JPS6064917A - 抗腫瘍剤及びその製造法 - Google Patents
抗腫瘍剤及びその製造法Info
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- JPS6064917A JPS6064917A JP17476083A JP17476083A JPS6064917A JP S6064917 A JPS6064917 A JP S6064917A JP 17476083 A JP17476083 A JP 17476083A JP 17476083 A JP17476083 A JP 17476083A JP S6064917 A JPS6064917 A JP S6064917A
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- Japan
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- oil
- triacetin
- heating
- mixed oil
- dissolved
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
木兄１力ｉｄ、コーーアセチル−（，３−ｏ−１−７１
，イ、。
，イ、。
）−５−フルオロウラシルを薬効成分さして含有する抗
腫ｍ Ａｌｌ及びそ′の製造法に関するものである。
腫ｍ Ａｌｌ及びそ′の製造法に関するものである。
ガン細胞を死滅させたりその発性を抑１ｔｉｌｌ した
すする制カン効果を有する物質として従来より、５−フ
ルオロウラシル（以下５−、ｆｉ”Ｕと略称する）及び
その訪専体が知られている。そして本光り］者は５’−
ＦＵ訪専休体中でも１−アセチル−（３−０’−トルイ
ル）−５−フルオロウラシル（以下Ａ−ＯＴと略称する
）が、制ガシ効果に優れると共にか性や副作用が少なく
、慣用であることを見出し、イ、ｃ前に特公昭５５−５
００２３号公報において提供した。Ａ−ＯＴの制ｊ５ン
効果は上記公報において１ノ目示され、臨床的にも既に
認められているものである。
すする制カン効果を有する物質として従来より、５−フ
ルオロウラシル（以下５−、ｆｉ”Ｕと略称する）及び
その訪専体が知られている。そして本光り］者は５’−
ＦＵ訪専休体中でも１−アセチル−（３−０’−トルイ
ル）−５−フルオロウラシル（以下Ａ−ＯＴと略称する
）が、制ガシ効果に優れると共にか性や副作用が少なく
、慣用であることを見出し、イ、ｃ前に特公昭５５−５
００２３号公報において提供した。Ａ−ＯＴの制ｊ５ン
効果は上記公報において１ノ目示され、臨床的にも既に
認められているものである。
しかしなからＡ−ＯＴは吸湿性があり、１位のアセチル
基が容易に加水分解されて長期間安定に保存できないと
いう問題があった。そこでこのＡ−ＯＴを疎水性である
油に溶解して水分Ｑ′ｃ接触しない状態でｖＬ棟場剤を
調製する試みがなされた。そしてこの場合には核磁気共
鳴吸収ＣＨ’−ＮＩＶｉＲ）の測定の結果、Ａ−ＯＴは
加水分解を受けず安定していることが確認されている。
基が容易に加水分解されて長期間安定に保存できないと
いう問題があった。そこでこのＡ−ＯＴを疎水性である
油に溶解して水分Ｑ′ｃ接触しない状態でｖＬ棟場剤を
調製する試みがなされた。そしてこの場合には核磁気共
鳴吸収ＣＨ’−ＮＩＶｉＲ）の測定の結果、Ａ−ＯＴは
加水分解を受けず安定していることが確認されている。
しかしながらこのものではＡ−ＱＴ、は曲内で再結晶し
１ｙスペン、；３ンとなって、抗Ｉｋｌｉ場剤中にＡ−
ＯＴが均一に分散せず、生体細胞に対する作用が不安定
であるという面を有するものであった。
１ｙスペン、；３ンとなって、抗Ｉｋｌｉ場剤中にＡ−
ＯＴが均一に分散せず、生体細胞に対する作用が不安定
であるという面を有するものであった。
そこで不発り」者は、油にレシチンを溶ブ眸させて混合
油を調製し、この混合油にＡ−ＯＴを添加して上１０〜
１３０℃で加県ζしてやることにより為 レシチンの作
用でサスペンションとなることなくＡ−ＯＴを混合油に
