JPS605586B2 - 第3級アミノアルキルフエニルエ−テル化合物 - Google Patents
第3級アミノアルキルフエニルエ−テル化合物Info
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- JPS605586B2 JPS605586B2 JP51005499A JP549976A JPS605586B2 JP S605586 B2 JPS605586 B2 JP S605586B2 JP 51005499 A JP51005499 A JP 51005499A JP 549976 A JP549976 A JP 549976A JP S605586 B2 JPS605586 B2 JP S605586B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、第3級アミノアルキルフェニルェーテル型の
新規な局所麻酔化合物に関する。
新規な局所麻酔化合物に関する。
オルト位置にたとえばメトキシ基またはェトキシ基のよ
うな低級ァルコキシ基を含有する第2級アミノアルキル
フェニルェーテルは米国特許第2967201号および
第3175006号の各明細書に記載されている。
うな低級ァルコキシ基を含有する第2級アミノアルキル
フェニルェーテルは米国特許第2967201号および
第3175006号の各明細書に記載されている。
これらの化合物は中枢抑制作用そしてそれぞれ交感神経
遮断作用および鎮静作用を有すると云われている。オル
ト位置に低級アルコキシ基を含有するいくつかの第3級
アミノアルキルフェニルェーテルは米国化学会誌第7鏡
蓋第2281〜83頁(1951)に記載されている。
遮断作用および鎮静作用を有すると云われている。オル
ト位置に低級アルコキシ基を含有するいくつかの第3級
アミノアルキルフェニルェーテルは米国化学会誌第7鏡
蓋第2281〜83頁(1951)に記載されている。
そのような化合物の例としてはo−メトキシ−(ジエチ
ルアミノエトキシ)−ベンゼンがあげられる。この化合
物はある程度の局所麻酔作用を示すものと称される一群
の化合物の1員として記載されている。しかしながらい
ずれの化合物も過去の参考化合物よりも特にすぐれた利
点を示さなかったし、実際本発明者等はo−メトキシ−
(ジエチルアミノーエトキシ)−ベンゼンに関して何ら
局所麻酔作用を見出し得なかった。本発明によれば、驚
くべきことに、オルト位置に3〜4個の炭素原子を有す
るアルコキシ基を含有するある種の新規な第3級アミノ
アルキルフヱニルェーテルが特に作用の深さおよび持続
に関してすぐれた局所麻酔作用を示すことが見出された
。新規な化合物は特に表面麻酔、持続性浸潤麻酔および
局部麻酔に有用でありそしてこれらは急性毒性が非常に
低い。本発明の化合物は「構造式 (式中R,はn−プロピル、イソプロピル、nーフチル
しィソプチルおよび第2級ブチルから選択されるアルキ
ル基を表わし、R2およびR3は同じでもあるいは異な
ってもよく各々はエチル「nープロピルおよびィソプロ
ピルから選択されるアルキル基好ましくはィソプロビル
を表わしまたはR2とR3は窒素原子と一緒になってピ
ロリジン環あるいはピベリジン環を形成することができ
そしてnは2または3好まし〈は2である)を有し、そ
してそれの製薬的に許容し得る酸付加塩を包含する。
ルアミノエトキシ)−ベンゼンがあげられる。この化合
物はある程度の局所麻酔作用を示すものと称される一群
の化合物の1員として記載されている。しかしながらい
ずれの化合物も過去の参考化合物よりも特にすぐれた利
点を示さなかったし、実際本発明者等はo−メトキシ−
(ジエチルアミノーエトキシ)−ベンゼンに関して何ら
局所麻酔作用を見出し得なかった。本発明によれば、驚
くべきことに、オルト位置に3〜4個の炭素原子を有す
るアルコキシ基を含有するある種の新規な第3級アミノ
アルキルフヱニルェーテルが特に作用の深さおよび持続
に関してすぐれた局所麻酔作用を示すことが見出された
。新規な化合物は特に表面麻酔、持続性浸潤麻酔および
局部麻酔に有用でありそしてこれらは急性毒性が非常に
低い。本発明の化合物は「構造式 (式中R,はn−プロピル、イソプロピル、nーフチル
しィソプチルおよび第2級ブチルから選択されるアルキ
ル基を表わし、R2およびR3は同じでもあるいは異な
ってもよく各々はエチル「nープロピルおよびィソプロ
ピルから選択されるアルキル基好ましくはィソプロビル
を表わしまたはR2とR3は窒素原子と一緒になってピ
ロリジン環あるいはピベリジン環を形成することができ
そしてnは2または3好まし〈は2である)を有し、そ
してそれの製薬的に許容し得る酸付加塩を包含する。
特に価値ある種類の式1で表わされる化合物はR,がn
