JPS6036489A - 抗生物質スペクチノマイシン類似体 - Google Patents
抗生物質スペクチノマイシン類似体Info
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- JPS6036489A JPS6036489A JP59139733A JP13973384A JPS6036489A JP S6036489 A JPS6036489 A JP S6036489A JP 59139733 A JP59139733 A JP 59139733A JP 13973384 A JP13973384 A JP 13973384A JP S6036489 A JPS6036489 A JP S6036489A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の分野
本発明はアミノサイクリトール抗生物質であるスペクチ
ノマイ’ｙ ７ （ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ ）の
新規類似体および中間体とし−てさらに選択された新規
類似体を用いる該類似体の製法に関する。 発明の背景 本明細書に開示するスペクチノマイシンの新規類似体は
抗菌剤として有用である。 スペクチノマイシンは式〔■〕（後記構造式表参照、以
下同様）で示される化合物で、鎖式に炭素の位置番号を
付しである。 本発明は、 （１）式〔■〕で示されるスベクヂノマイシンー（Ｉｉ
） ５’−デスメヂル類似体を含む、後記式ＣＩ ）で
示されるスペクチノマイシンＣ−６’類似体〔式中、Ｒ
４は− （ａ）水素、 （ｂ）炭素数２〜８のアルキル、 （Ｃ） ”３１ ’ ”３２ （Ｒ３１は炭素数１〜４
のアルキレン−”３２は水素または炭素数１〜６のアル
キル、但し、Ｒ３□の炭素数とＲ３゜の炭素数の合計は
７以下である）− （ｄ） Ｒ３□−ＮＲ３３Ｒ３４（ｋ３□は前記と同じ
、Ｒ３３は水素または炭素数１〜６のアルキルおよびＲ
３４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但
し、Ｒ３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数と、Ｒ
３３またはＲ３４のうちの炭素数がより大きい方のと 炭素数の合計はへ７以下である）または（Ｃ）１．２ま
たは３個のハロケン原子で置換された炭素数１〜４のア
ルキルを意味する〕、（ｍ）後記式〔■２〕で示される
ジヒドロスペクチノマイシンＣ−６′類似体 〔式中−Ｒ３は− （ａ）水素、 （１〕）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）−Ｒ３１−０−に３２（ｋ３□は炭素数１〜４の
アルキレン−Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、但し、ｋ３□の炭素数とに３゜の炭素数の合計は７
以下である）、 （ｄ）−Ｒ３１−ＮＲ３３Ｒ３４（ｌ（３□は前記と同
し−Ｒ３３は水素または炭素数１〜６のアルキルおよび
Ｒ３４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、
但し、Ｒ３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数と、
Ｒ３３またはＲ３４のうちの炭素数がより大きい方の炭
素ｆの合計は、７以下である）または、△ （ｅ）１．２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕、または （１ｖ）その分子のｃ−１およびＣ−３に結合する各窒
素原子に結合する水素原子が保護基で置換された式〔■
〕のスペクチノマイシン一式〔■１〕のスペクチノマイ
シンＣ−６′類似体および式〔■２〕のジヒドロスペク
チノマイシンＣ−６′類似体の各類似体の新規な拡張７
員糖環類似゛体に関する。 本明細書において、特に断わらない限り、スペクチノマ
イシンまたはスペクチノマイシンのＣ−６′類似体の拡
張７員糖環類似体に関する記載には、Ｃ−１およびｃ−
３に結合する保護窒素原子を持つ前記したような類似体
、およびジヒドロスペクチノマイシンおよびジヒドロス
ペクチノマイシンのＣ−６′類似体の類似体（Ｃ−１お
よびｃ−３に結合する保護窒素原子を持つＣ−６′類似
体を含む）を包含する。 前記したような保護基は、ペプチド化学−脂肪酸化学お
よび−とくに半合成および全合成の抗生物質化学を含む
有機化学の多くの分野でよく知られているものである。 ２つの通常用いられる保護基はカルボベンジルオキシお
よび
ノマイ’ｙ ７ （ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ ）の
新規類似体および中間体とし−てさらに選択された新規
類似体を用いる該類似体の製法に関する。 発明の背景 本明細書に開示するスペクチノマイシンの新規類似体は
抗菌剤として有用である。 スペクチノマイシンは式〔■〕（後記構造式表参照、以
下同様）で示される化合物で、鎖式に炭素の位置番号を
付しである。 本発明は、 （１）式〔■〕で示されるスベクヂノマイシンー（Ｉｉ
） ５’−デスメヂル類似体を含む、後記式ＣＩ ）で
示されるスペクチノマイシンＣ−６’類似体〔式中、Ｒ
４は− （ａ）水素、 （ｂ）炭素数２〜８のアルキル、 （Ｃ） ”３１ ’ ”３２ （Ｒ３１は炭素数１〜４
のアルキレン−”３２は水素または炭素数１〜６のアル
キル、但し、Ｒ３□の炭素数とＲ３゜の炭素数の合計は
７以下である）− （ｄ） Ｒ３□−ＮＲ３３Ｒ３４（ｋ３□は前記と同じ
、Ｒ３３は水素または炭素数１〜６のアルキルおよびＲ
３４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但
し、Ｒ３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数と、Ｒ
３３またはＲ３４のうちの炭素数がより大きい方のと 炭素数の合計はへ７以下である）または（Ｃ）１．２ま
たは３個のハロケン原子で置換された炭素数１〜４のア
ルキルを意味する〕、（ｍ）後記式〔■２〕で示される
ジヒドロスペクチノマイシンＣ−６′類似体 〔式中−Ｒ３は− （ａ）水素、 （１〕）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）−Ｒ３１−０−に３２（ｋ３□は炭素数１〜４の
アルキレン−Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、但し、ｋ３□の炭素数とに３゜の炭素数の合計は７
以下である）、 （ｄ）−Ｒ３１−ＮＲ３３Ｒ３４（ｌ（３□は前記と同
し−Ｒ３３は水素または炭素数１〜６のアルキルおよび
Ｒ３４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、
但し、Ｒ３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数と、
Ｒ３３またはＲ３４のうちの炭素数がより大きい方の炭
素ｆの合計は、７以下である）または、△ （ｅ）１．２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕、または （１ｖ）その分子のｃ−１およびＣ−３に結合する各窒
素原子に結合する水素原子が保護基で置換された式〔■
〕のスペクチノマイシン一式〔■１〕のスペクチノマイ
シンＣ−６′類似体および式〔■２〕のジヒドロスペク
チノマイシンＣ−６′類似体の各類似体の新規な拡張７
員糖環類似゛体に関する。 本明細書において、特に断わらない限り、スペクチノマ
イシンまたはスペクチノマイシンのＣ−６′類似体の拡
張７員糖環類似体に関する記載には、Ｃ−１およびｃ−
３に結合する保護窒素原子を持つ前記したような類似体
、およびジヒドロスペクチノマイシンおよびジヒドロス
ペクチノマイシンのＣ−６′類似体の類似体（Ｃ−１お
よびｃ−３に結合する保護窒素原子を持つＣ−６′類似
体を含む）を包含する。 前記したような保護基は、ペプチド化学−脂肪酸化学お
よび−とくに半合成および全合成の抗生物質化学を含む
有機化学の多くの分野でよく知られているものである。 ２つの通常用いられる保護基はカルボベンジルオキシお
よび
【−ブトキシカルボニルである。かかる保護基は酸
または還元による適当な処理で容易に除去され、水素に
変えることができ、実際に用いる基およびそれが結合す
る分子によって具体的な条件を種々変えることができる
。スペクチノマイシン類似体に結合することができる保
護基の包括的なリストは、米国特許第４１７３６４７号
に開示されており−それに従って選択、調製、使用およ
び除去を行なうことかできる〔かかる保護基の付加およ
び除去については、例えは、Ｂｏｉｓｓｏｎａ 、 Ａ
ｄｖ、Ｏｒｇ、 Ｃｂｅｍ、 ３ 。 １５９ （１９６３） ａｎｄ Ｗｉｎｄｌｌｏｌｚ
ｅｔ ａｌ 、、 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、
