JPS6058942A - Diastereomer of glycylretinoic acid derivative - Google Patents
Diastereomer of glycylretinoic acid derivativeInfo
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- JPS6058942A JPS6058942A JP59166293A JP16629384A JPS6058942A JP S6058942 A JPS6058942 A JP S6058942A JP 59166293 A JP59166293 A JP 59166293A JP 16629384 A JP16629384 A JP 16629384A JP S6058942 A JPS6058942 A JP S6058942A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、新規であシ@薬的に有用な、あるグリシル
レチン酸誘導体のジアステレオマーに関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This invention relates to novel and pharmaceutically useful diastereomers of certain glycyrrhetinic acid derivatives.
我々の英国特許第1.387,499号明細書において
、我々は一般式(1):
(式中、Rは水素原子又はアルキル基及びR′もまた水
素原子又唸アルキμ基〕
で表わされるグリシpレデン酸誘導f’?並びにR及び
/又はR′が水素原子であるこれらの化合物の塩類を開
示した。また該明細書は、当該の有益な医薬特性、特に
良好な消炎活性を有する化合物を言及している。In our British Patent No. 1,387,499, we describe the general formula (1): (wherein R is a hydrogen atom or an alkyl group and R' is also a hydrogen atom or an alkyl group) Glycypredenoic acid-derived f'? and salts of these compounds in which R and/or R' are hydrogen atoms are disclosed.The specification also discloses that the compounds possessing such beneficial pharmaceutical properties, in particular good anti-inflammatory activity, is mentioned.
続いで、一般式(■1)を含むいくつかのグリシルレチ
ン酸誘導体類は、クイルヌ性感染及びウィルス性感染が
原因となる病気の治療に非常に有効であることがわかっ
た。Subsequently, several glycyrrhetinic acid derivatives containing the general formula (1) were found to be very effective in the treatment of diseases caused by Quirnus infections and viral infections.
シクロヘキサン−1,2−シカμポン酸から誘導された
一般式(I)の化合物は、グリシμレチン酸のC−3位
に結合したりクロヘキサン−1,2−シカμポン酸の環
の炭素原子C1及びC2の鏡像異性によるジアステレオ
マーの混合物として存在する。The compound of general formula (I) derived from cyclohexane-1,2-cica-μpoic acid can be bonded to the C-3 position of glycyμ-retic acid or attached to the ring of cyclohexane-1,2-cica-μpoic acid. It exists as a mixture of diastereomers depending on the enantiomerism of carbon atoms C1 and C2.
更に研究した結果、我々は今、他のものよりも抗ウイル
ス活性がよシ強い一つのジアステレオマーを見出した。After further research, we have now found one diastereomer that has better antiviral activity than the others.
すなわち、例示すると一連の実験に基くモノ−(18β
−グリシμレチー3−イ/L/)−シス−シクロヘキサ
ン−1,2−シカμボン酸ジち、3β−(シス−2R−
カルボキシシクロヘキサン−18−カルボニルオキシ)
−11−オキソ−18β−オシアン−12−工ンー30
−オイク酸!/す)リウム塩が、他のジアステレオマー
、すなわち、3β−(シス−2R−カルボキシシクロへ
1−ンーIR−カルボニルオキV)−11−オキソ−1
8β−オレアンー12−エン−30−オイク酸ジナトリ
ウム塩の抗ウィルス活性よりも約50 g5強いI(S
V−2菌株HG52に対する抗りイ/l/ヌ活性を有す
ることを見出した。That is, to give an example, based on a series of experiments, mono(18β
-Glycylic acid dithi, 3β-(cis-2R-
carboxycyclohexane-18-carbonyloxy)
-11-oxo-18β-osyan-12-30
-Oic acid! /su)ium salt is converted to other diastereomers, namely 3β-(cis-2R-carboxycyclohen-1-IR-carbonyloxoV)-11-oxo-1
I(S
It was found that it has anti-I/l/nu activity against V-2 strain HG52.
それゆえ、この発明に従えは、一般式(■):(式中、
−coonlと−GOOE2は同−又轄異なって、jl
#m+罰Iffシシー)−トス7レナ〒ツ勾4nノ!ト
ニ1゛41−シー譜R1−1−ノ酸基)のジアステレオ
マーが提供される。Therefore, according to the present invention, the general formula (■): (in the formula,
-coonl and -GOOE2 are the same - or different, jl
#m+Punishment If Sissy) - Toss 7 Lena〒Tsu 4nノ! Diastereomers of 1-41-(R1-1-noic acid group) are provided.
