JPS6064927A - 治療および診断用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、赤痢菌（８ｈｉｇｅ１１ａ　Ｄｙ５ｅｎｔｅ
ｒｉａりの毒素により生ぜしめられた疾患の治療的処置
ならびにそれに関する予防および診断に有用な化合物お
よび組成物に関する。本発明はまた人を含む哺乳類の治
療的処置方法にも関する。

結腸の上皮組織の壊死は赤痢菌（ＳｈｉｇｅｌｌａＤｙ
ｓｅｎｔｅｒｉａｅ　）感染後の赤痢菌の病原性部分で
ある［Ｂ、Ｄ、Ｄａｖｉｓ氏等編ｒ　ｕｔａｒｏｂ１ｏ
１ｏｇｙＪ第３版（１９８０）参照］。この壊死は細菌
が上皮組織中に侵入してその中で毒素を産生じ、これが
多分蛋白合成を阻害するからであるＣｒコｏｃｔ、工ｍ
ｍｕｎ、Ｊ第２９巻第９８〜１０７頁（１９８０）参照
〕。精製された毒素は分子量約７０．０００の高分子で
あり〔「Ｉｎ−ｆｅａｔ、工ｍｍｕｎ、Ｊ第３６巻第９
９６〜１００５頁（１９８２）参照〕、そしてコレラ毒
素の場合と同様に１個の重いサブユニットと４〜５個の
１ｉ％いサブユニットとより構成されている（ｒ、Ｔ、
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２５５巻第２８４〜２８９
頁（１９８０）参照〕。この毒素は最近岬スケールで精
製され〔［工ｎｆｅｃｔ、工ｍｍｕｎ、Ｊ第３６巻第９
９６〜１００５頁（１９８２）参照〕、そしてこのこと
がその作用機構のより詳細な研究を可能ならしめた。

本発明の目的は、赤痢菌の感染による疾患の処置に対し
て治療的に使用できそしてこの細菌により形成される毒
素の診断に対しても使用しうる組成物または物質を提供
することである。

床机な研究および実験の結果として、ここに赤痢菌の毒
素に対応する活性レセプター物質が式（１） を有することが見出された。

この式においてＲ１は水素または有機残基であり、一方
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシまたは炭水化物残基
である。但しＲ２の意味に関してはＲ１が、ｐ−Ｇｌｃ
または一β−Ｄ−ＧＩＣｐ−（１−Ｑ　）−セラミドの
場合にはＲ２はβ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃｐ−（１−０）で
はない。更ＶｃＲ２は次のものであることはない。

ＯＨ。

α−１２−ＧａｌＮＡｃｐ−（１−３）−β−ｐ−Ｇａ
ｎｉａｃｐ−（１−０）−１β−Ｄ−ＧａｌＮＡｃｐ−
（１−３）−β−Ｄ−ＧａｌＮＡｃｐ−（１−リル、ａ
−％−Ｆｕｃｐ＝（１−２）−β−ｇ−Ｇａｌｐ−（１
−３）−β−Ｄ−ＧａＩＮＡｃｐ−（１−０）−および α−Ｌ−Ｆｕｃｐ−（１−２）−α−Ｄ−Ｇａｌｐ−（
１−３）−（１一旦）−０前記式（１）の物質において
は、ｏＲｌがβ−配位であることか好ましい。

前記式ＣＩ）内の活性物質の例は以下のものである。

β−ｎ−ｏａ１ｐ−（１−３）−β−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
ｐ−（１−３ン−ａ−Ｄ−Ｇａｌｐ−（１−４）−β−
ｎ−ｅａ１ｐ−（１−４）−β−Ｄ−ＧＩＣｐ−（１−
１２）−セラミド、α−Ｄ−Ｇａ：Ｌｐ−（ｊ−５）−
ａ−Ｄ２−Ｇａ１ｐ−Ｃ１−４）−β−Ｄ−Ｇａ：Ｌｐ
−（１−４）−β−Ｄ−Ｇｌｃｐ−（１−Ｑ−セラミド
、およびβ−Ｄ−Ｇａ：ＬＮＡＯＩ）−（１−３片α−
ｇ−Ｇａｌｐ−（１−４）−β−ｇ−Ｇａｌｐ−（１−
４）−Ｄ−グルシトール。