−プロピル、nーブチルおよびイソブチルから選択され
そしてR2とR3とが同一でエチルおよびィソプロピル
から選択される場合に得られる。
−プロピル、nーブチルおよびイソブチルから選択され
そしてR2とR3とが同一でエチルおよびィソプロピル
から選択される場合に得られる。
上記種類の2個の化合物すなわち1−n−プトキシ−2
−(2′ージイソプロピルアミノエトキシ)−ベンゼン
および1一n−プロポキシー2一(2′ージイソプロピ
ルアミノエトキシ)ーベンゼンは特に好ましい化合物の
例としてあげることができる。本発明に包含される他の
化合物の例としてはたとえば1−イソブトキシ−2−(
公一ジイソプロピルアミノエトキシ)ーベンゼン「1−
イソブトキシー2−(2′−ジエチルアミノヱトキシ)
ーベンゼン、1ーイソブトキシー2−(3′ージエチル
アミノプロポキシ)−ベンゼン「1一nープロポキシー
2一(3′ージイソプロピルアミノプロポキシ)ーベン
ゼン「1−nーブトキシ−2一(3−ジエチルアミノブ
ロポキシ)−ベンゼン「1一nープトキシ−2−(2′
−ピベリジノエトキシ)ーベンゼンも1一nープトキシ
−2−〔2−エチルーイソブロピルアミノエトキシ〕ー
ベンゼン、1一n−ブトキシ−2一〔3′ーエチルーイ
ソプロピルアミノプロポキシ〕−ベンゼンおよび1−n
−ブトキシ−2−(2′−ピロリジノエトキシ〉−ベン
ゼンがあげられる。
−(2′ージイソプロピルアミノエトキシ)−ベンゼン
および1一n−プロポキシー2一(2′ージイソプロピ
ルアミノエトキシ)ーベンゼンは特に好ましい化合物の
例としてあげることができる。本発明に包含される他の
化合物の例としてはたとえば1−イソブトキシ−2−(
公一ジイソプロピルアミノエトキシ)ーベンゼン「1−
イソブトキシー2−(2′−ジエチルアミノヱトキシ)
ーベンゼン、1ーイソブトキシー2−(3′ージエチル
アミノプロポキシ)−ベンゼン「1一nープロポキシー
2一(3′ージイソプロピルアミノプロポキシ)ーベン
ゼン「1−nーブトキシ−2一(3−ジエチルアミノブ
ロポキシ)−ベンゼン「1一nープトキシ−2−(2′
−ピベリジノエトキシ)ーベンゼンも1一nープトキシ
−2−〔2−エチルーイソブロピルアミノエトキシ〕ー
ベンゼン、1一n−ブトキシ−2一〔3′ーエチルーイ
ソプロピルアミノプロポキシ〕−ベンゼンおよび1−n
−ブトキシ−2−(2′−ピロリジノエトキシ〉−ベン
ゼンがあげられる。
本発明の化合物は
(aー 縮合剤の存在下で式
で表わされるフェノールを式
(式中R,、R2、R3およびn‘ま前述の定義を有す
る)で表わされるアルコールの反応性ェステルと反応さ
せるかまたは‘b} 式 で表わされる化合物を式 (式中R,、R2、R3およびnは前述の定義を有しそ
してHalは臭素または塩素である)で表わされるアミ
ンと反応させることにより製造され得る。
る)で表わされるアルコールの反応性ェステルと反応さ
せるかまたは‘b} 式 で表わされる化合物を式 (式中R,、R2、R3およびnは前述の定義を有しそ
してHalは臭素または塩素である)で表わされるアミ
ンと反応させることにより製造され得る。
前記方法【机こおいて反応性ェステルはたとえば塩酸ま
たは臭化水素酸のような強無機酸で得られるェステルが
好ましい。
たは臭化水素酸のような強無機酸で得られるェステルが
好ましい。
反応は大気圧下において上昇された温度でたとえばエタ
ノールのような有機溶媒中において行なわれるのが好ま
しい。反応は使用溶媒の沸点で行なわれるのが好ましい
。使用される縮合剤はたとえばナトリウムメトキシドで
あることができる。あるいはまた縮合は抽出アルキル化
(脱アルコール)として実施され得る。前記{b}によ
る方法は大気圧下において上昇された温度でたとえばト
ルェンのような有機溶媒中において行なわれるのが好ま
しい。反応は使用溶媒の沸点で行なわれるのが好ましい
。式Wで表わされる中間体は新規な化合物でありそして
本発明のさらに別の特徴を構成する。
ノールのような有機溶媒中において行なわれるのが好ま
しい。反応は使用溶媒の沸点で行なわれるのが好ましい
。使用される縮合剤はたとえばナトリウムメトキシドで
あることができる。あるいはまた縮合は抽出アルキル化
(脱アルコール)として実施され得る。前記{b}によ
る方法は大気圧下において上昇された温度でたとえばト
ルェンのような有機溶媒中において行なわれるのが好ま
しい。反応は使用溶媒の沸点で行なわれるのが好ましい
。式Wで表わされる中間体は新規な化合物でありそして
本発明のさらに別の特徴を構成する。
この中間体はたとえば式(ロ)で表わされる化合物を式
舷1‐(CH2)n−Hal(式中R,、Halおよび
nは前述の定義を有する)で表わされる化合物と反応さ
せることによるそれ自体既知の方法により製造され得る
。使用される出発物質および反応条件により新規化合物
