JPS6049603B2 - マグネシウム含有薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はマグネシウムを含有する薬剤組成物に関し、
さらに詳しくはジグルタミン酸マグネシウム及びジアス
パラギン酸マグネシウムのうちの少くとも一つよりなる
マグネシウムを含有する薬剤組成物に関するものである
。

種々のマグネシウムを含有する薬剤組成物が鎮静剤な
いしは精神安定剤、筋肉弛緩剤及び梗塞予防剤（ｉｎｆ
ａｒｃｔｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）として有用である
ことは公知である。

すなわち、例えばグルタミン酸マグネシウム臭化水素
酸塩錯化合物は公知の鎮静剤及び筋肉弛緩剤であり、ア
スパラギン酸マグネシウム臭化水素酸塩錯化合物は公知
の鎮静剤ないしは精神安定剤であることも公知であり、
アスパラギン酸マグネシウム塩酸塩錯化合物は公知の梗
塞予防剤（ｉｎｆａｒｃｔｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）
である。

公知のジグルタミン酸マグネシウム塩酸塩錯化合物も
同様に作用にし、アスパラギン酸マグネシウム塩酸塩錯
化合物と同じ目的の梗塞予防剤として有用である。又同
様にしてジグルタミン酸マグネシウム、沃化水素酸塩錯
化合物及びアスパラギン酸マグネシウム沃化水素酸塩錯
化合物も知られており、これらは甲状腺異常（Ｔｈｙｒ
ＯｉｄｇｌａｎｄｄｉｓＯｒｄｅｒｓ）がある場合のマ
グネシウム治療に特に有用である。これら公知の錯化合
物は１：１：１の比のアミノジカルボン酸：マグネシウ
ムニハロゲンからなつており、低コストで得ることは困
難てあり、又噴霧乾燥を含む特殊の技術以外ては薬剤と
して使用するに適した固体状のものを得ることも困難で
あり、常用の技術によれば一般に吸湿性のもので、扱い
難い硝子状の塊まりが得られる。しかしながら、一方こ
れら上述の錯化合物類は、動物試験による標準薬理試験
の結果、他のマグネシウム化合物に比較して、よく吸収
され、かつ骨組織中への吸収が優れていることが認めら
れている。本発明者らは、種々研究の結果、製造が困難
なこれらの上記の錯化合物が示すと同じ、優れた効果が
、ジグルタミン酸マグネシウム及びジアスパラギン酸マ
グネシウムのうちの一つを適当なアルカリ金属又はアル
カリ土類金属のハロゲン化合物の少くとも一つ以上との
単なる混合物か又は共存し得る状態で投与するとにより
得られるという、驚くべき事実を発見したものであり、
本発明はその知見に基づいてなされたものである。

すなわち、例えば、ジアスパラギン酸マグネシウムと塩
化マグネシウム、ジアスパラギン酸マグネシウムと塩化
ナトリウム、ジアスパラギン酸マグネシウムと塩化カリ
ウム又はジアスパラギン酸マグネシウムと塩化カルシウ
ムの混合物を投与するか、又はこれらを共存し得る状態
て投与すると宛かも上記のアスパラギン酸マグネシウム
塩酸塩（１：１：１）錯化合物のマグネシウム含量に基
．づいて計算した相当量と同一の投与が示すのと実施的
に同一の薬理学的並びに治療的効果が得られること、さ
らにこれらの結果は上記の混合物を構成する両化合物又
は共存し得る状態て与えられる両化合物が実質的に等モ
ル量の状態で投与された−ときに最も好ましい結果が得
られることが確認された。

同じことが例えば、ジアスパラギン酸マグネシウムと臭
化マグネシウム、ジアスパラギン酸マグネシウムと臭化
ナトリウム、ジアスパラギン酸マグネシウムと臭化カリ
ウム、ジアスパラギン酸マグネシウムと臭化カルシウム
を共存し得る状態又は混合物として投与した場合にも適
用され、この場合も上記のアスパラギン酸マグネシウム
臭化水素酸塩（１：１：１）錯化合物のマグネシウム含
量換算の相当同一量の投与が示すのと実質的に同一の薬
理学的並に治療的効果が得られること、さらにこれらの
結果は混合物又は共存し得る形で与えられる両化合物が
等モル量の状態で投与されたときに最も好ましい結果が
得られることが確認された。

アスパラギン酸マグネシウム塩酸塩錯化合物をラットに
投与すると消化器から吸収されて骨に吸収されることは
公知であり、アスパラギン酸マグネシウム臭素酸塩錯化
合物が血清中や骨のマグネシウム含量を顕著に高め、投
与された動物は同時に顕著に鎮静化されることが知られ
ている。