均一に溶解させて、Ａ −ＯＴを油中において加水分解
されることなく安定した状悪で長期間保持できることを
見出し、従前に特願１１５８−１４５３４土号として出
願に供した。しかしながらレシチンは酸化を受け易くて
不安定な物質であり、上記のように高温で加熱を行なう
際にレシチンが空気中の酸素で酸化されて分解し、レシ
チンの作用が損われてＡ−ＯＴの均一な溶解が困難にな
ると共に分解され質質したレシチンがＡ−ＯＴに作用し
てＡ−ＯＴ 全分解するおそれもある。そこで、レシチ
ンとの混合油にＡ−ＯＴを溶解させるにあたって加熱は
Ｎ２７３スなど不活性ガス雰囲気中で行なう必要があり
、加熱処理全不活性ｊ５ス雰囲気中で行なわなければな
らないために工業化にあたっての設備］スト、生産性等
の而で大きな問題が生じることが予想される。
油を調製し、この混合油にＡ−ＯＴを添加して上１０〜
１３０℃で加県ζしてやることにより為 レシチンの作
用でサスペンションとなることなくＡ−ＯＴを混合油に
均一に溶解させて、Ａ −ＯＴを油中において加水分解
されることなく安定した状悪で長期間保持できることを
見出し、従前に特願１１５８−１４５３４土号として出
願に供した。しかしながらレシチンは酸化を受け易くて
不安定な物質であり、上記のように高温で加熱を行なう
際にレシチンが空気中の酸素で酸化されて分解し、レシ
チンの作用が損われてＡ−ＯＴの均一な溶解が困難にな
ると共に分解され質質したレシチンがＡ−ＯＴに作用し
てＡ−ＯＴ 全分解するおそれもある。そこで、レシチ
ンとの混合油にＡ−ＯＴを溶解させるにあたって加熱は
Ｎ２７３スなど不活性ガス雰囲気中で行なう必要があり
、加熱処理全不活性ｊ５ス雰囲気中で行なわなければな
らないために工業化にあたっての設備］スト、生産性等
の而で大きな問題が生じることが予想される。
本発明は上記の点にず晶みてなされたものであって、Ａ
−ＯＴＫ加水分解が生じずまた（η結晶することもなく
、長期間に亘ってＡ−ＯＴが安定な抗ｒ＝瘍剤を提供す
ること、及び不活性ガス雰囲気にするのである。
−ＯＴＫ加水分解が生じずまた（η結晶することもなく
、長期間に亘ってＡ−ＯＴが安定な抗ｒ＝瘍剤を提供す
ること、及び不活性ガス雰囲気にするのである。
本発明を以下６泊細に説明する。Ａ−ＯＴは「］ｌＪ記
特公昭５５−５００２３り公報に詳しく ＩＪＩＪ示さ
れているように、次の４’ｌＷ造式と１３２〜上凸４℃
の節１点を有０− ＣＣ１（１ このＡ−ＯＴは例えば、１−ア七チルー５−フルオＤウ
ラシルと０−トルイルクロライトとを反すして得ること
ができる。その−例才示す０１−アセチル−５−フルオ
ロウラシル凸、υｙ１無水ジオ＋サン凸Ｏｄ及び無水ト
リエチルアミシの混合Ｍ液に１水冷攪拌下０−トルイル
クロライド１凸／を滴下し、そのまま１５分間攪拌を続
けたのちに至温下で２時間攪拌すると結晶が析出する。
特公昭５５−５００２３り公報に詳しく ＩＪＩＪ示さ
れているように、次の４’ｌＷ造式と１３２〜上凸４℃
の節１点を有０− ＣＣ１（１ このＡ−ＯＴは例えば、１−ア七チルー５−フルオＤウ
ラシルと０−トルイルクロライトとを反すして得ること
ができる。その−例才示す０１−アセチル−５−フルオ
ロウラシル凸、υｙ１無水ジオ＋サン凸Ｏｄ及び無水ト
リエチルアミシの混合Ｍ液に１水冷攪拌下０−トルイル
クロライド１凸／を滴下し、そのまま１５分間攪拌を続
けたのちに至温下で２時間攪拌すると結晶が析出する。
得られた暗赤色油状残渣に無水エーテル２５ ｍｅを加
えて振り混ぜて溶かし、わずかの不溶物は活性炭を加え
て同時に１去する。次いでｆ液に種（Ａ−ＯＴ）を入れ
て冷蔵庫内に放置し、析出した黄色結晶を１収する（収
量２．３９ 、収率４５．５％）。この結晶を活性炭処
理した無水ジオ士サンー無水エーテル混合液に溶解して
再結晶を２回行なって５１１？水針状晶を得る。この再
結晶は、１回目を無水ジオ士サン６−−無水エーテル１
５ｍ／、活性炭より再結晶して微黄色針状晶ｏ、ａｙ（
収率１８．８％）を得ることにより行ない、２回目を無
水ジオ士サン２ｄ−無水エーテル６ｍｅ、活性炭よシ再
結晶して無色針状晶０．Ｊ−５！？（収率３．０％）を