−Coonlと−C00R2がエステル化されたカルボ
ン酸基である場合、R1及びR7は直鎖又は分技鎮、飽
和又は不飽和になった及び置換された又は非置換された
次素原子数6tでを含有する脂肪族炭化水素基であるの
が好ましい。When -Coonl and -C00R2 are esterified carboxylic acid groups, R1 and R7 are linear or branched, saturated or unsaturated, and substituted or unsubstituted subatomic atoms of 6t. Preferably, it is an aliphatic hydrocarbon group containing .
この発明による一般式CI)の新規化合物の製造法とし
て、18α−又は18β−グリシルレチン酸もしくはそ
のエステμを、入手可能な市販のe7フーンクロヘキサ
ンー3−.2−ジカルボン酸無水物と反応させジアステ
レオマーの混合物を得て、公知の方法たとえば分別結晶
により分別をするか、もシくハシクロヘキサン−R2−
ジカルボン酸無水物の適当な異性体と反応させる方法を
用いることができる。As a method for producing the novel compound of general formula CI) according to the present invention, 18α- or 18β-glycyrrhetinic acid or its ester μ is added to the commercially available e7hunclohexane-3-. A mixture of diastereomers is obtained by reacting with 2-dicarboxylic acid anhydride, and fractionated by a known method such as fractional crystallization, or by isocyclohexane-R2-
A method of reacting with an appropriate isomer of dicarboxylic acid anhydride can be used.
得うれたジアステレオマーが遊離カルボン酸基を含む場
合、公知の方法で塩か又はエステルに導くことができる
。エステル化は、適当なジアゾ化合物、たとえはメチル
エステμを得るためには望ましくはジアゾメタン、もし
くは適当なアルコ−μ及びa酸と反応させ行うのが好ま
しい。If the resulting diastereomer contains free carboxylic acid groups, it can be converted into a salt or ester by known methods. The esterification is preferably carried out by reaction with a suitable diazo compound, preferably diazomethane, or a suitable alcohol-μ and a-acid in order to obtain a methyl ester μ.
この発明はま几少なくとも一種の新規化合物と固体又は
液体の医薬用希釈剤又は賦形剤とからなる医薬組成物も
提供するものである。The invention also provides pharmaceutical compositions comprising at least one novel compound and a solid or liquid pharmaceutical diluent or excipient.
以下の実施例でこの発明を例証する。The following examples illustrate the invention.
実施例1
a)101のモノ−(グリVIVVf−3−イIL/)
−シス−シクロヘキサン−1,2−ジカルボン酸ジナト
リウム塩(18β−グリンルレチン酸とシス−ジクロヘ
キサン−1,2−シカμボン酸無水物とを常法によ)反
応させ、次いで水酸化ナトリウムで中和することにより
得られた〕を、6001tl!!のアセトン/水(1/
l V/V )に加熱しながら溶解し、その溶液を濾過
した。不鮮明なくもりが続く間、その熱い濾過物にアセ
トンを加え、この目的に280−のアセトンを要した。Example 1 a) 101 mono-(Gly VIVVf-3-i IL/)
-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid disodium salt (18β-glyrinuretic acid and cis-diclohexane-1,2-dicarboxylic acid anhydride are reacted in a conventional manner), and then with sodium hydroxide. [obtained by neutralizing], 6001 tl! ! of acetone/water (1/
1 V/V) with heating and the solution was filtered. Acetone was added to the hot filtrate while the haze persisted, requiring 280 units of acetone for this purpose.
その溶液を室温まで冷却し、得られた固形物をF別し、
アセトン/水(85/15v/v)そしてアセトンで洗
浄し、真空下、60℃で乾燥した。収量は40tであっ
た。The solution was cooled to room temperature, the obtained solid was separated by F,
Washed with acetone/water (85/15 v/v) and acetone and dried under vacuum at 60°C. The yield was 40 tons.
メタノ−tv / o、1モルリン酸緩街液の溶剤系使
用の25cmX4xスフエリソルプ0DSlOμカフム
の高速液本りロマトグフフイーで固形物が9596の流
動の遅い異性体(slower running is
omer )を含むことがわかつ九。Methanol-tv/o, 25cm x 4x Spherisolp 0DSlOμ cuff using a solvent system of 1M phosphoric acid slow running liquid is a slow running isomer with a solid content of 9596.