本発明においては、ジアスパラギン酸マグネシウム又は
ジグルタミン酸マグネシウムと臭化カリウム又はジアス
パラギン酸マグネシウムと塩化カリウム又は塩化カルシ
ウム等のハロゲン化アルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩を加えたものは、相当するアスパラギン酸マグネシ
ウム又はグルタミン酸マグネシウムのハロゲン化水素酸
塩錯化合物と同様の効果を示した。実験方法 体重平均１２５ダ（１１０〜１４０ｑ）の雄シユプラギ
ユーーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙ）ラッ
トを標準飼料と水を自由給飼して試験に供した。

それぞれの化合物は１％脱塩水溶液に溶かし、一日午前
９時と午後４時の２回、胃管によつて投与した。３日目
に、必要ならば軽いペントバルピタール麻酔の下に大動
穿刺により瀉血を行なつた。

血清をつくり、マグネシウムの定量のために１：１００
に稀釈した。一方の大腿骨の半分をとり、乾燥、秤量し
て３７℃で２＠間濃硝酸に溶解し、吸収スベクトルホノ
メーターによつてマグネシウムを定量した。

なお動物の鎮静作用は次の程度によつて観察した。０＝
鎮静作用示さず ＋＝中程度の鎮静作用、大動脈穿刺のためにペントバル
ビタール麻酔必要＋十＝強度の鎮静作用、大動脈穿剌の
ためにペントバルビタール必要なし結果 ラットにマグネシウム化合物を投与した場合の結果の統
計的処理（ｔ−テスト）を第１図に掲げる。

第１図は体重１ｋ９当り２４０ｍ９のマグネシウムを経
口投与した後、２時間後における血清中のマグネシウム
量（白柱）及び１ｋ９当り１２５ｍ９の−ニ指腸内投与
（斜線柱）した同時間後の血清中のマグネシウム量を示
す。

担しｎは試験繰りかえし数を示す。この結果よりジアス
パラギン酸マグネシウムと゛臭化カリウム投与区はアス
パラギン酸マグネシウム臭化水素酸塩錯化合物区に比較
して同等ないしは優れた効果を示すことが確認された。

なお、アスパラギン酸マグネシウム臭化水素酸塩錯化合
物を投与する代りにジアスパラギン酸マグネシウムと臭
化カリウムの混合物を投与した結果を次の表に示す。こ
の試験は臭化物のないマグネシウム化合物（Ｋ９当り２
５０ｍ９のＭｇを１日２回、２日間）臭化カリ（Ｋ９当
り２５０ｍｇアスパラギン酸マグネシウム臭化水素酸塩
錯化合物に当量のＢｒ含量）と共に投与後、血清及び骨
中のマグネシウム含量、体重の変化、鎮静化の程度を測
定した結果を示す。

上記の結果からジアスパラギン酸マグネシウムと臭化カ
リウムで処理したラットはジアスパラギン酸マグネシウ
ム単独で処理した区に比較して著しい鎮静効果を示し、
体重の減少を示し、臭化カリウムを追加することにより
血清及び骨中のマグネシウム含量が明白に増加した。ジ
アスパラギン酸マグネシウムと臭化カリウムで処理した
区とアスパラギン酸マグネシウム臭化水素酸塩錯化合物
を投与した区の間に統計上の有意な差は認められなかつ
た。同じ試験をジアスパラギン酸マグネシウムと塩化カ
リウムを用いた場合とアスパラギン酸マグネシウム塩酸
塩錯化合物との間に実施して同様な結果が得られ、さら
に、ジグルタミン酸マグネシウムと塩化ナトリウムをグ
ルタミン酸マグネシウム塩酸塩錯化合物及びジグルタミ
ン酸マグネシウムと臭化カリウムとの組み合せをグルタ
ミン酸マグネシウム臭化水素酸塩錯化合物及びジアスパ
ラギン酸マグネシウムと塩化マグネシウムとの組み合わ
せをアスパラギン酸マグネシウム塩酸塩錯化合物につい
て、及びジアスパラギン酸マグネシウムと臭化マグネシ
ウムとの組み合わせをアスパラギン酸マグネシウム塩酸
塩錯化合物について行ない同様な傾向を示した。

