏、懸濁液剤又は液剤ならびに外傷の手当用
品中に包含させればよい。

本発明による予防剤および薬剤組成物はペンシルアミン
に加えて他の活性物質を含有してもよいが、好ましくは
倣生物による感染から更に防御する物質、たとえばスル
ホンアミｒ又は抗生物質、たとえばテトラサイクリン、
ドキシサイクリン、アンピシリン、アンピシリン、セフ
ァレキシンもシ（ハエリスロマイシンが好ましい。

経口投与では、一般式■なる化合物は１なφし２００ダ
、しかし好ましくは８なしし１５０ダ、の投与量をでき
るだけ１日に数回、たとえば１日１ないし４回、に分け
て、また外用では０．０１ないし２０ｍ９／ｍｌ又はｍ
９／９の濃度にて用いる。

数例は本発明な例証しようとするものであるが、もちろ
ん、６例とも活性物質を一般式■の他のいかなる活性物
質と置ぎ換えてもよい。

例　１ １錠中の内容量： ＠酸ブロムヘキシン　８．０叩 乳糖　５０．０１１１＆ ジャガイモ　デンプン　４９．９雫 ポリビニルピロリｒン　２．Ｏｑ ステアリン酸マグネシウム　１．０■ １１０．０η 製造方法： 活性物質を乳糖およびジャガイモデンプンと混合し、水
性ポリビニルピロリドン溶液で均一に湿潤させ、塊を１
．５鴎のフルイな通し、顆粒物をおよそ４０℃で循環エ
アードライヤー中にて乾燥さセ、次ニ１　、Ｑ　ｉ＋ｉ
ｉメツシュ大のフルイを辿す。潤滑　ｂ 剤を添加後に錠剤を圧縮する。

パンチニア關、両平面、両側切子面、片側にＶ字形の刻
み目 錠剤重量：１１０ｒｖ 例　２ １錠剤中の内容量； 塩酸アンプレキソール　６０．０彎 乳　糖　５０．０■ ジヤガイモ　デンプン　４７．０叩 ポリビニルピロリドン　２．０９ ステアリン酸マグネシウム　１．０呼 １６０．０ダ 製造方法 例１と同様に行う。

パンチ：８１ｊ両平面、両側切子面、片側にＶ字形の刻
み目 錠剤１ｉｉｉ：１６０す 例　６ ＋６ ！ １アンプル中の内容量： 塩酸ブロムヘキシン　８．０ダ 酒石酸　４・０リ グルコース　１９０．０雫 注射用水　全量　４．０雫 相当する量の酒石酸および塩酸ブロムヘキシンを、９０
ｅの温水中に約８０℃にてＮ２を流しながら、そして攪
拌しながら溶解させる。Ｎ２の流れ下に環境温度にまで
冷却後、次にグルコースを溶解させてこの混合物を１０
０４とする。無菌ろ過し、また２−アンプル中に傾瀉さ
せてからアンプルを２０分間１２０℃にて殺菌する。

例　４ プル剤 １アンプル中の内容量： 塩酸アンプレキソール　（１）　１５．００１！クエン
酸　（２）　１．８３ダ ナトリウムモノハイドロデン ホスフェ−）　ｆ３）　７．２４甲 塩化す）！ＪつＡ　（４）　１４．４０ｍｇ注射用水　
全量　２．００■ 製造方法 ２．１．３および４を順次熱湯中に溶解させる。

Ｎ２の流れ下に環境温度まで冷却後、混合物を１００ｅ
とする。無菌ろ過し、２酩のアンプルに移し、次に２０
分間１２０℃にて殺菌する。

例　５ ５−当り８雫の塩酸ブロムヘキシンを含有するシロップ
剤 １００ｍＪの内容量： 塩酸ブロムヘキシン　０．１６．９ クエン＆　０．５０．９ 水酸化ナトリウム　０．０４　＃ 安息香酸ナトリウム　０．２０．！ｉ’グリセロール　
２０．００１９ ７０％ソルビトール溶液　７０．００．９エタノール　
５．００．９ ９ す７トール赤ｓ　Ｏ，０００３１１ プラム香料　０．２０　＃ 蒸留水　全量　１００．００ｍ１ 製造： 蒸留水を８０．’Ｏまで加熱し、次にクエン酸、水酸化
ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、グリセロールおよび
ソルビトール溶液を順次攪拌しながら添加してゆぎ、そ
こへ溶解させてゆく。環境温度まで冷却後、安息香酸ナ
トリウムおよびナフ）　−ル赤Ｓを添加して溶解させ、
規定量のアルコール中に溶かした香料の溶液をそこへ冷
加する。