、３，２５５５ （１９６７））参照〕。 スペクチノマイシン自体は公知の天然物である（米国特
許第３２３４９０２号（Ｂｃｒｇｙ ｃｔ ａｌ）参照
）。ｃ−１およびｃ−３に結合する窒素原子が保護され
ている多くのスペクチノマイシン類似体も−また公知で
ある〔米国特許第４３５１７７１号および第４３６ ’
１７０１号（いずれもＮ〜、’ｈｉｔｅ）、ドイツ連邦
共和国公開公報第２７５６９１２号（Ｄｅｒｗｅｎｔ
Ｆａｒｍｄｏｃ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ第５０９５９Ｂ号
）および第２７５６９１３号（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ｆａｒ
ｍｄｏｃ’Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ第４０９６０Ｂ号）参照
〕。該米国特許（Ｗｂｉ Ｌｅ ）には、５′−デスメ
チル類似体を含むスペクチノマイシンの多くのＣ−６′
−類似体並ヒにｃ−１およびｃ−３に４結合する保護窒
素原子を持つ類似体が包含されている°。 本発明は、また、新規合成法に関し、とくに、（１）米
国特許出願第３１４２６１号（１９８１年１０月２３日
出ＩＭ ）に基つき優先権主張されたヨーロッパ特許出
願箱８２３０５２９９．８号に記載の公知のアミノメチ
ルジヒドロスペクチノマイシンおよびその類似体からス
ペクチノマイシンまたはスペクチノマイシンのＣ−６′
類似体の新規類似−ＣＩ＋）新規な７員糖環スペクチノ
マイシンおよびそのＣ−６′類似体からＮａＢＩ（４ま
たは白金、ニッケルもしくは他の金属触媒の存在下の水
素のような他の還元剤との処理によってジヒドロスペク
チノマイシンおよびそのＣ−６′類似体の新規７員糖環
類似体を得る新規な製法にも関する。 新規製法（１１）に関し−Ｃ−３′における新たな不斉
中心の立体配置は限定するものではない。 １つ以」二の保護基を有する本発明の類似体のすべて、
およびＣ−３′にケト基を有する類似体のすへてかスペ
クチノマイシンの７員糖環類似体のＣ−３′類似体製造
における有用な中間体であり、該Ｃ−３′類似体も該ケ
トを対応するジヒドロ類似体に還元することにより抗菌
剤として有用である。 本発明には、また−木明細書開示のスペクチノマイシン
の新規な抗菌剤である拡張７員糖環類似体の医薬」二許
容される酸付加塩も包含される。 前駆体である公知の抗菌性アミノメチルジヒドロスペク
チノマイシンおよびそのＣ−６′類似体と同様に、本発
明の新規な拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体は一
抗菌剤、すなわち−静菌剤または殺菌剤として有用であ
る。本発明の新規抗菌剤拡張７員糖環スペクチノマイシ
ン類似体は、微生物の存在や野放しの増殖が望ましくな
いか、有害であるような種々の環境において微生物の増
殖を抑制したり、排除するのに有用である。本発明の抗
菌性拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体け、各々−
微生物の存在が望ましくないか、または有害であるよう
な少なくとも１つの環境における少なくとも１つの微生
物に対する静菌剤または殺菌剤である。本発明の抗菌性
拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体の少なくとも１
つが活性な微生物にはエシェリヒア・コリ（１！：、
ｃｏｌ ｉ ）、クレブシェラ・ニューモニアエ（Ｋ、
ｐｎｅｕｍｏｎｉｅ ）−七うチア マルセッセンス
（Ｓ、 ｍａｒｃｅｓ（ＳｅｎＳ ）−ザルモネラ・チ
フィ（Ｓ、 ｔｙｐｈｉ ）−ストレプトコッカス・フ
ェカリス（Ｓ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ）、プロテウス・
ブルガリス（Ｐ、 ｖｕｌｇａｒｉｓ ）、プロテウス
・ミラビリーザ（Ｐｓ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）な
らびに陰性および陽性△ 微生物を含むその他の微生物が包含される。本発明の新
規な、抗菌性拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体の
いくつかは、また、ヒトを含む咄乳類における微生物感
染症の治療および予防にも有用である。 保護窒素原子」−で保護基を水素原子と置換させる本明
細書開示の化学変化は一該新規な拡張７員糖環スペクチ
ノマイシンＣ−３′類似体の合成において出発物質とし
て本発明に関係するスペクチノマイシンーそのアクチナ
ミン環窒素保護類イ以体またはスペクチノマイシンのい
ずれものＣ−６′類イ以体（アクチナミン環窒素保護類
似体も含む）力く示す配置からＣ−３′以外のいずれの
不斉中ノロ・にお（する立体配置を何ら変えるものでは
なし）。該ジヒドロ拡張７員糖環スペクチノマイシンの
Ｃ−３ｉこおける不斉中心における立体配置は知られて
し）なし）。 前駆体のＣ−６′における保護基あるいは置換基に存在
しつる、いずれもの不斉中心における立体配置は一本明
細書開示の化学変化のいずれによっても変化するもので
はない。 従来技術 新規中間体を用いる本発明の新規製法および本発明の新
規化合物の環拡張のための基質であるアミンメチルジヒ
ドロスペクチノマイシンおよびその類似体は、米国特許
出願第３１４２６１号（１９８１年１０月２３日出願口
こ基つき優５■権主張がなされているヨーロツノク特許
出願第８２３０５２９９．８号（１９８２年１０月５日
日）願）ｌこ記載されている。 修飾された糖源を持つスペ゛クチノマイシン類イ以体に
関する文献はほとんどなく、あっても−拡弓長７員糖環
を持つ化合物を包含してし）るもの（ま全くない（例え
ば−米国特許第４３５１７７１号〜第４３６１７０１号
および第４１７３６４７号参旦侃）。 アクチナミン環窒素（すなわち、Ｃ−１オヨヒｃ−３に
結合する窒素）上唇こ保護基を持つ力）−持だすいスペ
クチノマイシンのＣ−３’Ｑ 似体（７） ｂ＞ ＜つ
かは公知である。水溶液中では−スペクチノマイシンは
、Ｃ−３′ケトン水化物として存在する（Ｗｉｅｌｙ、
ｅＬ ａｌ 、、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、、 ８５ 、２６５２（１９６３）参照）。 ワイリーら（Ｗｉｅｌｙ、 ｅｔ ａｌ 、、 Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｌｔｅｍ。 Ｓｏｃ、、８５．２６５２（１９６３））は−３′−ジ
ヒドロスペクチノマイシンの両方のＣ−３′エピマーの
製法を報告している。 ナイトオよびへ／ｙ セ−ｙ （Ｋｎｉｇｈｔ ａｎｃ
ｌ Ｉ（ｏｅｋｓｅｍａ。 Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 ２８ 、１３６ （
１９７５） ）はスペクチノマイシン自体のＮ、に−ジ
（カルボベンジルオキシ 両方のエピマーを開示している（ここてはーＣ −１お
よ１ｊＣ−３に結合する窒素原子を一各々、Ｎおよび太
と命名する）。 米国特許出願第０２００７３号（１９７９年３月１ ３
ｔｌ出願）には、３′−ジヒドロスペクチノマイシン
の両方の３′−エピマーの類似体か数多く報告されてい
る。該類似体にはーアクチナミン環窒素が非保護および
種々の保護基で保護されたもの、５′−デスメチル化合
物およびＣ−６′が種々の置換基で置換された化合物が
包含されている。しかしながら、該米国特許出願には拡
張７員糖環については何らの教示もなされていない。 糖源が拡張７員糖環であるスペクチノマイシンの類似体
は一当該分野では全く知られていない。 米国特許第４３５１７７１号および第４３６１７０１号
には、修飾された糖源を持つスペクチノマイシン類似体
を包含する記載があるが、その修飾は、環拡張ではなく
、Ｃ−６′位における修飾である。さらに、米国特許出
願第３５９７２，３号（１９８２年３月出願）のＣＩＰ
出願である米国特許出願第４４９３０４号（１９８２年
１２月１３日出願）（これらの米国特許出願は現在公開
されているいくつかの出願−例えば、フランス国特許出
願第８３０４４９９号、英国特許出願第８３０４０２６
号および日本国特願昭５１１４５２７４号の優先権主張
の基礎とされている）は、Ｃ−６′位が修飾されたより
好ましい化合物を記載している。しかしーこれらにも、
また一本明細書におけるような糖源の環拡張は全く包含
されていない。 環拡張反応に関する解説を示す文献はいくつかある（
Ｈ，５ｏｉｌ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ Ｄｅｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｃｍｉ、 ｖｏｌ、 １１ （
２） 、 ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、 ＧｅａｒｇＴｈ
ｉｅｍｃ Ｖｃｒｌａｇ、 ＳＬｕＬｔｇａｒＬ、 ：