は遊離形態あるいは塩の形態で得られるがこれらもまた
本発明の一部を形成する。
舷1‐(CH2)n−Hal(式中R,、Halおよび
nは前述の定義を有する)で表わされる化合物と反応さ
せることによるそれ自体既知の方法により製造され得る
。使用される出発物質および反応条件により新規化合物
は遊離形態あるいは塩の形態で得られるがこれらもまた
本発明の一部を形成する。
新規化合物の塩は既知方法でたとえば塩基剤またはイオ
ン交換体との反応により遊離塩基に変換され得る。他方
、生成する遊離塩基は無機酸または有機酸との塩を生成
することができる。本発明の化合物は慣用手段における
そして普通の投与量を用いての局所麻酔剤として有用で
ある。
ン交換体との反応により遊離塩基に変換され得る。他方
、生成する遊離塩基は無機酸または有機酸との塩を生成
することができる。本発明の化合物は慣用手段における
そして普通の投与量を用いての局所麻酔剤として有用で
ある。
これらの塩基は慣用的にはそれらの製薬的に許容し得る
塩たとえば塩酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩の溶液の
形態で使用され得る。非経口用溶液は硬膜周囲に、蜘網
膜下にそして浸潤(インフィルトレーション)により投
与され得る。
塩たとえば塩酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩の溶液の
形態で使用され得る。非経口用溶液は硬膜周囲に、蜘網
膜下にそして浸潤(インフィルトレーション)により投
与され得る。
塩基またはそれの製薬的に許容し得る塩から調製された
溶液、軟膏およびスプレーは粘膜および傷ついたたとえ
ばすりむいた皮膚または無傷の皮膚に局所投与され得る
。非経口投与においてこれらの化合物は0.25〜2重
量%の濃度、そして75〜300の9の投与量で使用さ
れ得る。
溶液、軟膏およびスプレーは粘膜および傷ついたたとえ
ばすりむいた皮膚または無傷の皮膚に局所投与され得る
。非経口投与においてこれらの化合物は0.25〜2重
量%の濃度、そして75〜300の9の投与量で使用さ
れ得る。
しかしながら上記の濃度および投与量はこれらの範囲に
限定されるものではなく、たとえば患者の年令および体
重、臨床指示および投与経路のような要素を考慮して個
々に決定されなければならない。たとえば無傷皮膚への
局所投与では5〜15重量%の濃度を使用するのが好ま
しい。かかる投与ではィソプロパノール(40〜8舷容
量%)、グリセロール(0〜20容量%)および水(1
0〜5批容量%)からなる溶媒中に溶解された塩基形態
を使用するのが特に好ましい。次の実施例により本発明
をさらによく説明する。
限定されるものではなく、たとえば患者の年令および体
重、臨床指示および投与経路のような要素を考慮して個
々に決定されなければならない。たとえば無傷皮膚への
局所投与では5〜15重量%の濃度を使用するのが好ま
しい。かかる投与ではィソプロパノール(40〜8舷容
量%)、グリセロール(0〜20容量%)および水(1
0〜5批容量%)からなる溶媒中に溶解された塩基形態
を使用するのが特に好ましい。次の実施例により本発明
をさらによく説明する。
実施例 1
1一nーブトキシー2−(2′ージイソプロピルアミノ
エトキシ)−ベンゼン750の‘の無水エタノールに小
片に切断された13.8夕(0.60モル)の金属ナト
リウムを徐々に加えた。
エトキシ)−ベンゼン750の‘の無水エタノールに小
片に切断された13.8夕(0.60モル)の金属ナト
リウムを徐々に加えた。
すべてのナトリウムが反応した後に49.8夕(0.3
0モル)のo−ブトキシフエノールを加えた。溶液を氷
水中で冷却しついで150の‘の無水エタノール中にお
ける60.0夕(0.30モル)のジイソプロピルアミ
ノエチルクロラィド塩酸塩の溶液を蝿拝しながら迅速に
加えた。ついで反応混合物を5時間還流下で煮沸した。
塩が吸引炉過により除去されそして減圧下で炉液から溶
媒が除去された。
0モル)のo−ブトキシフエノールを加えた。溶液を氷
水中で冷却しついで150の‘の無水エタノール中にお
ける60.0夕(0.30モル)のジイソプロピルアミ
ノエチルクロラィド塩酸塩の溶液を蝿拝しながら迅速に
加えた。ついで反応混合物を5時間還流下で煮沸した。
塩が吸引炉過により除去されそして減圧下で炉液から溶
媒が除去された。
残留物をエーテル中に溶解し、エーテル溶液を水で1回
洗浄しついで過剰の希塩酸で抽出した。抽出物を濃水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそして沈殿した塩基
をエーテルで2回抽出した。エーテル抽出物を炭酸カリ
ウム上で乾燥させた。蒸発および蒸留を行なって73.