得ることにより行なう。
えて振り混ぜて溶かし、わずかの不溶物は活性炭を加え
て同時に１去する。次いでｆ液に種（Ａ−ＯＴ）を入れ
て冷蔵庫内に放置し、析出した黄色結晶を１収する（収
量２．３９ 、収率４５．５％）。この結晶を活性炭処
理した無水ジオ士サンー無水エーテル混合液に溶解して
再結晶を２回行なって５１１？水針状晶を得る。この再
結晶は、１回目を無水ジオ士サン６−−無水エーテル１
５ｍ／、活性炭より再結晶して微黄色針状晶ｏ、ａｙ（
収率１８．８％）を得ることにより行ない、２回目を無
水ジオ士サン２ｄ−無水エーテル６ｍｅ、活性炭よシ再
結晶して無色針状晶０．Ｊ−５！？（収率３．０％）を
得ることにより行なう。
このようにして得られる無色針状晶が目的とするＡ−Ｏ
Ｔである。
Ｔである。
しかして本発明において、上記Ａ −ＯＴ （１１−薬
効成分とする抗腫瘍剤を調製するためにあっては、先ず
食用油とトリアセチンとの混合油を作成する。
効成分とする抗腫瘍剤を調製するためにあっては、先ず
食用油とトリアセチンとの混合油を作成する。
すなわち食用油にトリアセチンを加えて７０〜８０℃程
度の加熱を行なうことにより、食用油にトリアセチンが
完全に溶解した混合油が得られる。トリアセチン（トリ
アセチルタリセリン又は単にアセチンとも称される０）
は無色の液体で、融点が一７８℃、沸点が２５８〜２６
０℃で酸化を受け難く安定な物質である。また食用油と
しては人体に悪影響を及ぼさないタソセライト一般を用
いることができるが、０８〜０１５程度の飽和脂肪酸の
ジグリセライドやトリグリセライドが好ましい。例えば
ＣＨ２−０−ＣＯ−Ｒ ＯＤＯ油（Ｒ−Ｃｏ−０−Ｃｌ（Ｒ：Ｃｓ〜Ｃ＋。
度の加熱を行なうことにより、食用油にトリアセチンが
完全に溶解した混合油が得られる。トリアセチン（トリ
アセチルタリセリン又は単にアセチンとも称される０）
は無色の液体で、融点が一７８℃、沸点が２５８〜２６
０℃で酸化を受け難く安定な物質である。また食用油と
しては人体に悪影響を及ぼさないタソセライト一般を用
いることができるが、０８〜０１５程度の飽和脂肪酸の
ジグリセライドやトリグリセライドが好ましい。例えば
ＣＨ２−０−ＣＯ−Ｒ ＯＤＯ油（Ｒ−Ｃｏ−０−Ｃｌ（Ｒ：Ｃｓ〜Ｃ＋。
ＣＨ２−０−ＣＯＲ
の脂肪酸、日＠製油社製食用油）、やＰＩ）Ｄ柚（１（
菅。
菅。
−Ｃｏ−ＯＣＨ２−ＣＭ−０−Ｃｏ ＲＲ：脂肪酸、日
光ケミカル二社製食品添加油）を用いることができる。
光ケミカル二社製食品添加油）を用いることができる。
ここで、食用油に対してトリアセチンを１０〜５０￥ｉ
−量チ配合するのがよい。
−量チ配合するのがよい。
次にＡ−ＯＴをこの混合油に添加して溶解させるが、先
ずＡ−ＯＴを混合油に添加してｒ０〜８０℃に〃１１然
して溶解させるのがよい。このようにしてＡ−ＯＴを混
合油に溶解させることができるが、このままでは放置し
ておくとＡ −ＯＴは再結晶化することがある。そこで
、さらに工土Ｏ〜上３０℃、好ましくは１１０〜１２５
℃の温度範囲で２〜３分程度さらに加熱すると、Ａ−Ｏ
Ｔは完全溶解して再結晶も生じない。この加熱が１土Ｏ
℃未滴でろれば再結晶の防止の効果が不十分な場合があ
り、また加熱が１３０℃を超えるとＡ−ＯＴが熱分解さ
れるなどの問題が生じるおそれがある。Ａ −ＯＴの分
解の安全性を見込めけ゛加熱温度を１２５℃以下にする
のがよい。
ずＡ−ＯＴを混合油に添加してｒ０〜８０℃に〃１１然
して溶解させるのがよい。このようにしてＡ−ＯＴを混
合油に溶解させることができるが、このままでは放置し
ておくとＡ −ＯＴは再結晶化することがある。そこで
、さらに工土Ｏ〜上３０℃、好ましくは１１０〜１２５
℃の温度範囲で２〜３分程度さらに加熱すると、Ａ−Ｏ
Ｔは完全溶解して再結晶も生じない。この加熱が１土Ｏ
℃未滴でろれば再結晶の防止の効果が不十分な場合があ
り、また加熱が１３０℃を超えるとＡ−ＯＴが熱分解さ
れるなどの問題が生じるおそれがある。Ａ −ＯＴの分
解の安全性を見込めけ゛加熱温度を１２５℃以下にする
のがよい。
またここで、このように高温加熱を行なうに際しては１