Ｒ９５８＋ ＰＰ、 １３３ ；Ｃ；Ｄ、 ＧｕＬｓｃ
ｈｅ ｅｔ ａｌ 、 ｉｎ Ｃ１１ａｐｔｅｒ ＩＶ
ｉｎ ”１）ｉａｚｏａｌｋａｎｅ Ｒｉｎｇ Ｅｘ
ｐａｎｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｏｎｅ
ｓ”。 Ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ Ｒｉｎｇ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ
ＲｅａｃＬｉｏｎｓ、 ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ
、 Ｎ、Ｙ、、 １，９６８ 、 ＰＰ、 ８１〜９８
；およびＳｍ１ｔｈｃｔ ａｌ、、 ＣＩ】ａｐｔｅ
ｒ １１ ｉｎ ｌ＋Ｔｈｅ Ｄｃｍｊａｎｏｖ ａｎ
ｄＴｉ ｆｆｃｎｅａｎ Ｉ）ｃｍｊａｎｏｖ Ｒｉｎ
ｇ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ −Ｏｒｇａ萌ｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ、Ｙ、、１９６Ｑ 、ｌ）
Ｐ。 １５７〜１８８参照）。しかし、スペクチノマイシンま
たはその類似体の分子に存在する高度な官能性、スペク
チノマイシンまたはその類似体の水溶性およびＣ−２′
および３′におけるマスクされたａ−ジケトン系の不安
定さにかんがみれは−これらの文献に記載される炭素環
の拡張反応が、拡張７員糖環を有する該スペクチノマイ
シン類似体形成に用いる反応条件を示唆するものでもな
い。事実、これらの文献には、該７員糖源スペクチノマ
イシン類似体あるいは本発明におけるスペクチノマイシ
ン、スペクチノマイシンのＣ−６″類似およびジヒドロ
スペクチノマイシンの拡張糖源類イ以体の静菌または殺
菌活性を示唆するような例Ｃよ（＝Ｊら見当たらない。 発明の概要 本発明は、以下に示す新規化合物および新規製法を提供
するものである。 （１）後記式ＣＩＯで示される化合物およびその医薬上
許容される塩 〔式中− Ｒ１は− （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｒ３は、 （ａ）水素、 数 （ｂ）炭素１〜８のアルキル、 （ｃ） −Ｒ３□−ＯＲ３２（１支３１は炭素数１〜４
のアルキレン−Ｒ３２は炭素数１〜６のアルキル−Ｒ３
□の炭素数とＲ３。の炭素数の合計は７以下である）、 （ｄ）−に３１−ＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３１は前記と同じ
、Ｒ３３は水素、炭素数１〜６のアルキル、■（３４は
水素−炭素数１〜６のアルキルまたは保護基−但し、Ｒ
３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数とーＲ３３ま
たはＲ３４のうちの炭素数がより大きい方の炭素数との
合計は、７以下である）または （Ｃ）］、２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキル。 Ａは、 （ａ）二〇または （１〕）ａ −Ｈ ： β−ＯＨ ； ａ −Ｏｒ（
： β−１１を意味する〕。 ＋２１（ａ）不活性溶媒中−後記式Ｃ■〕で示される化
合物〔式中、ｋ□は保護基、Ｒ３は後記と同し〕を−亜
硝酸または亜硝酸アルキルと反応させてＲ１か保護基で
ある式〔■３〕の化合物を回収するか（後記の反応工程
図Ａ参照、以下同様）、または（ｂ）不活性溶媒中一式
〔Ｉｖ〕で示される化合物〔式中、ｋ□は保護基−Ｒ３
は後記と同じ〕を−亜硝酸または亜硝酸アルキルと反応
させてに□が保護基である式ＣＩＩａ）の化合物を回収
しく反応工程図Ａ参照）、その保護基に□を水素で置換
する（反応工程図Ｂ参照）ことからなる式［ＩＩａ ）
で示される化合物の製法。 〔式中、 Ｒ□は、 （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｒ３は− （ａ）水素− （１））炭素数１〜８のアルキル− （ｃ）−に３□−０−に３２（Ｒ３１ハ炭素数１〜４の
アルキレン、Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、但しーＲ３□の炭素数とＲ３。の炭素数の合計は、
７以下である）− （ｄ）−Ｒ３□−ＮＲ３３Ｒ３４（ｋ３□は前記と同じ
、も。 は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ３４は水素、
炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し、”３４が
保護基でない場合−に３□の炭素数と、Ｒ３３およびＲ
３４のうちの炭素数がより大きい方の炭素数との合計は
一７以下である）または （Ｃ）１．２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕。 ＋３１（ａ）式Ｃ１１ａｌで示される化合物〔式中−に
工は保護基、−は後記と同じ〕をＮ ａ Ｂ ｌ−１４
と反応させるか（反応工程図Ｃ参照）、または （１〕）式［Ｉｉａ〕で示される化合物〔式中、ｋ□は
保護基、ｂは後記と同じ〕をＮ ａ Ｂ １．（４と反
応さぜ、ｋｌて示される保護基を水素で置換する（反応
工程図■）参照）ことからなる式ＣＩｉ ｌ） ］で示
される化合物の製法 〔式中、 Ｒ１は− （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｒ３は、 （ａ）水素、 （１〕）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）”３１ ’−に３２ （ｋ３］は炭素数］−〜４
のアルキレン−Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアル
キル−但し、Ｒ３１の炭素数と”３２の炭素数の合計は
、７以下である）、 （ｄ）−Ｒ３□−ＮＲ３３に３４（Ｒ３□は前記と同じ
、”３３は水素または炭素数１〜６のアルキル、■（３
４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し
、Ｒ３４が保護基でない場合、ｋ３□の炭素数と、Ｒ３
３およびＲ３４のうちの炭素数が大きい方の炭素数との
合計は７以下である）または 本明細書における２価の置゛換基、すなわち、Ａは、α
−Ｆｌ ：β−０Ｉ−１またはα−０トＩ：β−■−■
形（該置換基が結合する環を含む面に対して、Ｉ−Ｉが
α配置の置換基で−０１−１がβ配置の置換基であるか
−または［■がβ配置の置換基で、０１１がα配置の置
換基であるかのいずれかを意味する）と定義できる。 換言すれば、Ｃ−３′における新たな不斉中心の立体配
置は特定されたものではない。 便宜上、本明細書において、Ａが＝０である場合の式Ｃ
ＩＤの化合物、すなわち式〔■３〕の化合物を命名する
において、ｋｌが水素で、Ｒ３がメチルである化学骨格
を「ホモスペクヂノマイシン」と称する。さらに一本明
細書において、Ａかα−Ｈ：β−０■１；α−ＯＨ：β
−１］である式〔■〕の化合物（式ＣＩＩ ｌ） ：］
の化合物）の場合、ｋ□か水素で、Ｒ３がメチルである
化学骨格を「ポモジヒドロスペクチノマイシン」と称す
る。 本発明範囲の化合物は、抗菌剤としてまたは抗菌剤合成
用の中間体として有用である。抗菌剤である本発明の化
合物は、Ｒ１置換基が保護基てなく、Ａが−Ｏまたはα
−ＦＩ：β−０Ｉ４；α−Ｑｔ−ｒ：β−Ｉ（である式
ＣＩＤの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩で
ある。本発明における抗菌剤製造合成用中間体として有
用である本発明の化合物は、Ｒ１か全て保護基で−Ａが
−Ｏまたはα−ＦＩ：β−ＯＨ；α−０ｆ−１：β−■
Ｉ である式ＣＩＤの化合物である。 抗菌剤として有用な本発明に包含される化合物は、静菌
または殺菌作用を有する。該化合物は一徹生物の存在が
望ましくないか、有害である環境において一グラム陰性
およびダラム陽性菌を含め、微生物の増殖を抑制し、ま
た、該微生物を排除するのに用いることができる。本発
明の抗菌剤の静菌または殺菌作用は、個々の環境におけ
る望ましくないあるいは有害な微生物がいずれの種かに
よって変化するが、本発明の各抗菌剤は、その種に属す
る微生物の存在が有害であるか、望ましくない少なくと
も１つの環境における少なくとも１つの微生物種に対し
て有用である。 本発明の抗菌剤は、ヒトを含む動物の一徹生物、とくに
細菌による感染症の治療や予防に有用である。加えて一
本発明の抗菌剤゛は、微生物の存在か望ましくないか−
または有害である哺乳類以外の環境の、微生物の増殖を
抑制し、該微生物を排除するのにも有用である。 ある環境において静菌または殺菌剤として作用させるた
めには、本発明の抗菌剤化合物はその環境中に一以下に
詳記するいくつかの公知手段の１つにより一標的微生物
の増殖を抑制したり、該微生物を排除するのに十分な量