4夕(83%)の純粋生成物を得た(ガスクロマトグラ
フィ‐分析による)。0.005側Hgの圧力下で沸点
は123〜124ooであった。
洗浄しついで過剰の希塩酸で抽出した。抽出物を濃水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそして沈殿した塩基
をエーテルで2回抽出した。エーテル抽出物を炭酸カリ
ウム上で乾燥させた。蒸発および蒸留を行なって73.
4夕(83%)の純粋生成物を得た(ガスクロマトグラ
フィ‐分析による)。0.005側Hgの圧力下で沸点
は123〜124ooであった。
n客=1.4940C,8日3,N02としての計算値
:C73.67%、HIO.65%、N4.77%実測
値:C73.6%HIO.5%、N4.60%酢酸エチ
ルから再結晶された塩酸塩は融点100.5〜102.
500を有した。
:C73.67%、HIO.65%、N4.77%実測
値:C73.6%HIO.5%、N4.60%酢酸エチ
ルから再結晶された塩酸塩は融点100.5〜102.
500を有した。
C,8日32N02CIとしての
計算値:CIIO.75%
実測値:CIIO.8%
実施例 2
1一n−プロポキシー2一(2′ージイソプロピルアミ
ノエトキシ)−ベンゼン上記化合物はナトリウム(3.
45夕、150ミリモル)、o−プロポキシフエノール
(11.4夕、75ミリモル)および200の‘のエタ
ノール中におけるジィソプロピルアミノエチルクロラィ
ド塩酸塩(15.0夕、75ミリモル)を使用して実施
例1に記載のように製造された。
ノエトキシ)−ベンゼン上記化合物はナトリウム(3.
45夕、150ミリモル)、o−プロポキシフエノール
(11.4夕、75ミリモル)および200の‘のエタ
ノール中におけるジィソプロピルアミノエチルクロラィ
ド塩酸塩(15.0夕、75ミリモル)を使用して実施
例1に記載のように製造された。
0.001脚Hgの圧力下での沸点が109〜110o
oである12.7夕(64%)の生成物が得られた。
oである12.7夕(64%)の生成物が得られた。
n客=1.4961C,7日2ぶ02としての
計算値:C73.07%、HIO.46%、N5.01
%実測値:C73.2%、HIO.5%、N4.96%
実施例 31−イソブトキシ−2−(2′ージイソプロ
ピルアミノエトキシ)ーベンゼン上記化合物はナトリウ
ム(3.45夕、150ミリモル)、oーイソプトキシ
フエノール(12.45夕、75ミリモル)および20
0の‘のエタノール中におけるジイソプロピルアミノエ
チルクロライド塩酸塩(15.0夕、75ミリモル)を
使用して実施例1に記載のように製造された。
%実測値:C73.2%、HIO.5%、N4.96%
実施例 31−イソブトキシ−2−(2′ージイソプロ
ピルアミノエトキシ)ーベンゼン上記化合物はナトリウ
ム(3.45夕、150ミリモル)、oーイソプトキシ
フエノール(12.45夕、75ミリモル)および20
0の‘のエタノール中におけるジイソプロピルアミノエ
チルクロライド塩酸塩(15.0夕、75ミリモル)を
使用して実施例1に記載のように製造された。
0.001肋Hgの圧力下での沸点が111〜113q
oである11.2夕(51%)の生成物が得られた。
oである11.2夕(51%)の生成物が得られた。
n客=1.4920C,8日3,N02としての
計算値:C73.67%、HIO.65%「N4.77
%実測値:C73.7%、HIO.7%、N4.91%
実施例 41−イソブトキシー2−(2′ージヱチルア
ミノエトキシ)ーベンゼン上記化合物はナトリウム(2
.3夕、100ミリモル)、oーイソブトキシフエノー
ル(8.30夕〜即ミリモル)および150の‘のエタ
ノール中におけるジェチルアミノェチルクロラィド塩酸
塩(8.6夕、50ミリモル)を使用して実施例1に記
載のように製造された。
%実測値:C73.7%、HIO.7%、N4.91%
実施例 41−イソブトキシー2−(2′ージヱチルア
ミノエトキシ)ーベンゼン上記化合物はナトリウム(2
.3夕、100ミリモル)、oーイソブトキシフエノー
ル(8.30夕〜即ミリモル)および150の‘のエタ
ノール中におけるジェチルアミノェチルクロラィド塩酸
塩(8.6夕、50ミリモル)を使用して実施例1に記
載のように製造された。
0.01側Hgの圧力下で沸点11200を有する9.