なお、この結果は経口、又は−ニ指腸内注入によつても
変らす、経口又は注射によつて同じ結果が得られること
が認められた。

かつ、その組み合わせの化合物を別々に時間を経て投与
しても同様な効果が得られた。従つて、アミノジカルボ
ン酸のマグネシウム塩、すなわちジアスパラギン酸マグ
ネシウムとジグルタミン酸マグネシウムの何れかと上記
のようなハロゲン化アルカリ塩、ハロゲン化アルカリ土
類塩の何れか一つと組み合わせると同様な鎮静効果と血
清及び骨におけるマグネシウムの吸収の増加の傾向があ
ることが確められた。

以上の実験により、本発明の混合物、又は共存し得る組
み合わせ薬剤は、従来のアミノジカルボン酸マグネシウ
ムハロゲン化水素酸塩錯化合物の代りに鎮静剤としてそ
れと同様に使用し得ることは明白となつた。

以上の他にマグネシウム不足は多くの人間の病気と関係
があり、心筋硬塞とマグネシウム量のアンバランス間に
関係がある場合のあることが示され（ＨＯｌｔｍｉｅｒ
ｌ９６９）又文明国の食品はカルシウムは多いがマグネ
シウムに不足しており、Ｃａ／Ｍｇの比に生理的な不均
衡を生じることが多く、マグネシウムの吸収を高める本
発明の薬剤の利用面は多い又動物試験の結果、血清中の
マグネシウム量を適度に高めることは治療的効果があり
、ラットにおける心臓肥大を過マグネシウム血症によつ
て防止でき（Ｃｌａｓｓｅｎｅｔａｌｌ９７３ｂ，．Ｅ
ｂｅｌｅｔａｌｌ９７５）急性ストレスから起る過マグ
ネシウム血症状態は動物の自己防御機構とされており（
Ｃｌａｓｓｅｎｅｔａｌｌ９７ｌ）、今後の種々の面へ
の治療剤としての利用が期待される。

さらに、例えば、ジグルタミン酸マグネシウムと塩化マ
グネシウム、ジグルタミン酸マグネシウムと塩化ナトリ
ウム、ジグルタミン酸マグネシウムと塩化カリウム、又
はジグルタミン酸マグネシウムと塩化カルシウムの混合
物を投与するか、又は共存し得る形て投与したときに、
宛かも上記のグルタミン酸マグネシウム塩酸塩（１：１
：１）錯化合物のマグネシウム含量に基づいて計算した
相当量と同一量の投与が示すのと実質的に同一の薬理学
的並びに治療的効果が得られること、さらにこれらの結
果は上記の混合物を構成する両薬剤又は共存し得る状態
で与えられる両化合物が実質的に等モル量の状態で投与
されたときに最も好ましい結果が得られることも確認さ
れた。

さらに同じことが、ジグルタミン酸マグネシウムと臭化
マグネシウム、ジグルタミン酸マグネシウムと臭化ナト
リウム、ジグルタミン酸マグネシウムと臭化カリウム、
又はジグルタミン酸マグネシウムと臭化カルシウムの混
合物を投与するか、又は共存し得る形で投与したときに
、宛かも上記のグルタミン酸マグネシウム臭化水素酸塩
（１：１：１）錯化合物が示すのと実質的に同一薬理学
的並びに治療的効果から得られること、さらにこれらの
結果は上記の混合物を構成する両薬剤又は共存し得る状
態て与えられる両化合物が実質的に．等モル量の状態で
投与されたとき、最み好ましい結果が得られることも確
認された。

さらに、又ジグルタミン酸マグネシウム又はジアスパラ
ギン酸マグネシウムの何れか一つと、沃化マグネシウム
、沃化ナトリウム、沃化カリウム・又は沃化カルシウム
の何れか一つとの混合物又は両者が共存し得る状態での
投与は丁度上記のグルタミン酸マグネシウム沃化水素酸
塩（１：１：１）錯化合物、又はアスパラギン酸マグネ
シウム沃化水素酸塩（１：１：１）錯化合物が示すのと
実質的に同一の薬理学的効果並びに治療効果を示した。

この混合物のハロゲン化アルカリ金属塩又はハロゲン化
アルカリ土類金属塩としてナトリウム又はカリウム塩を
用いると、生成した混合物は電解質不均衡（Ｅｌｅｃｔ
ｒＯｌｙｔｅｉｍｂａｌａｎｃｅｓ）の治療にも適用す
ることができる。その他の本発明の態様としてジグルタ
ミン酸マグネシウム又はジアスパラギン酸マグネシウム
のＬ中の一つと、特に塩化リチウム又は臭化リチウムを
包含するハロゲン化リチウムの一種との混合物投与、又
はそれらの組み合わせの両化合物が共存し得る状態で投
与することもできる。