で導入される。 ３、発明の詳細な説明 以下−好ましい具体例に基いて本発明をさらに詳しく説
明する。 反応工程図Ａの式［ＩＶ〕の化合物は、本発明の化合物
全ての合成用の出発物質である。弐ＬＩＶ〕の化合物は
全て公知である〔米国特許出願第３１４２６１号（１９
８１年１０月２３日出願〕に基づき優先権主張されたヨ
ーロッパ特許出願第８２３０５２９９．８号（１９８２
年１０月５日出願）参照〕。 一般に、反応工程図Ａに示した環拡張は、水の存在下で
行なわれる。また一式［ＩＶ、ｌ］の化合物から式ＣＩ
Ｉａ〕の化合物を形成させる間に反応体に不活性で、か
つ−反応体か溶解できるいずれもの有機溶媒を、存在さ
せることかできる。かかる溶媒には、例えば、酢酸−ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル−テトラヒドロフラ
ンか包含される。好ましい溶媒は、水性酢酸である。 環拡張は、式［ＪＶ）の化合物を亜硝酸または亜硝酸ア
ルキルで処理して行なわれる。該亜硝酸はへ亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸銀ならびに亜硝酸
アルキル−例えば、亜硝酸イソアミルのような他の亜硝
酸イオン源を一酢酸一ギ酸、塩酸−硫酸などで処理して
発生させることができる。通常一式〔■〕の化合物の処
理温度、０〜１００°Ｃ１好ましくは一〇〜２５°Ｃで
ある。かかる処理により−はぼ等量の３つの生成物が形
成される。これらは反応工程図Ａにおいて式ＣＶＩ ＋
ＣＶＩＪおよび〔■ａ〕の化合物（式中−Ｉ（□は保
護基）として示しである。 注意深くクロマトグラフィーに付した後、これらの化合
物を１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣの移動度を
用いて式〔■〕およびＣＶＤの化合物と式〔■３〕の主
生成物（ｋ工は保護基）とに分離−同定する。その Ｃ
−ＮＭＲおよびマススペクトルに基づき、この主生成物
が、式［ＩＩａ’１ｌ（Ｒ工は保護基）で示される拡張
７員糖環を有することが同定される。反応工程図Ｂにお
いて示すような式［１ｎａ〕の化合物の脱保護は一修飾
スペクチノマイシン化合物を記載している種々の文献に
開示されたような当該分野で公知の標準的条件下で行な
われる。 例えば−Ｒ１がベンジルオキシカルボニルの式〔■ａ〕
の化合物をパラジウムおよび塩酸の存在下にてギ酸で処
理してに□が水素の式〔■３〕の化合物の二塩酸塩を得
る。式〔■３〕の構造を有する化合物について予想され
るようなＣ−３′位におけるカルボニル基のケトン水化
物についての形跡は全くなく、この例の方法による脱保
護において注目されるものである。換言すれば、ｋ□か
水素の式［ＩＩａ〕の化合物のＣ−３′ケトンにおける
水和の起らないことは、６員環含有鋭化合物の同様な脱
保護においては完全に水和することからみて非常に驚く
べきことである。 さらに−反応工程図Ａの方法で得られた式ＣＩｒａ〕の
に□が保護基の環拡張化合物の有用性を反応工程図Ｃに
示す。式ＣＩＩ ａ ）の化合物（１（□は保護基）の
Ｃ−３′におけるケトン官能基が還元されて一先に一般
的にホモジヒドロスペクチノマイシンと命名した化合物
が得られることが容易にわかる。これは前記米国特許第
４３６１７０１号において得られる親ジヒドロスペクチ
ノマイシンにおけると同様である。 反応工程図Ｃに示した還元も一反応体を溶解できるいず
れかの溶媒中で行なわれる。かかる溶媒には、例えば−
テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどが包
含される。好ましい溶媒はエタノールである。式ＣＩＩ
ａ〕の化合物（Ｒ工は保護基）の溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム（Ｎ ａ Ｂ Ｈ４）を加える。一般に一温
度は０〜６０℃であり、好ましくは２０〜３０°Ｃであ
る。 前記反応は、スペクチノマイシン中の窒素原子を保護し
て、または保護せずに行なう。好ましくは、窒素原子を
反応工程図Ａ〜Ｄに示すように保護し−もつとも好まし
くはカルボベンジルオキシまたは【−ブトキシカルボニ
ルで保護する。 再ひ一保護基は一反応工程図りに示すように式Ｃｕｂ：
ｌの化合物から除去される。保護基の除去は本明細書に
開示する条件あるいはその他公知の条件によって行なう
ことができる。本発明の全反応において好ましい保護基
はカルボベンジルオキシである。 脱保護により酸付加塩が直接得られる場合、かかる塩か
ら公知の方法で遊離塩基を生じさせることができる。例
えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのような溶媒中の該
塩の溶液を、塩基性イオン交換樹脂に通して遊離塩基を
含む溶出液のフラクションを集めることによって遊離塩
基を得ることができる。 医薬上許容される酸付加塩は一遊離塩基から公知の方法
で製造することができる。例えば−ボーメクツールーエ
タノールーイソプロパノ−ルーエーテル−１，２−ジメ
トキシエタン−Ｉ〕−ジオキサンなどのような溶媒中の
遊離塩基溶液を、該塩基と結合できる医薬上許容される
いずれかの酸で中和し一ついで−得られた塩をｒ取およ
び直接結晶化するか、または溶媒の蒸発、ついて、適当
な溶媒からの再結晶によって単離して生成することがで
きる。塩基と結合できる医薬上許容される酸には、塩酸
、臭化水素酸、゛ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、酢酸などが包含さ
れる。本発明範囲の医薬上許容される酸付加塩のうち特
に好ましいものは、塩酸塩である。 本発明範囲の好ましい抗菌剤は、５が炭素数１〜４のア
ルキルである式（Ｉｌａｌの化合物である。 Ｒ３かメチルまたはブチルであるかかる化合物かとくに
好ましい。 式〔■〕の化合物は、抗菌剤合成用の中間体または抗菌
剤自体のいずれかとして有用である。 １つまたはそれ以上の保護基を有するか、またはＡが一
〇である式［ＴＤの化合物は一抗菌剤である本発明の化
合物合成用の中間体として有用である。 また−保護基を全く含有しない−Ａがα−Ｈ：β−０Ｉ
−１；α−０ｆ−Ｉ ：β−Ｈである式ＣＩＤの化合物
も、抗菌剤である。 本発明の抗菌剤は、微生物の存在が望ましくないか−ま
たは有害であるような環境において一該微生物の増殖を
抑制したり、該微生物を排除する。 本発明範囲の化合物の抗菌活性は、系列希釈法により測
定され−この方法においては、いくつかの種の微生物の
各々について、増殖期の菌体の既知初期濃度を含有する
接種物における菌体濃度の増加を抑制するに必要な化合
物の最小濃度を測定する。 該方法を公知の抗生物質であるスペクチノマイシンニ塩
酸塩に適用した結果に基つき一該方法を適用して微生物
に対する化合物の最小阻止濃度か２５０１ｎｃ ｇ ／
ｍｅ以下である場合には該化合物が該微生物に対して
活性であると判定できる。この判定基準に基き一本発明
の抗菌剤化合物は一全て、つぎに示す微生物種の少なく
とも１つに対して活性であることか判明した。 スタフイロコツノＪス・アウレウス（５ｔａｌ〕ｈｙｌ
ｏ −ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ）、 ストレプトコッカス・フェカリス（５ｔｒｅｐｔｏ−ｃ
ｏｃｃｕｓ ［ａｃｃａｌｉｓ ）、エシェリヒア・コ
リ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ ｃｏｌｉ ）、クレブシェ
ラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ ）、 シウドモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）、 プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａ
ｒｉｓ ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ
ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ ）、シゲラーーｙレクスネリ（
Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ ）、サルモネラ
・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ ）、セ
ラチア・マルセツセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ ）、 プロビイデンシアス・スツアルチイ（Ｉ’ｒｏｖｉｄｅ
ｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ ） 本発明のいくつかの抗菌剤化合物につし１ての最小阻止
濃度（ｍｃｇ／ｍｅ）を第１表に示す。 第１表 （注）Ａ：ホモジヒドロスペクチノマイシンＢ：スペク
チノマイシンニ塩酸塩四水化物（対照）（範囲は別の日