3夕(70%)の生成物が得られた。
3夕(70%)の生成物が得られた。
n客=1.4942C,幻27N02としての
計算値:C72.41%、HIO.26%、N5.28
%実測値:C72.3%、HIO.4%、N5.30%
実施例 51ーイソプトキシー2−(3′ージエチルア
ミノプロポキシ)−ベンゼン上記化合物はナトリウム(
1.15夕、50ミリモル)、oーイソブトキシフエノ
ール(8.30夕、50ミリモル)および150の‘の
エタノール中における3−ジエチルアミノプロピルクロ
ライド(7.50夕、50ミリモル)を使用して実施例
1に記載のように製造された。
%実測値:C72.3%、HIO.4%、N5.30%
実施例 51ーイソプトキシー2−(3′ージエチルア
ミノプロポキシ)−ベンゼン上記化合物はナトリウム(
1.15夕、50ミリモル)、oーイソブトキシフエノ
ール(8.30夕、50ミリモル)および150の‘の
エタノール中における3−ジエチルアミノプロピルクロ
ライド(7.50夕、50ミリモル)を使用して実施例
1に記載のように製造された。
0.003柳Hgの圧力下で沸点104〜10600を
有する8.85夕(63%)の生成物が得られた。
有する8.85夕(63%)の生成物が得られた。
n客=1.4914C,7日2ぶ02としての
計算値:C73.07%、HIO.46%、N5.01
%実測値:C72.8%、HIO.6%、N4.95%
実施例 61一n−プトキシー2一(2′−ピベリジノ
エトキシ)ーベンゼン上記化合物はナトリウム(2.3
夕、100ミリモル)、o−ブトキシフエノール(8.
30夕、即ミリモル)および150の‘のエタノール中
におけるピベリジノェチルクロラィド塩酸塩(9.2夕
、50ミリモル)を使用して実施例1に記載のようにし
て製造された。
%実測値:C72.8%、HIO.6%、N4.95%
実施例 61一n−プトキシー2一(2′−ピベリジノ
エトキシ)ーベンゼン上記化合物はナトリウム(2.3
夕、100ミリモル)、o−ブトキシフエノール(8.
30夕、即ミリモル)および150の‘のエタノール中
におけるピベリジノェチルクロラィド塩酸塩(9.2夕
、50ミリモル)を使用して実施例1に記載のようにし
て製造された。
0.02側Hgの圧力下で沸点121℃を有する4.4
夕(32%)の生成物が得られた。
夕(32%)の生成物が得られた。
n色5=1.5135C,7日27N02としての
計算値:C73.60%、日9.81%、N5.05%
実測値:C72.8%、日9.71%、N5.13%実
施例 71−nーブトキシー2一(ジージイソプロピル
アミノエトキシ)ーベンゼン上記化合物は出発物質とし
て1一nーブトキシ−2−(2ーブロモェトキシ)ーベ
ンゼンを使用して方法bにより製造された。
実測値:C72.8%、日9.71%、N5.13%実
施例 71−nーブトキシー2一(ジージイソプロピル
アミノエトキシ)ーベンゼン上記化合物は出発物質とし
て1一nーブトキシ−2−(2ーブロモェトキシ)ーベ
ンゼンを使用して方法bにより製造された。
出発物質は水(50机上)中における水酸化ナトリウム
(4夕、10ミリモル)と硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム(17夕、50ミリモル)の溶液を燈拝しながら
1・2ージブ。モェタン(50泌)中におけるo−プト
キシフェノール(8.3夕、50ミリモル)の溶液に加
えることにより製造された。1州水酸化ナトリウム溶液
の添加により反応中反応混合物のpHは12に維持され
、2.虫時間後反応完了時に8泌が加えられた。
(4夕、10ミリモル)と硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム(17夕、50ミリモル)の溶液を燈拝しながら
1・2ージブ。モェタン(50泌)中におけるo−プト
キシフェノール(8.3夕、50ミリモル)の溶液に加
えることにより製造された。1州水酸化ナトリウム溶液
の添加により反応中反応混合物のpHは12に維持され
、2.虫時間後反応完了時に8泌が加えられた。
有機層を分離し、水洗しそして硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。蒸留して0.03柳Hgにおいて沸点96℃
を有する9.55夕の生成物が得られた。質量スペクト
ル:M+m/e272/274塩素ピーク m/el07/109 こうして得られた1一nーブトキシー2一(2′ーブロ
モエトキシ)ーベンゼン(2.73夕、10ミリモル)
をジイソプロピルアミン(4.0夕、40ミリモル)お
よびトルェン(25の‘)と共に160時間還流下で加
熱した。
燥させた。蒸留して0.03柳Hgにおいて沸点96℃
を有する9.55夕の生成物が得られた。質量スペクト
ル:M+m/e272/274塩素ピーク m/el07/109 こうして得られた1一nーブトキシー2一(2′ーブロ
モエトキシ)ーベンゼン(2.73夕、10ミリモル)
をジイソプロピルアミン(4.0夕、40ミリモル)お
よびトルェン(25の‘)と共に160時間還流下で加
熱した。
沈殿した塩が溶解するまで反応混合物を水と共に振浸し
た。ついでトルェン相を過剰の希塩酸で抽出した。抽出
物をエーテルで2回洗浄しついで水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にした。沈殿した塩基をエーテル中に入れ
、その水性相をもう1回エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を水で1回洗浄しそして炭酸カリウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発し、残留物を蒸留して0.02肋Hgに
おいて沸点104〜105こ0を有する1.57夕(5
3.5%)を得た。n員5=1.4936実施例 8本
実施例では浸潤麻酔用の製薬組成物を説明する。
た。ついでトルェン相を過剰の希塩酸で抽出した。抽出
物をエーテルで2回洗浄しついで水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にした。沈殿した塩基をエーテル中に入れ
、その水性相をもう1回エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を水で1回洗浄しそして炭酸カリウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発し、残留物を蒸留して0.02肋Hgに
おいて沸点104〜105こ0を有する1.57夕(5
3.5%)を得た。n員5=1.4936実施例 8本
実施例では浸潤麻酔用の製薬組成物を説明する。
血管収縮剤を添加しない0.25%、0.50%、0.