例　６ １カプセル中の内容量： 塩酸ブロムヘキシン　１２．Ｏｍｆｌ テトラサイクリン　２５０．０９ 乾燥コーンスメーチ　５６．０雫 ステアリン酸マグネシウム　２．０　ｍ９３２０．０％
’ 製造方法 塩酸ブロムヘキシンをコーンスターチトーｇＫ研和して
均質な粉末とし、これ１に０．３１ｄメツシユ大のフル
イな通す。テトラサイクリンを塩酸ブロムヘキシン混合
物（再度フルイを通す）へ添加する。ステアリン酸マグ
ネシウムを添加後、得られた混合物を適当な装置中で均
一に混合する。サイズ１のカプセルに完成した混合物を
適当なカプセル充てん機をつかって充てんする。

例　７ 剤 １坐剤中の内容量： 塩酸ブロモヘキシン　０．００８０．９ポリエチレング
リコール１５００　０．３２３８　、Ｐポリエチレング
リコール６０００　０．２７２６１ポリソルベート６０
（ツイーン６０）　０．４８５０．９リン酸水素二ナト
リウム・二水和冑０，０１０６Ｉｉ１．１０　Ｉｉ 製造方法 Ｕ ［２ブロムヘキシンおよびリン酸水索二ナトリウムを別
々にすりつぶす。ポリソルベート６０を加熱し、次にリ
ン酸水素二ナトリウムー二水和物と塩酸ブロムヘキシン
をそこへ順次懸濁させてゆ（。

活性物質の懸濁液を２種のポリエチレングリコールの融
成物へ添加し、これを同じ温度にまでもってゆき、そし
てこの最終混合物をホモジエネートしてから冷却した坐
剤鋳型中へ注ぐ。

坐剤重量：　ｉ、ｉ　、ｐ 例　８ 溶液 １００ａ中の内容量； 塩酸アンプレキソール　０．７５．９ ８５％グリセロール　５．００．９ 第一リン酸ナトリウム　０．６０．９ 第ニリン酸ナトリウム　０．０５５．９安息香酸　ｏ、
ｉｏ　、ｐ 蒸留水　全量　１００．００酩 製造方法 ８５％グリセロール、第一および第ニリン酸ナトリウム
および安息香酸な５０ないし５５℃にて蒸留水中に澄明
になるまで溶解させる。２５°Ｃまで冷却後、塩酸アン
プレキソールをそこへ溶解すせて混合物をろ過する。

例　９ １０〇−中の内容量： 塩酸アンプレキソール　１．００．９ ７０％ソルビトール浴液　２．００．９クエン酸・Ｈ２
Ｏ−０，４０Ｉｉ 水酸化ナトリウム　ＣＪ、２５９ 塩化ナトリウム　０．１０．９ 塩化ペンずルコニウム　０．０２！５　ｇ蒸留水　全量
　１００．０　辺Ｂ 製造方法 ７０％ソルビトール溶液、クエン酸、塩化ナトリウムお
よび塩化ペンデルコ冊つムを澄明になる６ まで、攪拌しながら、蒸留水中に溶解させる。完全に清
溌な溶液が得られたら水酸化ナトリウムをそこへ添加し
て溶解させる。