トリアセチンは安定なために空気中の酸素で酸化を受
けるようなおそれがなく、従って上記加熱をＮ２ガスや
ＣＯ２ガスなど不活性ガス雰囲気中で行なうような必要
はない。このようにして、Ａ−ＯＴが混合油中に再結晶
することなく均等に完全溶解した抗腫瘍剤を得ることが
でき、Ａ−ＯＴは混合油中にて水分と遮断された状態に
あるため、加水分解作用を受けることなく長期間に亘っ
て安定した状態で保存されるものである。
トリアセチンは安定なために空気中の酸素で酸化を受
けるようなおそれがなく、従って上記加熱をＮ２ガスや
ＣＯ２ガスなど不活性ガス雰囲気中で行なうような必要
はない。このようにして、Ａ−ＯＴが混合油中に再結晶
することなく均等に完全溶解した抗腫瘍剤を得ることが
でき、Ａ−ＯＴは混合油中にて水分と遮断された状態に
あるため、加水分解作用を受けることなく長期間に亘っ
て安定した状態で保存されるものである。
ここで、混合油においてトリアセチンは前述のように食
用油の１０〜５０容ｆｆ１％が配合されるのが好まし゛
い。すなわち、トリアセチンが５０容量チを超えると、
混合油中にＡ−ＯＴを溶解させるのに作用する以上にト
リアセチンが存在することになシ、トリアセチンそのも
のにけＡ−ＯＴは不溶であるので過剰のトリアセチンの
存在により混合油全体に対するＡ−ＯＴのｇ解性かかえ
って低下する場合がある。またトリアセチンが１０谷量
チ禾満であれば、トリアセチンにょるＡ−ＯＴの溶解作
用が不十分であり、Ａ−ＯＴは再結晶化して抗腫瘍剤は
サスペンション状態になる場合がある。
用油の１０〜５０容ｆｆ１％が配合されるのが好まし゛
い。すなわち、トリアセチンが５０容量チを超えると、
混合油中にＡ−ＯＴを溶解させるのに作用する以上にト
リアセチンが存在することになシ、トリアセチンそのも
のにけＡ−ＯＴは不溶であるので過剰のトリアセチンの
存在により混合油全体に対するＡ−ＯＴのｇ解性かかえ
って低下する場合がある。またトリアセチンが１０谷量
チ禾満であれば、トリアセチンにょるＡ−ＯＴの溶解作
用が不十分であり、Ａ−ＯＴは再結晶化して抗腫瘍剤は
サスペンション状態になる場合がある。
上記のようにして得られる食用油とトリアセチンとの混
合油にＡ−ＯＴを溶解した本発明に係る抗腫瘍剤は、主
として経口にて人体に投与されるが、安定した状態で体
内に吸収され、腫瘍細胞の細胞膜全通して細胞内に速や
かにとり込まれる。この抗Ｊｈｌ！場剤に含何されるＡ
−ＯＴは著しい抗Ｉｌ！１！瘍作用を示すと共に腫瘍細
胞についてのみ特異的に作用し１正１ｉＴ Ｎ８胞には
Ｉユとんど親和性を示さず副作用が少ない。また）腫瘍
細胞内においてＡ−ＯＴより分解したトルイル基がハづ
テシとなって）庫劫細刀包を士セリア−として抗原とな
り、Ｊ腫瘍細胞を異物として新しい認識をもち特異８Ｘ
Ｊ謄場免疫反応が起シ、再度二次１ｊ；］ Ｋ ｒｉＩ
性の力で腫瘍細胞全破壊する作用もなす。また不発ｃｊ
ＪＫ保る抗腫瘍剤は、プレドニン（副腎皮質ホルモン）
と併用すると一層抗腫瘍効果が促進される。Ａ−ＯＴは
細胞性免役（Ｔｔル）の作用を促進させ、且つ特異的な
免役を獲得するが、免役担当細胞が１１１％瘍細１１［
！！全アタックする際に体液性免役（Ｂセル）がその効
果を妨害することが認められるところ、プレドニンを併
用することによってプレト°ニンが体液性免役の作用番
Ｎ１止すると考えられ、かかる理由によってプレドニｙ
の併用で効果促進が見られるものである。
合油にＡ−ＯＴを溶解した本発明に係る抗腫瘍剤は、主
として経口にて人体に投与されるが、安定した状態で体
内に吸収され、腫瘍細胞の細胞膜全通して細胞内に速や
かにとり込まれる。この抗Ｊｈｌ！場剤に含何されるＡ
−ＯＴは著しい抗Ｉｌ！１！瘍作用を示すと共に腫瘍細
胞についてのみ特異的に作用し１正１ｉＴ Ｎ８胞には
Ｉユとんど親和性を示さず副作用が少ない。また）腫瘍
細胞内においてＡ−ＯＴより分解したトルイル基がハづ
テシとなって）庫劫細刀包を士セリア−として抗原とな
り、Ｊ腫瘍細胞を異物として新しい認識をもち特異８Ｘ
Ｊ謄場免疫反応が起シ、再度二次１ｊ；］ Ｋ ｒｉＩ
性の力で腫瘍細胞全破壊する作用もなす。また不発ｃｊ