に得られた値を考慮したものである） Ｃ：ホモスペクチノマイシン 本発明の抗菌剤化合物は、エシェリヒア・コリに対して
活性であって、例えば、この微生物が引きおこす製紙工
場におけるスライム生成物の減少、抑制および根絶に用
いることができる。該〜抗菌剤化合物は、また、トリコ
モナス・ホエツス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｆｏｅｔ
ｕｓ ）、トリコモナス・ホミニス（Ｔｒｉｃｂｏｍｏ
ｎａｓ ｈｏｍｉｎｉｓ ） およびトリコモナス ／
Ｎ−＋ギナリス（Ｔｒｉｃｂｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎ
ａｌｉｓ ）培養物をエシェリヒア・コリ汚染から防ぐ
ことによってそれらの延命に用いることもできる。該抗
菌剤化合物は蘭学実験室における実験作業台や器具のス
ワブに用いることができる。また、該抗菌剤化合物は−
クレブシエラ・ニューモニアエに対しても効果的に用い
ることができる。 前記のごとく用いるには、本発明の抗菌剤化合物を、溶
液、粉末、懸濁液、曲中水型エマルジョンなど配合する
。哺乳類およびヒトの投与に関しては公知の方法あるい
は以下に詳記する方法で行なう。これらの投与または適
用方法における該抗菌剤化合物の濃度は、少なくとも、
適用部位における標的微生物の増殖を抑制するのに十分
な濃度である。この最小有効濃度は、標的微生物−微生
物の増殖を抑制または排除するべき個々の環境および用
いる具体的な投与手段に基ついて変化する。 最小有効濃度は当業者により容易に決定できる。 最小有効濃度は一一般に、溶液、粉末−懸濁液またはエ
マルジョン中、約１〜約１００００ Ｐ、ｌ）、ｍ、、
好ましくは、１０〜ｉ ｏ ｏ ｏ ｐ、ｐ、ｍ、の範
囲である。 好ましい担体は水である。 本発明の抗菌剤は、ヒトを含む哺乳類における微生物感
染症、とくに−細菌感染症の治療−予防に有用である。 ヒトを含む哺乳類における化合物が抗菌活性を有するこ
とは一前記ｉｎ ｖｉｔｒｏテストにおいて最小阻止濃
度が、微生物に対して約５０１ｉｙ／ｍｅ以下であるこ
とによって示される。ヒトを含む哺乳類における微生物
に対する化合物の抗菌活性は一急性用量の微生物を抗原
投与したマウス−ラットまたはウサギのような哺乳類を
治癒する該化合物の能力をテストすることによって−さ
らに明確に確認される。 式ＣＩＤの化合物は−また、ヒトを含む哺乳類の淋病の
ような細菌感染症の治療にも有効である。 本発明の組成物は、適当量の式ＣＩＤの化合物を含有す
る錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆−粒、滅菌非経口溶
液または懸濁液、点眼剤、経口溶液または懸濁液および
浦中水型工′マルジョンのような単位投与形で、ヒトお
よび動物への投与用に提供される。 経口投与には、固体または液体の単位投与形とすること
ができる。錠剤のような固体組成物を製造するには、式
ＣＩＤの化合物を一タルク、ステアリン酸マグネシウム
、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウムシリ
ケート、硫酸カルシウム、−ｙ ７ ファー 乳糖、ア
カシア−メチルセルロースおよび製剤用希釈剤または担
体として同様に機能する物質のような通常の成分と共に
混合する。 カプセル剤は一該化合物を不活性な製剤用希釈剤と混合
し、得られた混合物を適当な大きさの７１−ドゼラチン
カプセルに充填して製造する。ソフトゼラチンカプセル
は一該化合物と許容される植物油、軽流動ワセリンまた
は他の不活性浦とのスラリーの機械的カプセル充填によ
って製造する。 シロップ、エリキシルおよび懸濁液のような経口投与用
の液体単位投与形を製造できる。水溶解性の形のものを
糖、芳香香味剤−保存剤と共に水性担体に溶解してシロ
ップを形成することができる。エリキシルは一糖やサッ
カリンのような適当な甘味剤を含むアルコール性（エタ
ノール）担体を、芳香香味剤と共に用いて製造する。 懸濁液は、水性担体をアカシア−トラガカント、メチル
セルロースなどのような沈殿防止剤と共に用いて製造で
きる。 非経口投与用の液体単位投与形は、該化合物および滅菌
担体、好ましくは水を用いて製造する。 用いる担体および濃度により一該化合物を担体中に懸濁
または溶解させることができる。溶液の調製においては
一該化合物を注射用水に溶解し、滅菌ｒ過しだ後−適当
なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することがで
きる。有利には、局所麻酔薬−保存剤および緩衝剤のよ
うなアジュバントを担体中に溶解することができる。安
定性の増強のため、得られた組成物を、バイアルに充填
後−凍結し一水分を真空下で除去することができる。 この凍結乾燥粉末は、ついて、バイアル中に密封され一
使用前に液体に復元するための注射用水のバイアルと共
に提供される。非経口懸濁液も実質的に同様に製造でき
−ただし、該化合物を担体に溶解させる代りに懸濁させ
−また、諷過によって滅菌を行なうことはてきない。こ
の化合物は一滅菌担体中に）Ｖ濁する前に酸化エチレン
にさらすことによって滅菌できる。有利には一該化合物
の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿
潤剤を該組成物中に配合する。 さらに、該活性化合物を投与するために直腸用半開を用
いることができる。この投与単位形は、幼児や衰弱した
ヒトの場合のように一経口的または通気法によるような
他の投与形の手段によって哺乳類を都合よく治療できな
い場合に特に有利である。該活性成分は、公知の方法に
よりいずれもの公知の半開周基材中に配合することがで
きる。 かかる基材の例には、ココアバター、ポリエチレングリ
コール（カーボワックス）、ポリエチレンソルビタンモ
ノステアレートおよびこれらの物質と、その融点または
溶解速度を変えるための他の相溶性の物質との混合物が
包含される。これらの直腸用半開は約１〜２５ノの重量
とすることができる。 本明細書において−「単位投与形」なる語は、ヒト患者
および動物に対して１回に投与するのに適した物理的に
分解した単位を意味し、各単位は一所望の治療的効果を
生じさせるだめの計算された所定量の活性成分を一必要
な製剤用希釈剤または担体と共に含有する。本発明の新
規単位投与形の具体的処方は、本明細書の記載に基き、
（ａ）個々の活性物質の特性および達成すべき具体的効
果および（ｂ）かかる活性物質をヒトおよび動物に用い
るために処方するに際して当該分野で存する固有の制約
によって決定でき、それらも本発明範囲のものである。 本発明による適当な単位投与形の例としては一錠剤、カ
プセル、ピル、半開、粉末包−ウエハース、顆粒、カシ
ュー−茶さじ量、大さじ量、点滴量アンプル−バイアル
、計量バルブ付エアゾル、これらの複数回投与用の形態
、その他の前記したような形態が挙げられる。 該化合物の有効量を治療に用いる。治療のための該化合
物の用量は−よく知られた多くの要因に依存する。この
要因には−例えばミ投与経路および個々の化合物の効力
が包含される。ヒトについては、１投与当り、約２〜約
４０００■の該化合物を非経口的または本発明の組成物
で投与することが細菌感染症の治療に有効である。さら
に詳しくは、１投与量は一５〜約５０００〜−より好ま
しくは、該化合物の約１０〜約２５００■である。 実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するか
−これらに限定されるものではない。 実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシ力ルポニルホモスペクチノマ
イシン（式［ｎａ〕：Ｒ３＝メチル、Ｒ１二カルボベン
ジルオキシ、反応工程図Ａ参照）水／酢酸（１： １
） １２５ ｍｌに−Ｎ、Ｎ−ジベンジルオギシカオキ
ニル−３′−□□□）−アミノメチルジヒトロスペクチ
ノマイシン５．Ｏｙ （７，９２ミリモル）を溶解する
。この溶液に、亜硝酸す） ＩＪウム２．７ｙ（３９，
６ミＩＪモル）を加える。たたちに、窒素（Ｎ２）の発
生かみられ、反応混合物を４０分間攪拌する。ついて、
溶液を水２５０−ｅに注ぎ、酢酸エチル］、 ＯＯｍｅ
で２回抽出する。合した抽出液を飽和炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム１００ ｍｌで２回、ついで１０％水性水酸化ア
ンモニウム１００ ｍｅで１回洗浄する。合した洗液を
酢酸エチルで逆洗する。 合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を真空下で除去して白色固体５．０
７ｙを得る。この生成物をクロロホルムにとり、シリカ
ゲル３００ｙ上でクロマトグラフィーに付す（クロロホ
ルム中、スラリー充填）。 カラムを、１％メタノール／クロロホルム１１．２％メ
タノール／クロロホルム５１．３％メタノール／クロロ
ホルム１１．５％メタノール／クロロホルム４１、つい