75%および1.0%の1−n−ブトキシー2−(2′
−ジイソプロピルアミノヱトキシ)ーベンゼン塩酸塩を
含有する溶液が以下の表にしたがって混合するとにより
調製され得る。実施例 9 本実施例では浸潤麻酔用製薬組成物を説明する。
75%および1.0%の1−n−ブトキシー2−(2′
−ジイソプロピルアミノヱトキシ)ーベンゼン塩酸塩を
含有する溶液が以下の表にしたがって混合するとにより
調製され得る。実施例 9 本実施例では浸潤麻酔用製薬組成物を説明する。
0.25%、0.50%、0.75%および1.0%の
1一nーブトキシー2−(2′ージイソプロピルアミノ
エトキシ)ベンゼン塩酸塩およびェピネフイン1:20
0000を含有する溶液が以下の表にしたがって混合す
ることにより調製され得る。
1一nーブトキシー2−(2′ージイソプロピルアミノ
エトキシ)ベンゼン塩酸塩およびェピネフイン1:20
0000を含有する溶液が以下の表にしたがって混合す
ることにより調製され得る。
メタ車亜硫酸ナトリゥム 0.50 0
.50 0.50 0.50水酸化ナトリゥム
(2N) PH調整のための必要量塩
酸 ( 2N) PH調整のための必要量注
射用水(米国薬局方XV…) 1000妙にするに
充分を量上記溶液の有効成分はたとえば1ーィソブトキ
シ−2−(2′ージイソプロビルアミノエトキシ)ーベ
ンゼン塩酸塩に置き換えることができる。
.50 0.50 0.50水酸化ナトリゥム
(2N) PH調整のための必要量塩
酸 ( 2N) PH調整のための必要量注
射用水(米国薬局方XV…) 1000妙にするに
充分を量上記溶液の有効成分はたとえば1ーィソブトキ
シ−2−(2′ージイソプロビルアミノエトキシ)ーベ
ンゼン塩酸塩に置き換えることができる。
実施例 10本実施例では傷ついていない皮膚への皮膚
上適用による表面麻酔のための製薬組成物を説明する。
5%または10%の1一nーブトキシー2−(2′ージ
イソプロピルアミノエトキシ)ーベンゼン(塩基または
塩酸塩)を含有する溶液は以下の表にしたがって混合す
ることにより調製され得る。
上適用による表面麻酔のための製薬組成物を説明する。
5%または10%の1一nーブトキシー2−(2′ージ
イソプロピルアミノエトキシ)ーベンゼン(塩基または
塩酸塩)を含有する溶液は以下の表にしたがって混合す
ることにより調製され得る。
上記各溶液の有効成分はたとえば1一n−プロポキシー
2−(2′ージイソプロピルアミノエトキシ)ーベンゼ
ンで置き換えることができる。
2−(2′ージイソプロピルアミノエトキシ)ーベンゼ
ンで置き換えることができる。
薬理学上の試験は次のようにして実試された。■ モル
モット(ダンキンーハートレィ系、雄4〜6週令、35
0±50夕)を刺毛そして脱毛した。二つ折りのガーゼ
(23肌直径)を試験溶液中に層きそしてついでプラス
チックコップ(外径26側、内径24脚、内側の高さ4
肌)中に置いた。試験溶液で飽和されたガーゼを有する
コップは体のまわり‘こプラスター(25側の幅)で固
定される閉塞性ドレッシングとして動物の背に付された
。接触時間は30分であった。接触時間の終了後接触部
位は洗浄されそして脂肪性チョークで印がつけられた。
とがった器具(たとえばカニューレまたは1対のピンセ
ット)でその場所を6回刺しそしてモルモットの背中上
の皮内膨疹試験〔J.Pharmacol.85、78
(1945)参照〕について、すなわち動物の背中の皮
膚の特徴的波状の存在または不在を記録した。皮膚収縮
を与えないすべての突き傷が数えられた。この試験は適
用時の終了から3粉ごの間に5分の規則正しい間隔で繰
り返された。この試験は遮断の開始時間、深さおよび持
続期間を示す。2粉ふの試験期間中の遮断%が効率のた
めの指数として使用された。
モット(ダンキンーハートレィ系、雄4〜6週令、35
0±50夕)を刺毛そして脱毛した。二つ折りのガーゼ
(23肌直径)を試験溶液中に層きそしてついでプラス
チックコップ(外径26側、内径24脚、内側の高さ4
肌)中に置いた。試験溶液で飽和されたガーゼを有する
コップは体のまわり‘こプラスター(25側の幅)で固
定される閉塞性ドレッシングとして動物の背に付された
。接触時間は30分であった。接触時間の終了後接触部
位は洗浄されそして脂肪性チョークで印がつけられた。
とがった器具(たとえばカニューレまたは1対のピンセ
ット)でその場所を6回刺しそしてモルモットの背中上
の皮内膨疹試験〔J.Pharmacol.85、78
(1945)参照〕について、すなわち動物の背中の皮
膚の特徴的波状の存在または不在を記録した。皮膚収縮
を与えないすべての突き傷が数えられた。この試験は適
用時の終了から3粉ごの間に5分の規則正しい間隔で繰
り返された。この試験は遮断の開始時間、深さおよび持