9).
その固形物を3001のアセトン/水(1/l v/■
)に加熱しながら溶解し、不鮮明なくもシが続く間、そ
の熱い濾過物にアセトンを加え、この目的に90罰のア
セトンを要した。その溶液を室温まで冷却させ、その固
形物′fcP別し、アセトン/水(sa/x5 v、/
v)、そしてアセトンで洗浄し、減圧下、60℃で恒量
まで乾燥した。収量は22.62であった。The solid was dissolved in 3001 acetone/water (1/l v/■
) was dissolved with heating, and acetone was added to the hot filtrate while a fuzzy cloud continued, requiring 90 tons of acetone for this purpose. The solution was cooled to room temperature, the solid 'fcP separated and acetone/water (sa/x5 v,/
v) and washed with acetone and dried under reduced pressure at 60° C. to constant weight. The yield was 22.62.
上記と同様の高速液体クロマトグラフィーで196以下
の流動の速い異性体を含むことがわかった。High performance liquid chromatography in the same manner as above revealed that it contained a fast flowing isomer of 196 or less.
n−ゲタノー/l/10.88アンモニy (5/1
v/v)使用の薄層クロマトグラムで、なんら不純物が
ないことがわかった。n-getano/l/10.88 ammoniay (5/1
The thin layer chromatogram of the sample (v/v) used showed no impurities.
赤外吸収スペクト/1/(ヌジョール法)ハ、”maX
:lフ10(zステ/L/)、1650 (jl−ノ
ン〕、156Q (ブロード、Co、、Na ) ty
m にオイテ主結合があることを示した。その物質の融
点は) 360 t:でめ9、旋光性〔α席=+l18
°±2°(196のメタノ−A/ / 0.296の次
酸ナトリウム)であった。Infrared absorption spectrum/1/(Nujol method)
:lfu10 (zste/L/), 1650 (jl-non), 156Q (Broad, Co,, Na) ty
It was shown that there is an Oite principal bond in m. The melting point of the substance is) 360 t: 9, optical rotation [α seat = +l18
°±2° (196 methano-A//0.296 sodium subacid).
対応する遊離酸の融点は295〜291℃(分解)であ
った。赤外吸収スベク)/l/(ヌジョーp法)は v
max=1740〜Woo(re!!、十エステ/L/
)、1660 (エノン)am において主結合を有し
ていた。The melting point of the corresponding free acid was 295-291°C (decomposed). Infrared absorption Svec)/l/(Nugeot p method) is v
max=1740~Woo(re!!, 10 beauty salons/L/
), had a main bond at 1660 (enone) am.
b)32のN離のジアステレオマー二酸−t3omeの
メタノ−〃と混合し、充分な爪のジクロロメタンを加え
、透明の溶液を得、過料のニーデル性ジアゾメタンを加
えた。2.3分後、過料のジアゾメタンをなくさせるた
めに少量の酢酸を加え、透明な浴液を得た。得られた溶
液はホットグレート上で結晶が始まるまでf4縮され1
1次いで室温まで冷却するためはずした。結晶性固形物
をF別し、メタノ−μで洗SL、 fi庄オー・ブン巾
80tmにて情量になるまで乾燥した。ジアステレオマ
ー二酸のジメチルエステルの収量は3.16 fであっ
た。b) Mix with 32 N diastereomeric diacids - t3ome methanol, add enough dichloromethane to obtain a clear solution and add supercharge needle-like diazomethane. After 2.3 minutes, a small amount of acetic acid was added to eliminate the supercharge diazomethane to obtain a clear bath liquid. The resulting solution was condensed f4 on a hot grate until crystallization began.
It was then removed to cool to room temperature. The crystalline solid was separated by F, washed with methanol (SL), and dried in a fisho oven with a width of 80 tm until it was saturated. The yield of dimethyl ester of diastereomeric diacid was 3.16 f.
生成物の融点は19フ〜198℃で、赤外吸収スペクト
ル(ヌジョール法)によt)、v =1740aX
(C−3及び側鎖z、cテ/L/)、l’/10 (C
−30:r−ステ/I/)及び1655 (エノン〕C
に主結合を有していたことがわかった。NMRヌベク)
IV (CDCIs)はその構造を証明した。The melting point of the product is 19°C to 198°C, and according to the infrared absorption spectrum (Nujol method), v = 1740aX (C-3 and side chain z, cte/L/), l'/10 (C
-30:r-ste/I/) and 1655 (enon]C
was found to have a principal bond. NMR Nubec)
IV (CDCIs) verified its structure.