ｐ）Ｉ　：　６．２　；等張液。

例１０ １００ｇ中の内容量： 塩酸ブロムヘキシン　０．４０　ＩＩ エリスロマイシン　２０．（１０ｇ セチルアルコール　０．５０　ＩＩ ウールワックス　３．４５　＃ シン（ｔ、ｈｉｎ）パラフィン油　１３．６０１１白色
ワセリン　６２．２５１１ 製造方法 ６０℃にてセチルアルコール、ウールワックス、シンパ
ラフィン油および白色ワセリンヲ融解させ、ろ過し、そ
しておよそ４５℃まで冷却する。この温度では基剤はい
まだ液状である。活性物質塩酸ブロムヘキシンとエリス
ロマシンヲソこへ完全に４ 混合させ、塊を冷たくなるまで攪拌し、そして必要なら
ば排気する。

例１１ 膏 １００ｇ中の内容ｌ： 塩酸アンゾ自キソール　１．２０＃ テトラサイクリン　５．００．９ 白色ワセリン　２５．１５．９ ウールワツクス　２．７！Ｍ イソプロピルミリステート５２．９５．９シツク（ｔ、
ｈｔｃｋ）パラフィン油　１９．５０．９シン（ｔ、ｈ
ｔｎ）パラフィン油　１３．４５．９１００．００　Ｉ
Ｉ 製造方法 ５０℃にて白色ワセリン、ウールワックス、イソゾロビ
ルミリステート、ならびにシックおよびシンパラフィン
油を融解させてから完全に混脅させる。＠酸アンプ日キ
ソールおよびテトラサイクリンをそこヘホモジエネート
してから、この混合物を攪拌しながら冷却する。

例１２ クロヘキシルアミン塩酸塩および２５０ｑのテトラサイ
クリンを含有するカプセル剤 １カプセル剤中の内容量： 活性物質　１２．０η テトラサイクリン　２５０．０−ｖ 乾燥コーンスターチ　５６．０智 ステアリン酸マグネシウム　２．０１ｎ９５２０、Ｏｍ
？ 製造方法 例６と同様。

例１６ 組成： １錠剤中の内容量： ＠ＦＲＹ’／−ｆｃｘキソール５０．０ｆｎ９ソルビト
ール（錠剤製造に適した もの）　６６６．５η ステアリン酸マグネシウム　６．５ｍｇ７００．０１１
１１＆ 製造方法： 活性物質を同量のソルビトールと均質に混合してから残
りの成分を加え、再び均質な混合物をつくる（すぐに圧
縮できる混合物）。これを適当な錠剤製造機中にて圧縮
して錠剤とする。

重ｉｉニア（ＪＯＩＶ 直径：１６關、半径又はわん曲１６」 外観：白色、円形、両凸。

例１４ １錠剤中の内容ｉｉ： 塩酸プ日ムヘキシン　８．０雫 ステアリン酸マグネシウム　６．５智 ７０Ｃ１，ＯＩｎｇ 製造方法： 例１６と同様。

例１５ １フィルム被覆錠剤の内容量： 塩酸アンプレキソール　（１）　６０．０１１１＆セフ
アレキシン　（２）　５００．０叩乳　糖　ｆ３Ｊ　７
０．０叩 乾燥コーンスターチ　（４）　８０．０雫ポリビニルピ
ロリドン　（５１１６，０１１１＆ステアリン酸マグネ
シウム　（６）　４．０■７５０．０η 製造： １．２．５および４を一緒に混合し、７０％エタノール
中０５の１０％溶液で湿潤させる。このａｇｔＪｔｋ　
１．５　ｔｒｙｓメツシュ大のフルイな通してから乾燥
させ、再び同じフルイを通す。次に６を加え、７ 錠剤圧縮機を用いて混合物から錠剤をつくる。

被覆： エタノール中のエチルセルロース溶液からなる外皮を圧
縮錠剤に適用する。重量はこのフィルム−被覆により１
．５優だけ増加する。

錠剤重量ニア３Ｑ９ パンチ　：１５１ｍ 例１６ ５ａ中の内容量； 塩酸アンプレキソール　１５．０■ セフアレキシン　２５０．０ｍ９ クエン酸ナトリウム　５０．０ダ ボリビニルビロリドン　５０．０■ ケイ酸アルミニウムマグネシウム　１０．０ｔｖサツカ
リンナトリウム　５．０智 ８ 粉末香料　１０．０叩 シリコン泡止剤　０．２５Ｉｎ９ マンニトール　全量　２．０！！ 製造方法： 造粒用ａｇ、ニジオクチルナトリウムスルホサクシネー
ト、シリコン泡止剤および いくらかのポリビニルピロリドン な顆粒をつくるのに必要粛の水中 に溶解又は分散させる。