続期間を示す。2粉ふの試験期間中の遮断%が効率のた
めの指数として使用された。
試験溶液はィソプロパノール(65%、v′v)、グリ
セロール(25%、v′v)および水(10%、v/v
)の混合物中での10%(w/vの9/机上)に溶解さ
れた試験化合物(塩基)からなる。これらの試験からの
結果は以下の表に示されている。化合物RAP419は
oーメトキシ−(ジェチルアミノェトキシ)−ベンゼン
でありこれは従釆既知のものである。
セロール(25%、v′v)および水(10%、v/v
)の混合物中での10%(w/vの9/机上)に溶解さ
れた試験化合物(塩基)からなる。これらの試験からの
結果は以下の表に示されている。化合物RAP419は
oーメトキシ−(ジェチルアミノェトキシ)−ベンゼン
でありこれは従釆既知のものである。
また実施例1による化合物(RAP411)も種種の濃
度でそして水溶液中における塩酸塩の形態で試験された
。
度でそして水溶液中における塩酸塩の形態で試験された
。
これらの試験においてアルコール混合物中における5%
RAP411塩基または水溶液中における10%RAP
411塩酸塩は少くとも30分間完全な無感覚状態を与
えることが見出された。上記試験結果は本発明による化
合物が傷ついていない皮膚に適用の際完全な無感覚状態
を与えることのできる非常に強力な表面麻酔剤であるこ
とを意味する。
RAP411塩基または水溶液中における10%RAP
411塩酸塩は少くとも30分間完全な無感覚状態を与
えることが見出された。上記試験結果は本発明による化
合物が傷ついていない皮膚に適用の際完全な無感覚状態
を与えることのできる非常に強力な表面麻酔剤であるこ
とを意味する。
このことは同一の実験条件下でリドカィン塩基(ジェチ
ルアミノアセト−206ーキシリダイド)を用いて得ら
れた結果によりさらによく説明される。上記試験で使用
されたのと同一のアルコール混合物中における20%リ
ドカィン塩基の溶液は38.3〒4.0%の局所麻酔効
果を与えた。すなわち濃度を2倍にして使用してもリド
カィンにより生ずる効果は新規化合物の効果よりもさら
に弱い。さらに本発明の新規化合物は水溶液中における
塩の形態で傷ついていない皮膚に適用する場合において
さえ有効である。‘B} また本発明による化合物は非
雀口投与における局所麻酔効果(浸潤麻酔)の開始およ
び持続期間に関しても試験された。
ルアミノアセト−206ーキシリダイド)を用いて得ら
れた結果によりさらによく説明される。上記試験で使用
されたのと同一のアルコール混合物中における20%リ
ドカィン塩基の溶液は38.3〒4.0%の局所麻酔効
果を与えた。すなわち濃度を2倍にして使用してもリド
カィンにより生ずる効果は新規化合物の効果よりもさら
に弱い。さらに本発明の新規化合物は水溶液中における
塩の形態で傷ついていない皮膚に適用する場合において
さえ有効である。‘B} また本発明による化合物は非
雀口投与における局所麻酔効果(浸潤麻酔)の開始およ
び持続期間に関しても試験された。
試験はL.F.Shackellによる記載(Anes
th.Analg.第14巻(1935)第20〜22
頁「傷ついていないモルモットにおける座骨神経遮断に
よる局所麻酔の試験」参照)のように行なわれた。4匹
の動物が各試験において使用された。
th.Analg.第14巻(1935)第20〜22
頁「傷ついていないモルモットにおける座骨神経遮断に
よる局所麻酔の試験」参照)のように行なわれた。4匹
の動物が各試験において使用された。
結果は以下の表に記載されている。試験化合物は塩基と
して使用された。pH‘ま塩酸で調整された。注射され
た容量は0.2の‘である。上記試験で使用されている
参考化合物は2−(Nーエチルーnープロピルアミノ)
一2・6一nープチロキシリダイド(エチドカイン)で
ある。
して使用された。pH‘ま塩酸で調整された。注射され
た容量は0.2の‘である。上記試験で使用されている
参考化合物は2−(Nーエチルーnープロピルアミノ)
一2・6一nープチロキシリダイド(エチドカイン)で
ある。
この化合物は現在の長期作用性の局所麻酔剤である〔A
nesthesia & AM1鉾sia第52登第3
号第482−494頁(1973)参照〕。上記表より
本発明による化合物はェチ…ゞカィンよりもさらに長期
作用性の局所麻酔効果を与えることができしかもまたリ
ドカインよりもさらに長期作用性の効果を与えることが
できるということが結論づけられ得る。{C’ 多数の
新規化合物の塩基形態に関する急性毒性がハツカネズミ
において試験された。
nesthesia & AM1鉾sia第52登第3
号第482−494頁(1973)参照〕。上記表より
本発明による化合物はェチ…ゞカィンよりもさらに長期
作用性の局所麻酔効果を与えることができしかもまたリ