これらの混合物は動物試験での標準薬理学的試験で反抑
制剤的活性結果（Ａｎｔｉ−Ｄｅｐｒｅｓｓａｎｌｌａ
ｃｔｊｖｉｔｙ）を示した。

又ハロゲン化アルカリ土類金属塩として、特に塩化スト
ロンチウムを包含するハロゲン化ストロンチウムを使用
することがてきる。

ストロンチウ・ム塩からなる混合物は放射性ストロンチ
ウム治療を受けた患者のマグネシウム治療に特に有効で
あり、骨組織中のＳｒ９Ｏ量を低下することがてきる。
経口投与に適した本発明の薬剤は多層錠剤の剤形とする
ことができるが、その場合、一層はアミノジカルボン酸
マグネシウムのうちの一つからなり、他の層はハロゲン
化アルカリ金属塩または、ハロゲン化アルカリ土類金属
塩から構成された形とすることができる。又、アミノジ
カルボン酸マグネシウム及びハロゲン化アルカリ金属塩
又はハロゲン化アルカリ土類金属塩をカプセル中のゆる
い粒状混合物として、又は水と混せて飲める顆粒状とし
て別々に供給することもできるし、又一諸に供給するこ
ともできる。

さらに活性成分の溶液として製剤することもできる。本
明細書中にて両化合物を共存し得る状態で投与するとは
別々の化合物を同時に投与すること及び引続６゛て両化
合物を投与することはもちろんのこと、たとえ別々に時
間をへだてて投与しても、血管内又は消化器内にて両化
合物が共存し得る程度の時間をへだてて投与することを
包含し、特許請求範囲の「共存し得るように組み合わせ
て」とはこの意味てある。

この場合たとえ両薬剤を別々に包装して供給したとして
も共存し得るように投与した場合は本発明の範囲を免が
れることはできない。さらに、本発明の製剤が親水性の
添加物からなるとき、特に優れた吸収値が顕著に見られ
た。

それらの添加物としては、好ましくは水に容易に溶ける
炭水化物、ムコイド、蛋白質、アルコール、ポリアルコ
ール、ポリビニルピロリイドン又はシリカゲル等が挙げ
られる。特にシリカゲルの場合は例えば、エアロジル（
ＡｅｒＯｓｉｌ登録商標名）の名で市販されているシリ
カゲルのような顕微鏡的な大きさのものが好ましく用い
られる。本発明の製剤の投与量は、もちろん使用する化
合物、投与の方式及び治療される条件によつて左右され
るが、上記の使用例や混合物の各投与又は共存し得る状
態での各投与に対してアミノジカルボン酸（すなわち、
ジグルタミン酸マグネシウム又はジアスパラギン酸マグ
ネシウム）の一日の投与量は動物体重１ｋ９に対して約
０．２ないし約４０ｍｇが用いられ、ハロゲン化アルカ
リ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属（好ましくはマ
グネシウム、カリウム又はカルシウムの塩化物又は臭化
物が用いられる）の一日投与量は動物体重の１ｋ９に対
して約０．１５ないし約２０ｍ９が用いられる。

体重７０ｋ９程度の大きな動物に対する一日の経口投与
量はアミノジカルボン酸で約８０ないし約５００ｍｇで
、ハロゲン化アルカリ塩又はハロゲン化アルカリ土類塩
は約５０ないし、約２５００ｍｇを使用する。この場合
、一日２ないし４回に分けて服用した方がよい。経口用
の単位剤形はアミノジカルボン酸マグネシウムの約１０
ないし約２５００ｍ９及びハロゲン化アルカリ塩又はハ
ロゲン化アルカリ土類塩の約１．５ないし約１１００ｍ
ｇからなつている。

非経口用の単位剤形はアミノカルボン酸マグネシウムの
約３５０ないし約２０００ｍｇ及びハロゲン化アルカリ
塩又はハロゲン化アルカリ土類塩の約１４０ないし約１
０００ｍｇであり、一日一回に投与するのが好ましい。