粉末の混合；すべでの残余成分を香料を除いて均質に混
合する。

顆粒にする：粉末の混合物を造粒用液体で湿潤させる。

湿潤塊を最大２鼎までの フルイな通し、乾燥させ、そして 再びフルイな通す。

最終混曾物二香料を顆粒へ添７１０し、均質に分配する
。４０９の顆粒と７５ｍ１の水 からすぐに用いられ得る約１００ ｒｎｌのシロップ剤ができる。

５　ｒｎｌ　（＝　１回の投与量）は１５雫の塩酸アン
プレキソールと２５０彎のセファレキシンを含む。

例１７ １　ｍｌｉ中の内容量： 塩酸アンゾレキソール　１５．０智 セフアレキシン　２５０．０雫 クエン酸ナトリウム　６０．０智 メチルセルロース　２．０雫 ポリエチレンオキシド　２，０り 粉末香料　６，０智 シリコン泡止剤　０．００跨 粉末シユガー　全量　０．４０ダ 製造方法： １ 造粒用溶液：ポリエチレンオキサイに、シリコン泡止剤
およびい（らかのメチル セルロースを顆粒をつくるのに要 する量の水中に溶解又は分散させ る。工程の残りは例１６と同様に 行う。

４０Ｉｉの顆粒と７５罰の水から、すぐに用いることが
できる約１００ａの点部懸濁剤が得られる。

ｉｇ（−ｉ回の投与量）中には１５１１１ｇの塩酸ア／
ブレキソールと２５０Ｉｎ＆のセファレキシンヲ含む。

例１８ １錠剤中の内容量： 塩酸アンプレキソール　（１）　３０．０ダアンビシリ
ン　＋２）　５００．０η 粉状乳ＩＩ　（３）　５６５．０ｒｎｙ乾燥コーンスタ
ーチ　（４）　１８０．０ｍｇポリビニルピロリドン　
ｆ５ｔ　２１．０９２ 製造： １．２．３および４を一緒に混合し、７０％エタノール
中の５の１０％溶液で湿潤させる。この湿潤塊を例１５
の如（に処理する。

錠剤重量：１ｉｏｏダ 鋳　型：８Ｘ１７ｉ＋ｍ長楕円形。

例１９ １溶媒中の内容量； 塩酸アンプレキソール　５０．０呼 水酸化ナトリウム溶液　２．５９ 酒石酸　５・０ダ ポリエチレンオキシド　７５．Ｏｖ 注射用水　全１　５．０１ｄ アンピシリンナトリウム　５００．０１１１＆襄造： 塩酸アンプレキソールと酒石酸を攪拌しなから３ 溶解させ、次にポリエチレンオキシドを溶解させて溶液
を水酸化ナトリウム溶液で…４．０に調整する。これを
膜フィルターを通して無菌的にろ過し、アンプルに移し
、そして１２０℃で１０分間殺菌する０ 例２０ １アンプル剤中の内容量： 塩酸ドキシサイクリン　１００．００　’ｌ’ｌ＆塩酸
アンゾロキソーレキ　７５．０　彎酸化マグネシウム　
９．１　智 ピロ亜硫酸ナトリウム　５００．０　１Ｖポリエチレン
オキシド　５００．０１＃注射用水　全量　５．０　Ｍ 製造： 物質を順次水中に溶かし、膜フィルターを通してろ過す
る。溶液を窒素の流れ下にアンプル中に移す０溶液を殺
菌する。