石油エーテル(沸点60〜80℃)/ジクロロメタン/
アセトン(6/3/l v/v/v)使用の薄層クロマ
トグツフィーによるその生成物の検査によシ純度〉99
%であることがわかった。Petroleum ether (boiling point 60-80℃) / dichloromethane /
The product was tested by thin layer chromatography using acetone (6/3/l v/v/v) to show purity >99.
It was found that %.
Q、)ifの遊離のジアステレオマー二酸を2領dの乾
燥トルエンに懸濁させ、塩化オキサリルを加えた。得ら
れた混合物を1時間、室温、無水の状態で磁気攪拌した
。この後、その反応混合物は懸濁液のままであった。更
に0.6dの塩化オキサリμを加え、その反応混合物を
一晩攪拌したままにしておいた。その透明溶液を回転蒸
発させ、その残渣を減圧オーブン中で恒量まで乾燥させ
た。1.071の塩化二酸が得られた。The free diastereomeric diacid of Q,)if was suspended in dry toluene in part 2d and oxalyl chloride was added. The resulting mixture was magnetically stirred for 1 hour at room temperature under anhydrous conditions. After this time the reaction mixture remained a suspension. An additional 0.6 d of oxalichloride μ was added and the reaction mixture was left stirring overnight. The clear solution was rotary evaporated and the residue was dried in a vacuum oven to constant weight. 1.071 of diacid chloride was obtained.
1゜072の塩化二酸を2111の無水ピリジン及び0
.8xtのヘキサン−1−オールの混合物に加えた。?
Wられた混合物を140℃の油浴中、熱水の状態で2時
間速流した。薄層クロマドグフッ、(石油エーテ/L’
60〜SO/ジクロロメタン/アセトン;6:3: l
V/V/V )は反応が959(iで完結したことを
示した。その反応混合物を更に1時間還流させ、次いで
冷却した。その反応混合物を木/渋塩酸中に注ぎ込み、
酢酸エチルで2回抽出した。その酢酸エチル相を洗浄物
が中性になるまで蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで回転蒸発さぜた。1.
35fのジアステレオマー二酸のジ−n−ヘキシルエッ
チpが得られた。1°072 diacid chloride, 2111 anhydrous pyridine and 0
.. Added to a mixture of 8xt hexan-1-ol. ?
The heated mixture was rapidly flowed in hot water for 2 hours in an oil bath at 140°C. Thin layer chromadoguf, (petroleum ether/L'
60~SO/dichloromethane/acetone; 6:3:l
V/V/V) showed that the reaction was complete at 959 (i). The reaction mixture was refluxed for an additional hour and then cooled. The reaction mixture was poured into wood/astringent hydrochloric acid and
Extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with distilled water until the washings were neutral, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and rotary evaporated to dryness. 1.
A di-n-hexyl etch of the diastereomeric diacid p of 35f was obtained.
上記と同様にした薄層クロマトグツムにより、その生成
物は純度9596であることがわかった。The product was found to have a purity of 9596 by thin layer chromatography as described above.
25Fのシリカゲ/L/(メルク 〕734)をカラム
中に封入した。そのカラムを石油エーテ/L/60〜8
0/ジクロロメタン/アセトン(6:3:1V/V/V
)の溶媒混合物でm* L、次いで同じ溶媒混合物に溶
かした1、35 Fのジメチルエステルは前記と同じ溶
媒混合物でいっばいにした。最初、251111?の留
分が集められ、捨てられた。それから10mの留分が集
められ、薄層クロマトグラフィーのプレート上にスポッ
トされた。そのれ粋な留分を合し、乾燥状態に回転蒸発
させた。0.88tlDla製されたジメチルエステル
が得られた。25F Silicage/L/(Merck 734) was sealed in the column. The column is petroleum ether/L/60~8
0/dichloromethane/acetone (6:3:1V/V/V
m*L in a solvent mixture of ) and then the dimethyl ester of 1,35 F dissolved in the same solvent mixture was made up with the same solvent mixture as above. First, 251111? fractions were collected and discarded. A 10 m fraction was then collected and spotted onto a thin layer chromatography plate. The pure fractions were combined and rotary evaporated to dryness. A dimethyl ester of 0.88 tlDla was obtained.