本明細書に使用されている場合の「低級」なる表現は１
〜６個の炭素原子、特に１〜個の炭素原子、そして特に
／または２個の炭素原子を含有する基を意味している。

式（１）中のＲ１およびＲ２は独立して炭水化物残基で
ありうる。しかしまたＲ１が低級アルキルでありそして
それと独立してＲ２が低級アルコキシであることも好ま
しい。

本発明の活性物質（１）はそのままでかまたは薬物学的
に許容しうる担体と組合せて使用することができる。

本発明の活性物質は治療、予防または診断的使用のため
に大または動物のために処方することができる。臨床的
実施においては、活性成分は通常は固体、半固体または
液体でありうる薬物学的に許容しうる担体と組合せて活
性成分を含有する薬学的製剤の形で経口的または直腸内
に、または注射によりまたはカプセルとして投与される
。そしてそのような組成物は本発明のその他の態様を構
成する。この化合物はまた担体なしでそのまま使用でき
、そしてまた注射用の水性溶液の形でも使用することが
できる。薬学的製剤の例としては錠剤、滴剤、溶液およ
び生薬をあげることができる。活性物質は通常製剤のＱ
、０５〜９９重量係、例えば経口投与に意図されている
製剤では０．１〜５０％を構成する。

本発明の化合物を含有する経口投与用薬量単位形態の薬
学的製剤の製造のためには、活性成分を固体粉末または
その他の担体例えば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニ
トール、殿粉例えば馬鈴薯殿粉、とうもろこし殿粉、ア
ミロはクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと混合
させることができる。そしてこれにまた滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはカルシウムマタはポリエチ
レングリコールワックスをも包含させ、そして圧縮成形
して錠剤を生成させまたは糖衣錠を生成させることがで
きる。

徐々に溶解する層により分離された活性薬物の数層を使
用することによって持続放出性錠剤が製造される。

経口投与用液体製剤はエリキシル、シロップまたは懸濁
剤例えば０．１〜２０Ｍ量係の活性物質、砂糖、および
エタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール
および通常の特性の任意のその他の添加剤の混合物を含
有する溶液の形態でありうる。

活性成分が投与される薬量は広い限度内で変動できそし
てこれは種々のファクター例えば疾患の程度、患者の年
令および体重に依存する。

これは個々に調節させることができる。１日当りに投与
しうる活性成分量に対する推定範囲としては０．１〜２
０００■、または１ｍ９〜２０００■をあげることがで
きる。

本発明はまた、人を含む咄乳類の治療処置方法および本
発明の物質または組成物の治療的活性量のそのような処
置における使用を提供するものである。

本発明はまたその目的に対して治療的処置または診断の
ために本発明の組成物または物質を使用することに関す
る。

前記式（１）の置換基Ｒ１の意味に関−しては、これは
それが本発明の使用に関する条件にマイナスの効果を有
していない限りはすべてのタイプのものでありうる。す
なわちＲ１は水素、低級アルキルまたは低級アシルであ
りうるが、またＲ１は天然または合成グリココンジュゲ
ートの残基を構成しうる。すなわち本発明の化合物はグ
リココンジュゲート例えばグリコリピドである。

更に式（１）のＲ１は場合によりカップリング用アーム
を有する高分子担体でありうる。そのような担体は合成
または天然のポリー？ゾチド、多糖体またはその他のタ
イプの重合体または粒子でありうる。

本発明を更に非限定的実施例に関して記載する。

本発明の実施のためには、クロマトグラフイ−的結合ア
ツセーの形式として定義することのできる新しい分析法
が考案された。この原理は以下のとおりである。

関心ある組織から抽出された純粋に定義されたレセプタ
ー構造物および／または部分的に未知の混合物中のレセ
プター構造物から薄層クロマトグラムを作製する。この
薄層クロマトグラムをシリカゲル表面で生成させそして
関心ある物質とシリカゲルとの非特異的結合を除外させ
るために適用後に処理される。工１２５で放射能標識さ
れた毒素を次いでこの処理されたクロマトグラムに移す
。余分の物質を洗去した後、オートラジオグラフィーに
よってそれがどのように個々に分離されたレセプター構
造と結合したかが示される。この方法で適用された毒素
に関してどの構造が活性レセプターであるかそしてどの
構造が結合能を示さないかに関しての情報が得られる。