例２１ １５０雫の塩酸アンプレキソールと１００ｍｇのドキシ
サイクリンを含有するカプセル剤１カプセル剤中の内容
量： ４０％スプレーペレット（ワックス 混合物と活性物質　からなる）　５７５．０　智デンゾ
ン　５０．０９ 乳糖　５０．０１１１＆ 高度分散シリコンジオキシド　７．０リステアリン酸マ
グネシウム　８．０９ ４９０．０１Ｗ ＋）活性物質はウルトラ−ターラックス（Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘ　）によって７０℃まで加熱した融成物中
に懸濁させ、そして適当な装置中に噴霧する。

製造： 混合物をサイズＯの長いゼラチンカプセル中に、錠剤挿
入場所の付いた適当なカプセル製造機中にて、１ｏｏｉ
ｖのドキシサイクリンと一般的な錠剤製造月賦形削を含
有する被覆６龍コアと一緒に移す。

５ カプセル重量：４９０ｒｎ９ 例２２ １錠剤中の内容量： 塩酸アンプレキソール　（１）　６０．０　ｍｇエリス
ロマイシン　（２）　６００．１１　ｒｎｇ粉末乳糖　
＋３）　３５０．０　ＩＱ 乾燥コーンスターチ　＋４）　２６５．０　Ｉｎｇポリ
ビニルピロリＦン（５７２１，０＋ｎｇステアリン酸マ
グネシウム　＋６１　４．０％’１３００．０智 製造： １．２．３および４を一緒に混合し、エタノール中５の
１０％溶液で湿潤させる。湿潤塊を例１５と同様に処理
する。

錠剤の重量：１３００ｆｆｉｐ 鋳　型：　８．５　Ｘ　１８鵜長楕円形。

例２３ ６ リスロマイシンを含有する小児用錠剤 １錠剤の内容量： 塩酸アンプレキソール　（１）　７．５ダエリスロマイ
シン　（２）　１５０．０１１１＆粉末乳糖　＋３）　
９５．０１Ｖ 乾燥コーンスターチ　（４）　６６．２５リボリビニル
ピロリドン　（５）　５．２５ｍ？ステアリン酸マグネ
シウム　（６）　１．００９３２５．００雫 製造： １．２．、ｌＳおよび４を一緒に混合し、エタノール中
５の１０％溶液で湿潤させる。湿潤塊を例１５と同様に
して処理する。

錠剤の重ｉ１：３２５ダ パンチの直径：１０Ｉｌ１１ 例２４ 剤 ｉ　ｍｅのｌ開削浴液の内容＊： 塩酸アンプレキソール　１５．０Ｉｎｇエリスロマイシ
ン塩基当量　３００．０　’Ｉｆクエン酸ナトリウム　
３０．０■ ラウリル硫酸ナトリウム　１．０叩 メチルセルロース　２．０　ＩＱ サッカリンナトリウム　１．ＯｒＩ＆ｙポリビニルピロ
リドン　６．０雫 粉末香料　６．０叩 シリコン泡止剤　０．０跨 粉末シユガー　全量　０．４ｇ 襄造： 製造は例１７と同様に行う。４０．９の顆粒と７５ｍの
水から、すぐに用いることができる約１００１の調剤懸
濁液を得る。１酩（＝１回投与量）は１５智の塩酸アン
プレキソールと６００雫のエリスロマイシン塩基当量を
含む。

例２５ 顆粒剤 ５　ｍｌの内容量： 塩酸アンプレキソール　３０．０１Ｗ エリスロマイシンｆｆｌ基当１　６００．０ηクエン酸
ナトリウム　１００．０雫 ヒげレキシエチルセルロース　１５．０９ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム１５．０ｆｆＩＰ酸化アルミニウム
　１５．０１１１＆ サツカリンナトリウム　４．０９ 粉末香料　１０．０　’７１９ シリコン泡止剤　０．１５ｆｌ＆ 粉末シユガー　全量　２．００Ｔｎ９ 製造： 例１６と異なり、ポリビニルピロリドンの代わりにい（
らかのヒドロキシエチルセルロースなシ９ リコン泡止剤と一緒に水中に浴かす。他の点では例１６
と同じ方法である。４０ｇの顆粒と７５−の水からおよ
そ１００ａのすぐに用いることのできるシ日ツブ剤が得
られる。５１ｄ（＝１回の投与量）は３０ηの塩酸アン
ブレキソールと６００Ｆｎ９のエリスロマイシン塩基当
量を含有する。