ＪＫ保る抗腫瘍剤は、プレドニン（副腎皮質ホルモン）
と併用すると一層抗腫瘍効果が促進される。Ａ−ＯＴは
細胞性免役（Ｔｔル）の作用を促進させ、且つ特異的な
免役を獲得するが、免役担当細胞が１１１％瘍細１１［
！！全アタックする際に体液性免役（Ｂセル）がその効
果を妨害することが認められるところ、プレドニンを併
用することによってプレト°ニンが体液性免役の作用番
Ｎ１止すると考えられ、かかる理由によってプレドニｙ
の併用で効果促進が見られるものである。
尚、本発明におｈてｈ−ｏＴ＝溶解させる食用？ｌｌ及
びトリアセチ、７は人体に対して何らの悪影響を与える
ことがないものである。また、混合油に溶解できるＡ−
ＯＴの墓はトリアセチンの量との相対的な間係で決まる
が、通１１ｆは混合？ｔｕ ５ ｍｅに対して０．５２
迄であり、通常は混合油５−に対してＡ−ＯＴ ’ｉｔ
０．１〜０．５２溶解して用いるのがよい。
びトリアセチ、７は人体に対して何らの悪影響を与える
ことがないものである。また、混合油に溶解できるＡ−
ＯＴの墓はトリアセチンの量との相対的な間係で決まる
が、通１１ｆは混合？ｔｕ ５ ｍｅに対して０．５２
迄であり、通常は混合油５−に対してＡ−ＯＴ ’ｉｔ
０．１〜０．５２溶解して用いるのがよい。
次に零発ＩＪＪ４を実施例によって具体的に説りＪする
。
。
実施例１
０ＤＯ油４ゴにトリアセチンｌ ｍｅ添加し、７５′ｃ
に加温してＯＤＯ油にトリアセチンが完全に溶解された
混合油を得た。これにＡ−ＯＴＯ，凸ｙを添加して７５
゛Ｃに加熱することにより混合油にＡ−ＯＴを溶解さぜ
、さらに１２０℃、乾熱２分の条件で空気中雰囲気下に
おいて加熱することによってＡ−ＯＴ金混台油に完全溶
解させた。
に加温してＯＤＯ油にトリアセチンが完全に溶解された
混合油を得た。これにＡ−ＯＴＯ，凸ｙを添加して７５
゛Ｃに加熱することにより混合油にＡ−ＯＴを溶解さぜ
、さらに１２０℃、乾熱２分の条件で空気中雰囲気下に
おいて加熱することによってＡ−ＯＴ金混台油に完全溶
解させた。
このようにして調製した抗腫瘍剤を室温で放置し、これ
を恵りｏＯホルム（ＣＤＣ，４１３３）に溶解して核磁
気共鳴吸収法で分析したところ、４０日間経過するもＡ
−ＯＴに加水分解は生じずまた再結晶も発生していない
ことが確認された。
を恵りｏＯホルム（ＣＤＣ，４１３３）に溶解して核磁
気共鳴吸収法で分析したところ、４０日間経過するもＡ
−ＯＴに加水分解は生じずまた再結晶も発生していない
ことが確認された。
実施例２
０ＤＯ油４ｍｌ！’にトリアセチン０．５ｍｌ添加し、
７５℃に加温してＯＤＯ油にトリアセチンが完全に溶解
された混合油を得た。これにＡ−ＯＴ Ｏ，２ｆ；！を
添加して７５℃に加熱することによシ混合油にＡ−ＯＴ
を溶解させ、さらに１２０℃、乾熱２分の条件でを気中
雰囲気下において加熱することによってＡ−ＯＴを混合
油に完全に溶解させた。
７５℃に加温してＯＤＯ油にトリアセチンが完全に溶解
された混合油を得た。これにＡ−ＯＴ Ｏ，２ｆ；！を
添加して７５℃に加熱することによシ混合油にＡ−ＯＴ
を溶解させ、さらに１２０℃、乾熱２分の条件でを気中
雰囲気下において加熱することによってＡ−ＯＴを混合
油に完全に溶解させた。
このようにして調製した抗）Ｎ瘍剤を室温で放置し）こ
れを重クロロホルｔｉ（ＣＤＣＡ３）Ｋ溶解して核磁気
共鳴吸収法で分析したところ、４０日間経過するもＡ−
ＯＴに加水分解は生じずまた再結晶も発生していないこ
とが確認された。
れを重クロロホルｔｉ（ＣＤＣＡ３）Ｋ溶解して核磁気
共鳴吸収法で分析したところ、４０日間経過するもＡ−
ＯＴに加水分解は生じずまた再結晶も発生していないこ
とが確認された。
実施例凸
ＯＤＯ油４ｍｆＫｌ−リアセチンを０．７ｍｅ添加し）
７５℃に加温してＯＤＯ油にトリアセチンが完全に溶解
された混合油を得た。これにＡ−ＯＴｏ、２Ｊｒを添加
して７５℃に加熱することによシ混合油にＡ−ＯＴを溶
解させ、さらに１２０℃、乾熱２分の条件で藁気中雰囲
気下において〃ＯＭｂすることによってＡ −０１”を
混合油に完全に溶解させた。
７５℃に加温してＯＤＯ油にトリアセチンが完全に溶解