更にそれ以上深い結合特異性の説明は、密接な関係にあ
る構造物との比較によって得ることができる。レセプタ
ー〔結合物質〕に対する同定は適当には構造的に既知の
参照物質との比較により得られる。この開示に使用され
ているレセプター構造体は既知の物質である。

例 この”実験は前記のようにして製造されたシリカゲル表
面上での薄層クロマトグラムを使用して実施された。薄
層クロマトグラムはアニスアルデヒドを使用して検出さ
れそしてオートラジオダラムは放射性同位元素工１２５
で標識した赤痢菌毒素との結合後に実施された。

多数の炭水化物構造体を使用した毒素結合研究の結果が
以下の表に与えられている。（＋〕の記号は活性な結合
能を意味し、モして←）の記号は毒素に関して結合能が
欠けていることを意味する。この表はまた式ｌに定義さ
れているものからの構造におけるわずかな逸脱がすでに
結合不在の結果となるという本発明の構造体の結合能に
関する特異性をも与える。

グ　リ　コ　リ　ビ　ド　レセプター −（１−４片β−Ｄ−Ｇｌｃｐ−（１一旦）−セラミド
（１一旦〕−セラミド Ｇａ１ａ　１−＋３Ｇａｌβ１−＋４Ｇ１ｃＣｅｒ　−
シトール　。

ＧａｌＮＡｃβ１→３ｏａ１α１−＋３ｏａ１β１→−
４ＧｌｃＣｅ、ｒ ＧａｌＮＡｃα１−＋３ＧａｌＮＡｃβ１→５Ｇａｌα
１−＋　−４Ｇａｌβ１−＋４Ｇ　１　ｃ　Ｃｅ　ｒＦ
ｕＣｆｆ１４２０ａｌβ１−＋３ＧａｌＮＡｃβ１→−
３Ｇａｌαｊ−＋４Ｇａｌβ１→４ＧｌｃＣｅｒ特許出
ｌａ人　カールーアンテルス争カールソン同　アル７・
アンドン・リンドベルイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） （式中、Ｒ１は水素または有機性残基であり、そしてＲ
   ２は水素、アルキル、アルコキシまたは炭水化物残基で
   あるが但しＲ１が１ｐ−Ｇｌｃまたは−β−９−Ｇｌｃ
   ｐ−（１−０）−セラミドである場合にはＲ２はβ−Ｄ
   −Ｇａ’１ＮＡｃｐ−（１−０）ではなく、そしてＲ２
   は次記すなわち ＯＨ。 α−Ｄ−ＧａｌＮＡＣｐ−（１−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ
   ＮＡｃｐ−（１−０）−１β−Ｄ−ＧａｌＮＡｃｐ−（
   １−５）−β−Ｄ−ＧａｌＮＡｃｐ−（１一旦）−１Ｇ
   ａｌＮＡｃｐ−（１−０）−および α−ｇ−Ｆｕｃｐ−（１−２）−α−Ｄ−Ｇａｌｐ−（
   １−！１）−（１−０）−であることはない）の化合物
   を活性成分として含有するかまたはこれより構成されて
   いることを特徴とする、赤痢ｔＪ　（Ｓｈｉｇｅｌｌａ
   　Ｄｙ５ｅｎｔｅｒ１ａｅ）毒素に関する治療または診
   断的使用のための組成物。 ２）式（１）中のＯＲｉがβ配位である前記特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 ３）Ｒ１が炭水化物残基である前記特許請求の範囲第１
   または２項記載の組成物。 ４）Ｒ２が低級アルコキシである前記特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれかに記載の組成物。 ５）Ｒ１が低級アルキルである前記特許請求の範囲第１
   ．２または４項のいずれかに記載の組成物。 ６）式（１）の化合物が薬学的に許容しうる担体との組
   合せで存在する前記特許請求の範囲各項のいずれかに記
   載の組成物。