ドカインよりもさらに長期作用性の効果を与えることが
できるということが結論づけられ得る。{C’ 多数の
新規化合物の塩基形態に関する急性毒性がハツカネズミ
において試験された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1はn−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチルおよび第2級ブチルから選択されるアル
キル基を表わし、R_2およびR_3は同じでもあるい
は異なっていてもよく各各はエチル、n−プロピルおよ
びイソプロピルから選択されるアルキル基を表わすかま
たはR_2とR_3は窒素原子と一緒になってピロリジ
ン環またはピペリジン環を形成することができ、そして
nは2または3である)で表わされる化合物およびそれ
らの製薬的に許容し得る酸付加塩。 2 R_1がn−プロピル、n−ブチルおよびイソブチ
ルから選択されそしてR_2およびR_3は同一でエチ
ルおよびイソプロピルから選択される前記第1項による
化合物。 3 R_2およびR_3がイソプロピルである前記第1
項による化合物。 4 nが2である前記第1項による化合物。 5 1−n−ブトキシ−2−(2′−ジイソプロピルア
ミノエトキシ)−ベンゼンである前記第1項による化合
物。 6 1−n−プロポキシ−2−(2′−ジイソプロピル
アミノエトキシ)−ベンゼンである前記第1項による化
合物。 7 1−イソブトキシ−2−(2′−ジイソプロピルア
ミノエトキシ)−ベンゼンである前記第1項による化合
物。 8 1−イソブトキシ−2−(2′−ジエチルアミノエ
トキシ)−ベンゼンである前記第1項による化合物。 9 1−イソブトキシ−2−(3′−ジエチルアミノプ
ロポキシ)−ベンゼンである前記第1項による化合物。 10 1−n−ブトキシ−2−(2′−ピペリジノエト
キシ)−ベンゼンである前記第1項による化合物。11
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1はn−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチルおよび第2級ブチルから選択されるアル
キル基を表わし、R_2およびR_3は同じでもあるい
は異なっていてもよく各各はエチル、n−プロピルおよ
びイソプロピルから選択されるアルキル基を表わすかま
たはR_2とR_3は窒素原子と一緒になってピロリジ
ン環またはピペリジン環を形成することができ、そして
nは2または3である)で表わされる化合物およびそれ
らの製薬的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を活
性成分とすることを特徴とする局所麻酔剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51005499A JPS605586B2 (ja) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | 第3級アミノアルキルフエニルエ−テル化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51005499A JPS605586B2 (ja) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | 第3級アミノアルキルフエニルエ−テル化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5291831A JPS5291831A (en) | 1977-08-02 |
JPS605586B2 true JPS605586B2 (ja) | 1985-02-12 |
Family
ID=11612903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51005499A Expired JPS605586B2 (ja) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | 第3級アミノアルキルフエニルエ−テル化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS605586B2 (ja) |
-
1976
- 1976-01-22 JP JP51005499A patent/JPS605586B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5291831A (en) | 1977-08-02 |
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