て、１０％メタノール／クロロホルム２１で溶出する。 各５ Ｑ ｍｅフラクションをＴＬＣて分析する。純粋
なフラクションを合し、真空下で濃縮して最終生成物を
得る。溶出容量２．７〜３．９５１でＮ、Ｎ−ジベンジ
ルオキシ力ルポニルホモスペクチノマイシン１．１３３
ｙが得られる。 ”’Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）１８９．０．１３８
．０．１２９．１．１２８．３．９９．１．９４，６．
７８．０−７４゜８．６７．１６６．５．６５．８．６
５．７．３７．１．３６．４．３１．５および２２．２
δ 質量分析値−Ｃ４ｏＨ６゜Ｎ２０□□５ｉ３（トリーＴ
ＭＳ）として、 計算値：８３０．３６６１ 実測値：８３０．３６５３ また、該カラムからエポキシド１．４ｙおよびジオール
０．９５ｙを回収する。 この実施例１と同様な方法により、ただし、他の適宜保
護、置換された式〔■ｖ〕のアミノメチルジヒドロスペ
クチノマイシンを代りに用いて一第２表に示すに工およ
びＲ３基を有する対応する式〔■ａ〕の置換、保護ボモ
スペクチノマイシンを得る。 第２表 実施例２ ホモスペクチノマイシン（式〔■ａ〕：Ｒ３−メチル、
ｋ□＝水素、反応工程図Ｂ参照） メタノール３−中−Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシカルポニ
ルホモスペクチノマイシンｔｏｏｙ（０，１６ミリモル
）の溶液に、パラジウム黒１００〜およびギ酸８６μｚ
（１，６ミ！Ｊモル）を加える。 得られた混合物を室温で１０分間攪拌し一沖過し、真空
下で濃縮する。残渣を水２ ｍｅに溶解し−＝ＩＮ塩酸
０．３５ ｍｅ （０，３５ミリモル）で処理し、凍結
乾燥させて白色固体のホモスペクチノマイシン６５ｍｇ
（０，１６ミリモ／１ｚ−１００％）を得る。＋３０−
ＮＭＲ（Ｄ２０＝ ＣＨ３ＣＮ内部対照）１８９．９．
９８．２．９４，１８１．６−７０．９＝ ６６．９．
６２．３．６０、＋５９．３．３９，３．３７．５．３
２，０．３１．５−２１．８ 質量分析値−０５ｏＨ６６Ｎ２ｏ７ｓｉ５（ヘンタキス
トリメチルシリルエーテル）として、 計算値ニア０６．３７１６ 実測値ニア０６．３７３９ この実施例２と同様な脱保護の方法により、ただし−前
記第２表のＲ１がカルボベンジルオキシである適宜置換
、保護された式〔■３〕のホモスペクヂノマイシンを代
りに用いて、対応する脱保護、置換ホモスペクチノマイ
シンを製造する。Ｒ１か［−ブトキシカルボニルである
場合の脱保護は、公知の適当な条件に従い一酸で処理し
て行なう。脱保護された化合物は−Ｒ１が水素で、Ｒ３
が以下の第３表に示す基である式（ＩＩ ａ ）の化合
物である。 第３表 実施例３ ＮＮ−ジベンジル力ルポニルホモジヒドロスペクチノマ
イシン（式〔■ｂ〕：Ｒ３−メチル、Ｒ７＝ベンジルオ
キシカルボニル−反応工程図Ｃ参照）無水エタノール２
ｍｅに、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルレオキシ力ルポニルホ
モスペクチノマイシン５２０ｒｒｕｉ（０，８５ミリモ
ル）を溶解する。つむ）で、この溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム８．０■（０，２１ミリモル）を加える。反応
混合物を２時間攪拌−し、真空下で濃縮する。残渣を酢
酸エチルと水の間で分配させる。水層をＩＮ水性塩゛酸
で酸性（ＰＨ＝２）にし−酢酸エチル層を分離させる。 はじめの酢酸エチル層を一水層からの２回目の酢酸エチ
ル抽出液と合し、食塩水で洗浄し一硫酸マグネシウム上
で乾燥する。沖通抜−溶媒を真空下で除去して白色固体
５３６ ｍｙを得る。この生成物をクロロホルムにとリ
ーシリカゲル７０ｍｇ上でクロマトグラフィーニ付ス（
クロロホルム中、スラリー充填）。 カラムをクロロホルム中１％メタノール１．！Ｍ、つい
でクロロホルム中２％メタノールで溶出する。 各４ Ｑ ｍｅフラクションをＴＬＣ分析して所望の生
成物を見出す。これにより白色固体２ ’１８ ｍｇを
得る。この生成物を一逆相クロマトグラフイー（Ｃ−１
８バツキング）によりさらに精製する。カラムをアセト
ニトリル／水（６０：４０）で溶出しｍｍ出液を２５７
ｎｍてモニターする。各２０ ｈ＋ｃフラクションを分
析用Ｉ−Ｉ Ｐ Ｌ Ｃで分析し、精製フラクションを
合し、真空下で濃縮し一酢酸エチルで抽出する。常法に
従って処理後、白色固体のＮ、Ｎ−ジベンジルオキシ力
ルポニルホモジヒドロスペクチノマイシン１０９■を回
収する。”Ｃ−ＮＭＲ（δ６−アセトン）δ１３８．５
− １２９．２−１２８．５．１００．４．９６．４−
７９．９．７５．８− ７５．３−７５．０．７４．
．８＝ ６７．３．６６．７− ６５． − ６１．１
．６０．９．６０．１．５８，０．５７．６−３８．１
．３１．５．３０．８および２２，６ 質量分析値、Ｃ４３ＦＩ７゜Ｎ２０□□Ｓ ＋ ４ （
テトラ−ＴＭＳ）として− 計算値：９０４４２１３ 実測値：９０４．４２２２ この実施例３と同様な方法により、ただし、適宜保護さ
れた式〔■ａ〕のホモスペクチノマイシン類似体を代り
に用いて、Ｒ１およびＲワカメ第４表に示す基である式
ＣｌＩｂ１の保護ホモジヒドロスペクチノマイシンを製
造する。 第４表 実施例４ ホモジヒドロスペクチノマイシンニ塩酸塩（式（ｌｌ：
ｂ〕：Ｒｔ＝カルボベンジルオキシ、ｋ３−メチル、反
応工程図り参照） メタノール２ｍｅに、Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシカルボ
ニルポモジヒドロスペクチノマイシン１０４■（０，１
６８ミリモル）を溶解する。この溶液にパラジウム黒１
００〜、ついでギ酸６６１ｌｌ（１，６８ミリモル）を
加える。反応混合液を２０分間攪拌し、沖過し、真空下
で濃縮して白色固体７８ ｍｙを得る。生成物を水にと
り、ＩＮ水性塩酸ｌ ｍｅで処理する。溶液を凍結乾燥
させて白色固体のホモジヒドロスペクチノマイシンニ塩
酸塩７３■（１００％）を得る。 Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−
アセトン）δ９９．５＝９７．０．８２．４．７６．６
−７１．５．６７．１．６６．０．６２．４．６０．１
５９．１３７．４．３１．９．３１．６．２９．８およ
び２２．３ 質量分析値、ｃ２７Ｈ６ｏＮ２０□５ｉ４（テトラ−Ｔ
Ｍｓ）として、 計算値：６３６．３４７７ 実測値：６３６．３４２２ この実施例４と同様な脱保護の方法により、ただし、Ｉ
Ｌ、がカルボベンジルオキシである前記第４表の適宜保
護されたポモジヒドロスベクチ／フィシン類似体を代り
に用いて一対応する脱保護されたホモジヒドロスペクヂ
ノマイシン類仰体を製造する。ＩＩ １がＬ−ブトキシ
カルボニルである場合の脱保護は、公知の適当な条件を
用い、酸で処理して行なう。脱保護された化合物は、ｋ
□が水素で、ｋ３が第５表に示す基である式（■１）１
１の化合物である。 第５表 構造式表 Ｑｌ−（ 構造式表（つうき） （以後、ＯＨで示す。また、本明細書中ては−ａ−Ｈ：
β−ＯＨまたはａＯＨ−：β−Ｈと示いである。）Ｎ
Ｇ”３ＣＨ２Ｎ１］２ １ 反応工程図Ａ ＯＨ 〔■］ ＋ ［ＶＩＬＩ １ （［ａｌ （Ｒ１は保護基） 反応工程図Ｂ ＣＨ３０ １ 〔■ａ〕（Ｒ工は保護基） ＣＩＩａ） 反応工程図Ｃ ＮＣＨ３０ １ ［［ａ〕（Ｒ□は保護基） １ 〔■ｂ〕（Ｒ１は保護基） 反応工程図Ｄ ｎ■ ＣＴＩｂ〕（Ｒ□は保護基） 土 Ｈ 〔ｌＩｂ１
または還元による適当な処理で容易に除去され、水素に
変えることができ、実際に用いる基およびそれが結合す
る分子によって具体的な条件を種々変えることができる
。スペクチノマイシン類似体に結合することができる保
護基の包括的なリストは、米国特許第４１７３６４７号
に開示されており−それに従って選択、調製、使用およ
び除去を行なうことかできる〔かかる保護基の付加およ
び除去については、例えは、Ｂｏｉｓｓｏｎａ 、 Ａ
ｄｖ、Ｏｒｇ、 Ｃｂｅｍ、 ３ 。 １５９ （１９６３） ａｎｄ Ｗｉｎｄｌｌｏｌｚ
ｅｔ ａｌ 、、 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、
、３，２５５５ （１９６７））参照〕。 スペクチノマイシン自体は公知の天然物である（米国特
許第３２３４９０２号（Ｂｃｒｇｙ ｃｔ ａｌ）参照
）。ｃ−１およびｃ−３に結合する窒素原子が保護され
ている多くのスペクチノマイシン類似体も−また公知で
ある〔米国特許第４３５１７７１号および第４３６ ’
１７０１号（いずれもＮ〜、’ｈｉｔｅ）、ドイツ連邦
共和国公開公報第２７５６９１２号（Ｄｅｒｗｅｎｔ
Ｆａｒｍｄｏｃ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ第５０９５９Ｂ号
）および第２７５６９１３号（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ｆａｒ
ｍｄｏｃ’Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ第４０９６０Ｂ号）参照