された混合油を得た。これにＡ−ＯＴｏ、２Ｊｒを添加
して７５℃に加熱することによシ混合油にＡ−ＯＴを溶
解させ、さらに１２０℃、乾熱２分の条件で藁気中雰囲
気下において〃ＯＭｂすることによってＡ −０１”を
混合油に完全に溶解させた。
このようにして調製した抗腫瘍剤を室温で放置し、これ
を京クロロホルム（ＣＤＣＩ３ｓ）に溶解して核磁気共
鳴吸収法で分析したところ、４０日間経過するもＡ−Ｏ
Ｔに加水分解は生じず筐た再結晶も発生していないこと
が確認された。
を京クロロホルム（ＣＤＣＩ３ｓ）に溶解して核磁気共
鳴吸収法で分析したところ、４０日間経過するもＡ−Ｏ
Ｔに加水分解は生じず筐た再結晶も発生していないこと
が確認された。
従来例１
０ＤＯ油５ ｍｅにＡ−ＯＴｏ、２ｙを添加し、７５℃
に加熱し、さらに１２０℃、乾熱〉０分の条件下で加熱
してＡ−ＯＴをＯＤＯ？由に溶解させた。これを室温に
まで冷却するとＡ−ＯＴは再結晶し、抗ｊ厘帰剤はサス
ペンション状態になった。
に加熱し、さらに１２０℃、乾熱〉０分の条件下で加熱
してＡ−ＯＴをＯＤＯ？由に溶解させた。これを室温に
まで冷却するとＡ−ＯＴは再結晶し、抗ｊ厘帰剤はサス
ペンション状態になった。
従来例２
０ＤＯ油５ｄにレシチンをＯ，１５ｍ１！ｒ！加し、７
５℃に加温してＯＤＯ油にレシチンが完全に溶解された
混合？１ＩＩＩｆｔ得た。これにＡ−ＯＴｏ、２５ｙを
添加して７５℃に加熱することにより混合油にＡ−ＯＴ
を溶解させ、さらに１２０℃、乾熱２０分の条件で至気
中雰囲気下において２ＩＯ熱することによってＡ−ＯＴ
を混合油に完全に溶解させた。
５℃に加温してＯＤＯ油にレシチンが完全に溶解された
混合？１ＩＩＩｆｔ得た。これにＡ−ＯＴｏ、２５ｙを
添加して７５℃に加熱することにより混合油にＡ−ＯＴ
を溶解させ、さらに１２０℃、乾熱２０分の条件で至気
中雰囲気下において２ＩＯ熱することによってＡ−ＯＴ
を混合油に完全に溶解させた。
これを室温Ｋまで冷却すると１−ｏＴに再結晶がみられ
てサスペンション状態になった。そしてこれを重クロロ
ホルムに溶解して核磁気共鳴吸収法で分析したところ、
Ａ−ＯＴの一部において１位のアセチル基部分で分解が
生じていることが確認された。
てサスペンション状態になった。そしてこれを重クロロ
ホルムに溶解して核磁気共鳴吸収法で分析したところ、
Ａ−ＯＴの一部において１位のアセチル基部分で分解が
生じていることが確認された。
従来例凸
ＯＤＯ油５ ｍｅにレシチンを０．１５ ｍｅ ｍＱ加
し、７５℃に加温してＯＤＯ油にレシチンが完全に溶解
された混合油を得た。これにＡ−ＯＴｏ、２５Ｐを添加
して７５℃に加熱することによシ混合油にＡ−ＯＴを溶
解させ、さらに１２０℃、乾熱２０分の条件で加熱する
ことによってＡ−ＯＴを混合油に完全に溶解させた。尚
、上記加温、加熱操作はＮ２ガス雰囲気下で行なった。
し、７５℃に加温してＯＤＯ油にレシチンが完全に溶解
された混合油を得た。これにＡ−ＯＴｏ、２５Ｐを添加
して７５℃に加熱することによシ混合油にＡ−ＯＴを溶
解させ、さらに１２０℃、乾熱２０分の条件で加熱する
ことによってＡ−ＯＴを混合油に完全に溶解させた。尚
、上記加温、加熱操作はＮ２ガス雰囲気下で行なった。
このようにして調製した抗腫瘍剤を室温で放置し１ こ
れを重り００ホルム（ＣＤ ＣＪｈ ）に溶解して核磁
気共鳴吸収法で分析したところ、４０８間経過するもＡ
−ＯＴＫ加水分解は生じずまた再結晶も発生していない
こ（！：が確認された。
れを重り００ホルム（ＣＤ ＣＪｈ ）に溶解して核磁
気共鳴吸収法で分析したところ、４０８間経過するもＡ
−ＯＴＫ加水分解は生じずまた再結晶も発生していない
こ（！：が確認された。
ＩＣＲ系マウス８０匹の背部皮下にエーリツじの腫傷ｍ
胞を５×１０移植し、各群上０匹づつ８群に分け、上記
各実施例１〜凸、従来例１〜３のｐＬＪ川劫用を各群毎
に８０ｍｇ／Ｋｇの投与量で４ｉ日経口投与し、比較の
ために一部に１ｌ−ＬＦＴ−２０７（フトラフー投与（
コントロール）とした。各群についてｊ腫瘍の大きさを
観察したところ、図のクランに示すような結果が得られ