ジアスパラギン酸マグネシウム及び種々のハロゲン化ア
ルカリ金属塩又はハロゲン化アルカリ土類金属塩の一日
投与量、単位投与量の一連の例を次に掲げる。この例は
アスパラギン酸について掲げるが、同じ例はジグルタミ
ン酸マグネシウム及びハロゲン化アルカリ金属塩又はハ
ロゲン化アルブリ土類金属塩についてあてはめて製造で
きる。１）ジアスパラギン酸マグネシウムと塩化マグネ
シウムの製剤経口、単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化マグネシウム ２２
５ｍｇ７４ｍ９ないし２２５６ｍ９７４４ｍ９ 経口、一日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化マグネシウム ２７
６ｍノ １２４ｍ９ないし４７６
２ＴＬｇ１６３８ｍｇ非経口、単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化マグネシウム ４５
１ｍｇ１４９ｍｇないし９４０ｍｇ３１０ｍ９ 非経口、一日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化マグネシウム ４５
１ｍ９１４９ｍｇないし１８８０ｍ９６２０ｍ９ ）．）ジアスパラギン酸マグネシウムと臭化マグネシウ
ムの製剤経口、単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 臭化マグネシウム ９１
ｍ９５８ｍ９ないし５４９ｍｇ３５１ｍ９ 経口、一日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 臭化マグネシウム ９１
ｍｇ５８ｍｇないし１４６５ｍ９９３５ｍｇ３ ） ジアスパラギン酸マグネシウムと塩化カリウムの製
剤経口、単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋塩化カリウム １
９８ｍ９１０２ＴｒＬ９ ないし１９７８ｍ９１０２２ｍ９ 経口、一日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋塩化カリウム
３３０ｍｇ１７０ｍｇ ないし４３５１ｍｇ２２４９ｍｇ 非経口、単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋塩化カリウム
３９５ｍ９２０４ｍ９ ないし８２４ｍ９４２５ｍ９ 非経口、一日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋塩化カリウム
３９５ｍ９２０４ｍ９ ないし１６４８ｙ８５１ｍ９ （４）ジアスパラギン酸マグネシウムと臭化カリウムの
製剤経口、単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋臭化カリウム ８
２ｍ９６８ｍ９ないし４９３ｍ９４０７ｍｇ 経口、一日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋臭化カリウム ８２
ｍｇ６８ｍ９ないし１３１５ｍｇ１０８４ｍ９ （５）ジアスパラギン酸マグネシウムと塩化カルシウム
の製剤経口単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化カルシウム ２
１７ｍｇ８３ｍｇないし２１６６ｍ９８３３ｍ９！ 経ロー日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化カルシウム ３
６１ｍ９１３９ｍ９ないし４７６６Ｔｎｇ１８３４ｍ９ 非経口単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化カルシウム ４３
３ｍ９１６７ｍｇないし９０３ｍ９３４７ｍ９ 非経ロー日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 塩化カルシウム ４３
３ｍ９１６７ｍｇないし１８０５ｍ９６９４ｍ９ （６）ジアスパラギン酸マグネシウムと臭化カルシウム
の製剤経口単位投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 臭化カルシウム ８９
ｍ９６１ｍｇないし５３２ｍ９３６８ｍｇ 経ロー日投与量 ジアスパラギン酸マグネシウム＋ 臭化カルシウム ８９
ｍ９６１ｍ９ないし１４１８ｍ９９８２ｍｇ

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明薬剤のアスパラギン酸マグネシウムの臭
化カリウムの組み合わせが従来品アスパラギン酸マグネ
シウム塩酸塩錯化合物又はアスパラギン酸マグネシウム
臭化水素酸塩錯化合物と同等の効果を有することを示す
実験のヒストグラム図。 図中、白柱は経口投与、斜線中は−ニ指脹内投与の例を
示し、ｎはくり返し数、柱状に突出したＩ字状線分の長
さは実験値の変異係数の数値を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ジグルタミン酸マグネシウム又はジアスパラギン酸
   マグネシウムとハロゲン化アルカリ金属塩又はハロゲン
   化アルカリ土類金属塩とを混合又は共存し得るように組
   み合せてなることを特徴とする鎮静用マグネシウム含有
   薬剤。 ２ ジグルタミン酸マグネシウム又はジアスパラギン酸
   マグネシウムとハロゲン化アルカリ金属塩又はハロゲン
   化アルカリ土類金属塩の量比が実質的に等モル比である
   特許請求の範囲第１項記載のマグネシウム含有薬剤。 ３ ハロゲン化アルカリ金属塩又はハロゲン化アルカリ
   土類金属塩が塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナト
   リウム、臭化カリウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム
   、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化カルシウム
   、臭化マグネシウム、沃化カルシウム、沃化マグネシウ
   ムよりなる群より選ばれた１種以上である特許請求の範
   囲第１又は２項記載のマグネシウム含有薬剤。