〕。該米国特許（Ｗｂｉ Ｌｅ ）には、５′−デスメ
チル類似体を含むスペクチノマイシンの多くのＣ−６′
−類似体並ヒにｃ−１およびｃ−３に４結合する保護窒
素原子を持つ類似体が包含されている°。 本発明は、また、新規合成法に関し、とくに、（１）米
国特許出願第３１４２６１号（１９８１年１０月２３日
出ＩＭ ）に基つき優先権主張されたヨーロッパ特許出
願箱８２３０５２９９．８号に記載の公知のアミノメチ
ルジヒドロスペクチノマイシンおよびその類似体からス
ペクチノマイシンまたはスペクチノマイシンのＣ−６′
類似体の新規類似−ＣＩ＋）新規な７員糖環スペクチノ
マイシンおよびそのＣ−６′類似体からＮａＢＩ（４ま
たは白金、ニッケルもしくは他の金属触媒の存在下の水
素のような他の還元剤との処理によってジヒドロスペク
チノマイシンおよびそのＣ−６′類似体の新規７員糖環
類似体を得る新規な製法にも関する。 新規製法（１１）に関し−Ｃ−３′における新たな不斉
中心の立体配置は限定するものではない。 １つ以」二の保護基を有する本発明の類似体のすべて、
およびＣ−３′にケト基を有する類似体のすへてかスペ
クチノマイシンの７員糖環類似体のＣ−３′類似体製造
における有用な中間体であり、該Ｃ−３′類似体も該ケ
トを対応するジヒドロ類似体に還元することにより抗菌
剤として有用である。 本発明には、また−木明細書開示のスペクチノマイシン
の新規な抗菌剤である拡張７員糖環類似体の医薬」二許
容される酸付加塩も包含される。 前駆体である公知の抗菌性アミノメチルジヒドロスペク
チノマイシンおよびそのＣ−６′類似体と同様に、本発
明の新規な拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体は一
抗菌剤、すなわち−静菌剤または殺菌剤として有用であ
る。本発明の新規抗菌剤拡張７員糖環スペクチノマイシ
ン類似体は、微生物の存在や野放しの増殖が望ましくな
いか、有害であるような種々の環境において微生物の増
殖を抑制したり、排除するのに有用である。本発明の抗
菌性拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体け、各々−
微生物の存在が望ましくないか、または有害であるよう
な少なくとも１つの環境における少なくとも１つの微生
物に対する静菌剤または殺菌剤である。本発明の抗菌性
拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体の少なくとも１
つが活性な微生物にはエシェリヒア・コリ（１！：、
ｃｏｌ ｉ ）、クレブシェラ・ニューモニアエ（Ｋ、
ｐｎｅｕｍｏｎｉｅ ）−七うチア マルセッセンス
（Ｓ、 ｍａｒｃｅｓ（ＳｅｎＳ ）−ザルモネラ・チ
フィ（Ｓ、 ｔｙｐｈｉ ）−ストレプトコッカス・フ
ェカリス（Ｓ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ）、プロテウス・
ブルガリス（Ｐ、 ｖｕｌｇａｒｉｓ ）、プロテウス
・ミラビリーザ（Ｐｓ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）な
らびに陰性および陽性△ 微生物を含むその他の微生物が包含される。本発明の新
規な、抗菌性拡張７員糖環スペクチノマイシン類似体の
いくつかは、また、ヒトを含む咄乳類における微生物感
染症の治療および予防にも有用である。 保護窒素原子」−で保護基を水素原子と置換させる本明
細書開示の化学変化は一該新規な拡張７員糖環スペクチ
ノマイシンＣ−３′類似体の合成において出発物質とし
て本発明に関係するスペクチノマイシンーそのアクチナ
ミン環窒素保護類イ以体またはスペクチノマイシンのい
ずれものＣ−６′類イ以体（アクチナミン環窒素保護類
似体も含む）力く示す配置からＣ−３′以外のいずれの
不斉中ノロ・にお（する立体配置を何ら変えるものでは
なし）。該ジヒドロ拡張７員糖環スペクチノマイシンの
Ｃ−３ｉこおける不斉中心における立体配置は知られて
し）なし）。 前駆体のＣ−６′における保護基あるいは置換基に存在
しつる、いずれもの不斉中心における立体配置は一本明
細書開示の化学変化のいずれによっても変化するもので
はない。 従来技術 新規中間体を用いる本発明の新規製法および本発明の新
規化合物の環拡張のための基質であるアミンメチルジヒ
ドロスペクチノマイシンおよびその類似体は、米国特許
出願第３１４２６１号（１９８１年１０月２３日出願口
こ基つき優５■権主張がなされているヨーロツノク特許
出願第８２３０５２９９．８号（１９８２年１０月５日
日）願）ｌこ記載されている。 修飾された糖源を持つスペ゛クチノマイシン類イ以体に
関する文献はほとんどなく、あっても−拡弓長７員糖環
を持つ化合物を包含してし）るもの（ま全くない（例え
ば−米国特許第４３５１７７１号〜第４３６１７０１号
および第４１７３６４７号参旦侃）。 アクチナミン環窒素（すなわち、Ｃ−１オヨヒｃ−３に
結合する窒素）上唇こ保護基を持つ力）−持だすいスペ
クチノマイシンのＣ−３’Ｑ 似体（７） ｂ＞ ＜つ
かは公知である。水溶液中では−スペクチノマイシンは
、Ｃ−３′ケトン水化物として存在する（Ｗｉｅｌｙ、
ｅＬ ａｌ 、、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、、 ８５ 、２６５２（１９６３）参照）。 ワイリーら（Ｗｉｅｌｙ、 ｅｔ ａｌ 、、 Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｌｔｅｍ。 Ｓｏｃ、、８５．２６５２（１９６３））は−３′−ジ
ヒドロスペクチノマイシンの両方のＣ−３′エピマーの
製法を報告している。 ナイトオよびへ／ｙ セ−ｙ （Ｋｎｉｇｈｔ ａｎｃ
ｌ Ｉ（ｏｅｋｓｅｍａ。 Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 ２８ 、１３６ （
１９７５） ）はスペクチノマイシン自体のＮ、に−ジ
（カルボベンジルオキシ 両方のエピマーを開示している（ここてはーＣ −１お
よ１ｊＣ−３に結合する窒素原子を一各々、Ｎおよび太
と命名する）。 米国特許出願第０２００７３号（１９７９年３月１ ３
ｔｌ出願）には、３′−ジヒドロスペクチノマイシン
の両方の３′−エピマーの類似体か数多く報告されてい
る。該類似体にはーアクチナミン環窒素が非保護および
種々の保護基で保護されたもの、５′−デスメチル化合
物およびＣ−６′が種々の置換基で置換された化合物が
包含されている。しかしながら、該米国特許出願には拡
張７員糖環については何らの教示もなされていない。 糖源が拡張７員糖環であるスペクチノマイシンの類似体
は一当該分野では全く知られていない。 米国特許第４３５１７７１号および第４３６１７０１号
には、修飾された糖源を持つスペクチノマイシン類似体
を包含する記載があるが、その修飾は、環拡張ではなく
、Ｃ−６′位における修飾である。さらに、米国特許出
願第３５９７２，３号（１９８２年３月出願）のＣＩＰ
出願である米国特許出願第４４９３０４号（１９８２年
１２月１３日出願）（これらの米国特許出願は現在公開
されているいくつかの出願−例えば、フランス国特許出
願第８３０４４９９号、英国特許出願第８３０４０２６
号および日本国特願昭５１１４５２７４号の優先権主張
の基礎とされている）は、Ｃ−６′位が修飾されたより
好ましい化合物を記載している。しかしーこれらにも、
また一本明細書におけるような糖源の環拡張は全く包含
されていない。 環拡張反応に関する解説を示す文献はいくつかある（
Ｈ，５ｏｉｌ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ Ｄｅｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｃｍｉ、 ｖｏｌ、 １１ （
２） 、 ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、 ＧｅａｒｇＴｈ
ｉｅｍｃ Ｖｃｒｌａｇ、 ＳＬｕＬｔｇａｒＬ、 ：
Ｒ９５８＋ ＰＰ、 １３３ ；Ｃ；Ｄ、 ＧｕＬｓｃ
ｈｅ ｅｔ ａｌ 、 ｉｎ Ｃ１１ａｐｔｅｒ ＩＶ
ｉｎ ”１）ｉａｚｏａｌｋａｎｅ Ｒｉｎｇ Ｅｘ
ｐａｎｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｏｎｅ
ｓ”。 Ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ Ｒｉｎｇ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ
ＲｅａｃＬｉｏｎｓ、 ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ
、 Ｎ、Ｙ、、 １，９６８ 、 ＰＰ、 ８１〜９８
；およびＳｍ１ｔｈｃｔ ａｌ、、 ＣＩ】ａｐｔｅ
ｒ １１ ｉｎ ｌ＋Ｔｈｅ Ｄｃｍｊａｎｏｖ ａｎ
ｄＴｉ ｆｆｃｎｅａｎ Ｉ）ｃｍｊａｎｏｖ Ｒｉｎ