薄層クロマトグラム(石油エーテ/L/60〜SO/ジ
クロロメタン/アセトン; 6 : 3 : I V/
”I/■)によりその生成物は9996の純度であるこ
とがわかった。Thin layer chromatogram (petroleum ether/L/60~SO/dichloromethane/acetone; 6:3:IV/
The product was found to be 9996 pure.
0.88Fのジメチルエステルを81のl]エ−テ/l
/60〜80に溶解し、1週間深冷凍結した@その得ら
れた結晶性生成物は、冷却ガラスロートを通して濾過し
、少量のメタノールで洗浄し、減圧デシケータ−中で恒
量まで乾燥した。収量は0.561であった。0.88F dimethyl ester to 81 l]ate/l
/60-80 and deep frozen for one week@The resulting crystalline product was filtered through a chilled glass funnel, washed with a small amount of methanol and dried in a vacuum desiccator to constant weight. Yield was 0.561.
t−rII−rzrmm力rt −y k & 41−
w F h 3−/7’%ル成物は9996のよシ純
度の高いことがわかった。その物質の融点は118〜1
21℃であり赤外吸収スペクトルはν =lフ1o〜l
’730 (エステル)、aX
1660 (エノン)■ に主結合があった。t-rII-rzrmm force rt-y k & 41-
The w F h 3-/7'% product was found to have a purity as high as 9996. The melting point of the substance is 118-1
The temperature is 21℃ and the infrared absorption spectrum is ν = l f1o~l
'730 (ester), aX 1660 (enone) ■ had main bonds.
実施例2
a) 23.5 Fの18α−グリシルレチン酸、1
’7.6 fのV7−−1,2−シクロヘキサン−シカ
μボキシ無水物及び28.21!11の無水ピリジンを
油浴の温度140〜160℃で4時間還流下、加熱した
。この後、薄層クロマトグラフィーは、その反応線およ
そ9o96で完結したことを示した。冷却した反応混合
物に352.5 mのアセトンを加え、しばらくその溶
液を磁気攪拌し、室温で112Nの蒸留水に溶がした4
2.3xtの濃塩酸の溶液を加えた。Example 2 a) 18α-glycyrrhetinic acid at 23.5 F, 1
'7.6 f V7--1,2-cyclohexane-cica μ boxy anhydride and 28.21!11 anhydrous pyridine were heated under reflux at an oil bath temperature of 140-160°C for 4 hours. After this time, thin layer chromatography showed that the reaction line was complete at approximately 9o96. 352.5 m of acetone was added to the cooled reaction mixture, the solution was stirred magnetically for a while, and the solution was dissolved in 112 N distilled water at room temperature.
A solution of 2.3×t concentrated hydrochloric acid was added.
その得られた沈殿物をF別し、7o96の水性アセトン
で洗浄し、次いで洗浄物が中性になるまで蒸RJike
−rslh1%l偽#Q:!1+/rl−+11−1^
ff14#Jffilた。収量は28.28 fであっ
た。The resulting precipitate was filtered, washed with 7o96 aqueous acetone, and then evaporated until the washings were neutral.
-rslh1%lfalse #Q:! 1+/rl-+11-1^
ff14#Jffilta. Yield was 28.28 f.
28.281の上記二酸をe+−8tnlのアセトンで
スラリーとし、84.8−の蒸留水に溶かした3、64
fの水酸化ナトリウムの溶液をpH9まで攪拌しなか
らゆつくυ加えた。その反応混合物はまだ懸澗液なので
、湯浴中で温めた。なんの変化もなかったので、更に2
4 theの蒸留水を加え、その混合物を再度温めた。28.281 of the above diacid was slurried with e+-8 tnl of acetone and dissolved in 84.8- of distilled water.
The solution of sodium hydroxide in f was stirred until pH 9 and then slowly added υ. The reaction mixture was still a suspension and was warmed in a water bath. There was no change, so 2 more
4 the distilled water was added and the mixture was warmed up again.
そのわずかにくもつ九溶液を加熱しながら熱濾過し、そ
の溶液がくもるまでアセトンを加えた。The slightly cloudy solution was hot filtered while heating, and acetone was added until the solution became cloudy.
それから4℃に冷却した。It was then cooled to 4°C.