た。図の結果より、Ａ−ＯＴの投与を行なった群のもの
（実施例１〜凸、従来例１〜３）のは無投与（］ントＯ
−ル）、ＦＴ−２０７投与のものより腫傷の拡大を抑制
することが確認される。セしてＯＤＯ？１Ｂとレシチン
との混合油を用い、不活性カス雰囲気下でなく堅気中で
加熱を行なうようにした従来例２のものよりも実施例１
〜凸のものは腫３Ｂの拡大を大中に抑制できることが確
認される。丑だＯＤＯ油とレシチンとの混合油を用い、
不活性カス雰囲気下で加熱を行なうようにした従来例凸
のものと比較して、実施例上〜凸のものは同等かもしく
はむしろｊ腫瘍の拡大を抑１ｕ１］する効果を示すこと
が（匍必される。
胞を５×１０移植し、各群上０匹づつ８群に分け、上記
各実施例１〜凸、従来例１〜３のｐＬＪ川劫用を各群毎
に８０ｍｇ／Ｋｇの投与量で４ｉ日経口投与し、比較の
ために一部に１ｌ−ＬＦＴ−２０７（フトラフー投与（
コントロール）とした。各群についてｊ腫瘍の大きさを
観察したところ、図のクランに示すような結果が得られ
た。図の結果より、Ａ−ＯＴの投与を行なった群のもの
（実施例１〜凸、従来例１〜３）のは無投与（］ントＯ
−ル）、ＦＴ−２０７投与のものより腫傷の拡大を抑制
することが確認される。セしてＯＤＯ？１Ｂとレシチン
との混合油を用い、不活性カス雰囲気下でなく堅気中で
加熱を行なうようにした従来例２のものよりも実施例１
〜凸のものは腫３Ｂの拡大を大中に抑制できることが確
認される。丑だＯＤＯ油とレシチンとの混合油を用い、
不活性カス雰囲気下で加熱を行なうようにした従来例凸
のものと比較して、実施例上〜凸のものは同等かもしく
はむしろｊ腫瘍の拡大を抑１ｕ１］する効果を示すこと
が（匍必される。
尚、■Ｃ１Ｌ糸健康マウスに対する上記実施例１〜凸の
ＬＤ５ｏは２０００ｍｇ／Ｋｇ以上であり、致死量はか
なり高い値を示すので通常の治療に用いられる程度の投
与呈では毒性は問題にならない。
ＬＤ５ｏは２０００ｍｇ／Ｋｇ以上であり、致死量はか
なり高い値を示すので通常の治療に用いられる程度の投
与呈では毒性は問題にならない。
上述のように本発明に係る抗ｆＭｉ劫剤は、食用油とト
リアセチンとの混合油にＡ−ＯＴが溶解されたものであ
るから、トリアセチンの作用でサスペシジョンとなるこ
となくＡ−ＯＴを混合油に均一に溶解させることができ
、Ａ−ＯＴを油中において加水分解されることなく安定
した状態で長期間保イ≠することができるものである。
リアセチンとの混合油にＡ−ＯＴが溶解されたものであ
るから、トリアセチンの作用でサスペシジョンとなるこ
となくＡ−ＯＴを混合油に均一に溶解させることができ
、Ａ−ＯＴを油中において加水分解されることなく安定
した状態で長期間保イ≠することができるものである。
しかもトリアセチンは酸化作用に刈して安定であって、
賞用油とトリあた アセチンとの混合油にＡ−ＯＴを溶解させる５Ｎって空
気中で加熱を行なってもトリアセチンが分＋ｑ￥、され
るようなおそれはなく、加熱をレシチ：／を用いる場合
のように不活性カス雰囲気下で行なうような必要はない
ものであり、不活性ガスを用いるために具備しなければ
ならない設備が不要になると共に不活性カスの雰囲気に
するだめの操作が不要になり、混合油−＼のＡ−ＯＴを
溶解する抗）腫瘍剤の製造を工莱上極めて有利に行なう
ことができるものである。
賞用油とトリあた アセチンとの混合油にＡ−ＯＴを溶解させる５Ｎって空
気中で加熱を行なってもトリアセチンが分＋ｑ￥、され
るようなおそれはなく、加熱をレシチ：／を用いる場合
のように不活性カス雰囲気下で行なうような必要はない
ものであり、不活性ガスを用いるために具備しなければ
ならない設備が不要になると共に不活性カスの雰囲気に
するだめの操作が不要になり、混合油−＼のＡ−ＯＴを
溶解する抗）腫瘍剤の製造を工莱上極めて有利に行なう
ことができるものである。
添付図は抗腫瘍剤の効果を示すジラフである。
代理人 弁理士 石 １）長 七
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１食用油とトリアセチンとの？Ｍ−８−油に１−ア