例２６ する滴剤 １００−の滴剤溶液の内容量： 塩酸アンプレキソール　０．７５　＆ ８５％グリセロール　５．００　Ｉｉ クエン酸−水オロ塩　０．２０　、ｌｉ’リン酸−水素
ナトリウムニ水和物　０．３１５．９頃化ナトリウム　
０．５９　＃ サッカリンナトリウム　０．０２５．！７香料　０．０
５．９ 安息香酸　０．２０１１ 蒸留水　全量　ｉｏｏ、ｏｏ酩 製造方法： ０ 例２５と同様に行う。

例２７ １錠剤の内容量： 塩酸アンプレキソール　（１３１５，０１Ｗアモキシリ
ン　（２Ｊ　７５０．Ｏｍｙ乳　糖　（３）　４００．
０ダ 乾燥コーンスターチ　（４７３０５，０１’ｌ＆ポリビ
ニルピロリド２　（５７２５，０ダステアリン酸マグネ
シウム　（６１５，０！１５００．０１１１＆ 製造： １．２．５および４を一緒に混合し、エタノール中５の
１０優溶液で湿潤させる。湿潤塊を例１５と同様にして
処理する。

錠剤型′ｉ！：１５００ｒＩｖ 鋳　型：８Ｘ１７ｇ＋私長楕円形。

代理人　浅　村　皓

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）１種もしくは２種以上の不活性担体および（又は
   ）希釈剤に加えて一般式 ： （式中Ｒ１は２もしくは４位にあるヒタロキシ基又は２
   位にあるアミノ基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わし、そしてＲ３はシ
   クロヘキシル又はヒドロキシシクロヘキシル基を表わす
   ） なるペンシルアミン又は生理学上相好れる無機もしくは
   有ａｍとのその原付〃ｎ塩を含有する抗付着予防剤およ
   び薬剤組成物。
2. （２）活性物質としてＲ２およびＲ３がそれらの間の窒
   素原子と一緒になってＮ−メチル−シクロヘキシルアミ
   ノ−もしくはシス−６−ヒトロキシーシクロへキシルア
   ミノ基を表わす一般式Ｉなるペンシルアミン又はその生
   理学上相好れる酸付カｎ頃を含有することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項の予防剤又は薬剤組成物。
3. （３）活性物質として Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−６，５−ジブロモ−ペ
   ンシル）−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−（２−アミノ−
   ６，５−ゾゾロモーペンシル）−）ランス−４−ヒドロ
   キシ−シクロヘキシルアミン、 Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）
   −シス−６−ヒ団ロキシーシクロヘキシルアミン又は Ｎ−（＋　、５−ジブロモ−２−ビシ−牛シーペンシル
   ）−トランス−４−ヒドロキシーシクロヘキシルアミン
   又は生理学上相好れるその酸付加塩を含有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項の予防剤および薬剤組成
   物。
4. （４）活性物質として Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−６，５−ジブロモ−ペ
   ンジル）−シクロヘキシルアミン又はＮ−（２−アミノ
   −６，５−ジブロモ−ベンジル）−トランス−４−ヒド
   ロキシ−シクロヘキシルアミン 又は生理学上相接れるその酸付加塩を含有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項の予防剤又は薬剤組成物
   。
5. （５）経口投与での式Ｉなる化合物の単独投与量が１な
   いし２００■であることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項から４項までのいずれか１つの予防剤又は薬剤組成
   物。
6. （６）　局所使用の濃度が０．０１ないし２０１１１＆
   ／ｌｄ又は／Ｉであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項から４項までのいずれか１つの予防剤又は薬剤組
   成物。
7. （７）一般式■なるペンシルアミンに加えて別の活性物
   質を含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項か
   ら６項までのいずれか１つの薬剤又は予防剤。
8. （８）他の活性物質が抗生物質であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項又は第７項のいずれか１つの薬剤
   又は予防剤。