その沈殿固形物をF別し、アセトン/水(85:15v
7v)で洗浄し、次いでアセトンで洗浄し、減圧オープ
ン中、恒量まで乾燥した。その二酸のジナトリウム塩の
収量は17.60 tてらった。The precipitated solid was separated by F and acetone/water (85:15v)
7v), then acetone and dried to constant weight in a vacuum open. The yield of the disodium salt of the diacid was 17.60 t.
上記ジナトリウム塩を106駅/の熱水性アセトン(1
: l V/V)(6回Xfi)に溶解し、加熱しなか
ら濾過し、アセトンをその混合物がくもるまで加え、そ
の後4℃に冷却した。得られた結晶性固形物をP別し、
約5omのアセトン/水(86:lsv、’v)で洗浄
し、次いでアセトンで洗浄した。その生成物を減圧オー
プン中、恒量まで乾燥し、収量は12.05Fとなシ、
高速液体クロマトグツフィーはそのジアステレオマーが
純度97.59(iであることを示した。The above disodium salt was mixed with 106 stations/h of hydrothermal acetone (1
: l V/V) (6 times Xfi), filtered without heating, acetone was added until the mixture was cloudy, then cooled to 4°C. The obtained crystalline solid was separated by P,
Washed with approximately 5 om acetone/water (86:lsv,'v) followed by acetone. The product was dried to constant weight during vacuum opening, and the yield was 12.05F.
High performance liquid chromatography showed that the diastereomer had a purity of 97.59(i).
上記条件を用い更に2回、そのジナトリウム塩の再結晶
を行い6.95fの白色M晶を得た。The disodium salt was further recrystallized twice using the above conditions to obtain 6.95f white M crystals.
’15 : 25 V/Vのメタノ−A’10.IMの
リン酸塩緩衝液(I)H” )の溶媒混合物を用いた高
速液体クロマトグラフィー紘、所望のジアステレオマー
の>9996含有した物質を示した。'15: 25 V/V Methano-A'10. High performance liquid chromatography using a solvent mixture of IM phosphate buffer (I)H'') showed a material containing >9996 of the desired diastereomer.
その物質の融点は) 360 uであシ、赤外吸収スペ
クトルによすvmax=171o(エステ/L/)、1
660(エノン)、1570 (Co2Na ) 側
にオイて主結合を有することがわかった。そのシナ)I
Jクム塩の1096水溶液のpHは8.6でめった。The melting point of the substance is 360 u, and according to the infrared absorption spectrum, vmax = 171 o (Este/L/), 1
660 (enon), 1570 (Co2Na) side
It was found that there is a principal bond. That China) I
The pH of the 1096 aqueous solution of J Kum salt was 8.6.
0.5fのそのジナトリウム塊状、希塩酸とその水溶液
を処理することによ〕、対応する二酸へ変換した。得ら
れた沈殿物をF別し、洗浄物が中性になるまで水で洗浄
し、減圧オープン中、100Uで恒量まで乾燥した。収
量140.29Fであった。0.5 f of the disodium bulk was converted to the corresponding diacid by treating its aqueous solution with dilute hydrochloric acid. The obtained precipitate was separated by F, washed with water until the washed product became neutral, and dried at 100 U to a constant weight while opening the vacuum. The yield was 140.29F.
その二酸の融点は303〜305℃であシ、赤外吸収ス
ペクトルにょシ、ν =lフ05〜1725 (ax
CO2H+エステル)、1665 (エノン);1にお
いて主結合を有することがわかった。NMRスペクト/
’ ((]−s ヒリジン〕にょシ予期した構造である
ことが証明された。The melting point of the diacid was 303-305°C, and the infrared absorption spectrum showed that it had a main bond at ν = 05-1725 (ax CO2H + ester), 1665 (enone); NMR spectrum/
'((]-s hyridine) It was proved that this was the expected structure.
1))401!tの乾燥メタノ−μ及び1mの濃硫酸を
2fのジナトリウム塩に加え、得られた混合物を湯浴中
、7時間還流した。この後、薄層クロマトグラム(石油
エーテ/I’60〜8o/ジクロロメタン/アセトン;
6 : S : l v/v/v )はその反応が不
完結であったことを示した。1))401! t of dry methanol and 1 m of concentrated sulfuric acid were added to 2f of disodium salt and the resulting mixture was refluxed in a water bath for 7 hours. After this, a thin layer chromatogram (petroleum ether/I'60~8o/dichloromethane/acetone;
6:S:lv/v/v) indicated that the reaction was incomplete.