セチル−（３−０−１−ルイル）−５−フルオロウラシ
ルが溶解されて成ることを特徴とする抗腫瘍剤。 （２）食用？田にトリアセチンを討解して混合油を調製
し、これに１−アセチル−、（３−０−１−ルイル）−
５−フルオロウラシルを添加して加熱溶解させることを
特徴さする抗腫瘍剤の製造法。 （３）加熱温度が１１０〜コ、３０’Ｃであることを特
徴とする特許請求の範囲りへ２項記載の抗ｊ座鵠剤の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17476083A JPS6064917A (ja) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 抗腫瘍剤及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17476083A JPS6064917A (ja) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 抗腫瘍剤及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6064917A true JPS6064917A (ja) | 1985-04-13 |
| JPS6129930B2 JPS6129930B2 (ja) | 1986-07-10 |
Family
ID=15984191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17476083A Granted JPS6064917A (ja) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 抗腫瘍剤及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6064917A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61277622A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ３類製剤用組成物 |
| JPH03169812A (ja) * | 1989-08-14 | 1991-07-23 | Merck & Co Inc | トリアセチンを含む活性持続性注射用処方剤 |
| US9248968B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-02-02 | Amada Company, Limited | Product storage apparatus, processing system, and product storage method |
-
1983
- 1983-09-21 JP JP17476083A patent/JPS6064917A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61277622A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ３類製剤用組成物 |
| JPH03169812A (ja) * | 1989-08-14 | 1991-07-23 | Merck & Co Inc | トリアセチンを含む活性持続性注射用処方剤 |
| US9248968B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-02-02 | Amada Company, Limited | Product storage apparatus, processing system, and product storage method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6129930B2 (ja) | 1986-07-10 |
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