0.4mlの濃硫酸をその反応混合物に加え、その溶液
を更に4時間還流させ、その後、薄層クロマトグツA線
、その反応が95%完結したことを示した。0.4 ml of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and the solution was refluxed for an additional 4 hours, after which the thin layer chromatograph A line showed that the reaction was 95% complete.
冷却したその反応混合物を木/水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。この工程を〈9返し、その酢酸エチル
抽出物を合し、洗浄物が中性になるまで水で洗浄し、無
水硫酸す)IJウムで乾燥した。The cooled reaction mixture was poured into wood/water and extracted with ethyl acetate. This process was repeated 9 times, and the ethyl acetate extracts were combined, washed with water until the washed product became neutral, and dried over anhydrous sulfuric acid.
それからその乾燥した酢酸エチル溶液を濾過し、乾燥状
態に回転蒸発した。収# !、]:1.6 a tでち
った。The dry ethyl acetate solution was then filtered and rotary evaporated to dryness. Revenue #! , ]: 1.6 at.
上記生成物をメタノ−/I//ジクロロメタン(2:l
V/V)に溶解し、結晶化がl’l’lまるまでホット
グレート上で濃縮した。その結晶性固形物をF別し、メ
タノールで洗浄し、恒量に到達するまで、減圧オープン
中、80’Cで乾燥した。収量は1.36りでめった。The above product was mixed with methanol/I//dichloromethane (2:l
V/V) and concentrated on a hot grate until no crystallization occurred. The crystalline solid was separated by F, washed with methanol, and dried at 80'C in open vacuum until constant weight was reached. The yield was 1.36 ml.
薄層クロマトグラムは、その生成物が純度>9996で
あることを示した。Thin layer chromatogram showed the product to be of purity >9996.
赤外吸収スペクトルによシ、v =1740(ma、x
エステル〕、171o(エステ/I/)及び1655(
エノン)tyr+ に主結合が有ることを示した。According to the infrared absorption spectrum, v = 1740 (ma, x ester), 171o (esthe/I/) and 1655 (
It was shown that there is a main bond in tyr+ (enone).
その物質の融点235〜237℃であった。ガスクロマ
トグラフィー(1’ 190 0V −17カラム30
5℃において〕は、その生成物が純度9996であり、
196以下の対応する18β化合物を含んでいたことを
示した。NA4Rヌベク) /!/ (CDC15)に
ょシ、予期した構造であることが証明された。The melting point of the material was 235-237°C. Gas chromatography (1' 190 0V -17 column 30
5°C], the product has a purity of 9996;
It was shown that it contained 196 or less corresponding 18β compounds. NA4R Nubeku) /! / (CDC15) The expected structure was proven.
C)最終工程が異なる以外は、英雄例1のC)で述べた
のと類似の方法で、塩化二酸を製造した。C) Diacid chloride was prepared in a similar manner to that described in C) of Example 1, except that the final step was different.
元の量の約半分までその透明溶液を回転蒸発した。乾燥
トルエンを加え、同じ工程をくシ返した。The clear solution was rotary evaporated to about half its original volume. Dry toluene was added and the same process repeated.
これは、塩化オキサリル・が残らなくなるまで行われた
。その最終溶液を1omlに濃縮し、15分間深冷凍結
した。得られた結晶性固形物を戸別し、少量の乾燥トル
エンで洗浄した。その生成物は乾燥せずに次の工程に使
用した。This was done until no oxalyl chloride remained. The final solution was concentrated to 1 oml and deep frozen for 15 minutes. The resulting crystalline solid was separated and washed with a small amount of dry toluene. The product was used in the next step without drying.
実施例1のC)で述べたのと類似の方法でジ−n−ヘキ
シルエステμをll1l造し、収量は0.83Fであつ
喪。Di-n-hexyl ester μ was prepared in a similar manner to that described in Example 1, C), and the yield was 0.83F.
薄層クロマトグラム(石油エーテ/115Q〜80/ジ
クロロメタン/アセトン;a:3:1 v/v/■)は
、その生成物が9996以上の純度であることを示した
。Thin layer chromatogram (Petroleum ether/115Q-80/dichloromethane/acetone; a:3:1 v/v/■) showed the product to be >9996 pure.
0.63fのジヘキV/L/エステルを7罰の石油エー
テμに溶解し、3週間深冷凍結させた。得られた結晶性
生成物を戸別し、メタノールで洗浄し、恒量まで、減圧
オープン中、40Cで乾燥した。収量は4161%lで
あった。0.63f of dihexyl V/L/ester was dissolved in 7-kg petroleum ether μ and deep frozen for 3 weeks. The crystalline product obtained was separated, washed with methanol and dried at 40C in vacuum open until constant weight. The yield was 4161%l.
その物質の融点は99〜IO1℃であり、赤外吸収スペ
クトルにより、シmaX=1″10O〜1720 (エ
ステA/)、1660(エノン)(7)において主結合
が有るのがわかった。The melting point of the substance was 99 to 10° C., and the infrared absorption spectrum revealed that there was a main bond at simaX=1″100–1720 (Este A/), 1660 (enone) (7).
Claims (1)
Ae”)テ、遊離、塩になった又はエステμ化されたカ
ルボン酸基) の化合物。 2s 3β−(5/スー28−カルボキシシクロヘキサ
ン−Is−カμポニμオキシ)−11−オキソ−18β
−ナシアン−12−エン−30−オイ/酸、及ヒ−t−
のジナトリウム塩、ジメチルエステル並びにジ−n−ヘ
キシルエステルである特許請求のfl’N囲ff1項記
載の化合物。 3.3β−(シス−26−カルポキンシクロヘキサンー
is−カルボニルオキV)−11−オキソ−18σ−オ
レアンー12−エン−30−オイク酸、及びそのジナト
リウム塩、ジメチルエステA/並びにジ−n−ヘキシル
エステルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4、18α−又は18β−グリシルレチン酸又はそのエ
ステルを、シス−シクロヘキサン−1,2−シl)μボ
ン酸無水物と反応させジアステレオマーの混合物を得て
公知法で分別するか、又伏シクロヘキサンー1.2−ジ
カルボン酸無水物の適当な異性体と反応させ、その後所
望によ郵、得られた生成物の遊離力μボン酸基を公知法
で塩、又はエステルに導くことからなる一般式(I): H 〔式中、−C0OR,と−COORzは同−又は異なっ
て、遊離、塩になった又はエステル化された力μボン酸
基〕 の化合物の製法。 5、一般式(I): (式中、−COOR1と一〇〇〇R2は同−又は異なっ
て、遊離、塩になった又は工7テ/l/化された力μボ
ン酸基) の化合物と固陣又紘液体の医薬用希釈剤又は賦形剤とか
らなる抗炎症・抗ウイルス性医薬組成物。[Claims] 1. General formula (■): ■ (In the formula, -COORt, !: -COO1%U and -U
2s 3β-(5/su28-carboxycyclohexane-Is-caponiμoxy)-11-oxo-18β
-Nacian-12-en-30-oy/acid, and H-t-
Compounds according to claim fl'N, which are the disodium salt, dimethyl ester and di-n-hexyl ester of. 3.3β-(cis-26-carpoquinecyclohexane-is-carbonyloxane V)-11-oxo-18σ-olean-12-ene-30-oic acid, and its disodium salt, dimethyl ester A/ and di-n The compound according to claim 1, which is a -hexyl ester. 4,18α- or 18β-glycyrrhetinic acid or its ester is reacted with cis-cyclohexane-1,2-sil)μ acid anhydride to obtain a mixture of diastereomers, which is separated by known methods, or It consists of reacting cyclohexane with a suitable isomer of 1,2-dicarboxylic anhydride, and then, if desired, converting the free μ-boxylic acid groups of the resulting product into salts or esters by known methods. A method for producing a compound of the general formula (I): H [wherein -COOR, and -COORz are the same or different and are free, salted or esterified acid groups]. 5. General formula (I): (In the formula, -COOR1 and 1000R2 are the same or different, and are free, salted or engineered acid groups) An anti-inflammatory/antiviral pharmaceutical composition comprising a compound and a liquid pharmaceutical diluent or excipient.
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CN103588849A (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-19 | 江苏汉邦科技有限公司 | Preparation method for glycyrrhetinic acid |
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- 1984-08-10 FR FR848412656A patent/FR2550537B1/en not_active Expired
- 1984-08-10 DE DE19843429590 patent/DE3429590A1/en not_active Withdrawn
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