ｇ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ −Ｏｒｇａ萌ｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ、Ｙ、、１９６Ｑ 、ｌ）
Ｐ。 １５７〜１８８参照）。しかし、スペクチノマイシンま
たはその類似体の分子に存在する高度な官能性、スペク
チノマイシンまたはその類似体の水溶性およびＣ−２′
および３′におけるマスクされたａ−ジケトン系の不安
定さにかんがみれは−これらの文献に記載される炭素環
の拡張反応が、拡張７員糖環を有する該スペクチノマイ
シン類似体形成に用いる反応条件を示唆するものでもな
い。事実、これらの文献には、該７員糖源スペクチノマ
イシン類似体あるいは本発明におけるスペクチノマイシ
ン、スペクチノマイシンのＣ−６″類似およびジヒドロ
スペクチノマイシンの拡張糖源類イ以体の静菌または殺
菌活性を示唆するような例Ｃよ（＝Ｊら見当たらない。 発明の概要 本発明は、以下に示す新規化合物および新規製法を提供
するものである。 （１）後記式ＣＩＯで示される化合物およびその医薬上
許容される塩 〔式中− Ｒ１は− （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｒ３は、 （ａ）水素、 数 （ｂ）炭素１〜８のアルキル、 （ｃ） −Ｒ３□−ＯＲ３２（１支３１は炭素数１〜４
のアルキレン−Ｒ３２は炭素数１〜６のアルキル−Ｒ３
□の炭素数とＲ３。の炭素数の合計は７以下である）、 （ｄ）−に３１−ＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３１は前記と同じ
、Ｒ３３は水素、炭素数１〜６のアルキル、■（３４は
水素−炭素数１〜６のアルキルまたは保護基−但し、Ｒ
３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数とーＲ３３ま
たはＲ３４のうちの炭素数がより大きい方の炭素数との
合計は、７以下である）または （Ｃ）］、２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキル。 Ａは、 （ａ）二〇または （１〕）ａ −Ｈ ： β−ＯＨ ； ａ −Ｏｒ（
： β−１１を意味する〕。 ＋２１（ａ）不活性溶媒中−後記式Ｃ■〕で示される化
合物〔式中、ｋ□は保護基、Ｒ３は後記と同し〕を−亜
硝酸または亜硝酸アルキルと反応させてＲ１か保護基で
ある式〔■３〕の化合物を回収するか（後記の反応工程
図Ａ参照、以下同様）、または（ｂ）不活性溶媒中一式
〔Ｉｖ〕で示される化合物〔式中、ｋ□は保護基−Ｒ３
は後記と同じ〕を−亜硝酸または亜硝酸アルキルと反応
させてに□が保護基である式ＣＩＩａ）の化合物を回収
しく反応工程図Ａ参照）、その保護基に□を水素で置換
する（反応工程図Ｂ参照）ことからなる式［ＩＩａ ）
で示される化合物の製法。 〔式中、 Ｒ□は、 （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｒ３は− （ａ）水素− （１））炭素数１〜８のアルキル− （ｃ）−に３□−０−に３２（Ｒ３１ハ炭素数１〜４の
アルキレン、Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、但しーＲ３□の炭素数とＲ３。の炭素数の合計は、
７以下である）− （ｄ）−Ｒ３□−ＮＲ３３Ｒ３４（ｋ３□は前記と同じ
、も。 は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ３４は水素、
炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し、”３４が
保護基でない場合−に３□の炭素数と、Ｒ３３およびＲ
３４のうちの炭素数がより大きい方の炭素数との合計は
一７以下である）または （Ｃ）１．２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕。 ＋３１（ａ）式Ｃ１１ａｌで示される化合物〔式中−に
工は保護基、−は後記と同じ〕をＮ ａ Ｂ ｌ−１４
と反応させるか（反応工程図Ｃ参照）、または （１〕）式［Ｉｉａ〕で示される化合物〔式中、ｋ□は
保護基、ｂは後記と同じ〕をＮ ａ Ｂ １．（４と反
応さぜ、ｋｌて示される保護基を水素で置換する（反応
工程図■）参照）ことからなる式ＣＩｉ ｌ） ］で示
される化合物の製法 〔式中、 Ｒ１は− （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｒ３は、 （ａ）水素、 （１〕）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）”３１ ’−に３２ （ｋ３］は炭素数］−〜４
のアルキレン−Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアル
キル−但し、Ｒ３１の炭素数と”３２の炭素数の合計は
、７以下である）、 （ｄ）−Ｒ３□−ＮＲ３３に３４（Ｒ３□は前記と同じ
、”３３は水素または炭素数１〜６のアルキル、■（３
４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し
、Ｒ３４が保護基でない場合、ｋ３□の炭素数と、Ｒ３
３およびＲ３４のうちの炭素数が大きい方の炭素数との
合計は７以下である）または 本明細書における２価の置゛換基、すなわち、Ａは、α
−Ｆｌ ：β−０Ｉ−１またはα−０トＩ：β−■−■
形（該置換基が結合する環を含む面に対して、Ｉ−Ｉが
α配置の置換基で−０１−１がβ配置の置換基であるか
−または［■がβ配置の置換基で、０１１がα配置の置
換基であるかのいずれかを意味する）と定義できる。 換言すれば、Ｃ−３′における新たな不斉中心の立体配
置は特定されたものではない。 便宜上、本明細書において、Ａが＝０である場合の式Ｃ
ＩＤの化合物、すなわち式〔■３〕の化合物を命名する
において、ｋｌが水素で、Ｒ３がメチルである化学骨格
を「ホモスペクヂノマイシン」と称する。さらに一本明
細書において、Ａかα−Ｈ：β−０■１；α−ＯＨ：β
−１］である式〔■〕の化合物（式ＣＩＩ ｌ） ：］
の化合物）の場合、ｋ□か水素で、Ｒ３がメチルである
化学骨格を「ポモジヒドロスペクチノマイシン」と称す
る。 本発明範囲の化合物は、抗菌剤としてまたは抗菌剤合成
用の中間体として有用である。抗菌剤である本発明の化
合物は、Ｒ１置換基が保護基てなく、Ａが−Ｏまたはα
−ＦＩ：β−０Ｉ４；α−Ｑｔ−ｒ：β−Ｉ（である式
ＣＩＤの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩で
ある。本発明における抗菌剤製造合成用中間体として有
用である本発明の化合物は、Ｒ１か全て保護基で−Ａが
−Ｏまたはα−ＦＩ：β−ＯＨ；α−０ｆ−１：β−■
Ｉ である式ＣＩＤの化合物である。 抗菌剤として有用な本発明に包含される化合物は、静菌
または殺菌作用を有する。該化合物は一徹生物の存在が
望ましくないか、有害である環境において一グラム陰性
およびダラム陽性菌を含め、微生物の増殖を抑制し、ま
た、該微生物を排除するのに用いることができる。本発
明の抗菌剤の静菌または殺菌作用は、個々の環境におけ
る望ましくないあるいは有害な微生物がいずれの種かに
よって変化するが、本発明の各抗菌剤は、その種に属す
る微生物の存在が有害であるか、望ましくない少なくと
も１つの環境における少なくとも１つの微生物種に対し
て有用である。 本発明の抗菌剤は、ヒトを含む動物の一徹生物、とくに
細菌による感染症の治療や予防に有用である。加えて一
本発明の抗菌剤゛は、微生物の存在か望ましくないか−
または有害である哺乳類以外の環境の、微生物の増殖を
抑制し、該微生物を排除するのにも有用である。 ある環境において静菌または殺菌剤として作用させるた
めには、本発明の抗菌剤化合物はその環境中に一以下に
詳記するいくつかの公知手段の１つにより一標的微生物
の増殖を抑制したり、該微生物を排除するのに十分な量
で導入される。 ３、発明の詳細な説明 以下−好ましい具体例に基いて本発明をさらに詳しく説
明する。 反応工程図Ａの式［ＩＶ〕の化合物は、本発明の化合物
全ての合成用の出発物質である。弐ＬＩＶ〕の化合物は
全て公知である〔米国特許出願第３１４２６１号（１９
８１年１０月２３日出願〕に基づき優先権主張されたヨ
ーロッパ特許出願第８２３０５２９９．８号（１９８２
年１０月５日出願）参照〕。 一般に、反応工程図Ａに示した環拡張は、水の存在下で
行なわれる。また一式［ＩＶ、ｌ］の化合物から式ＣＩ
Ｉａ〕の化合物を形成させる間に反応体に不活性で、か
つ−反応体か溶解できるいずれもの有機溶媒を、存在さ
せることかできる。かかる溶媒には、例えば、酢酸−ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル−テトラヒドロフラ
ンか包含される。好ましい溶媒は、水性酢酸である。 環拡張は、式［ＪＶ）の化合物を亜硝酸または亜硝酸ア
ルキルで処理して行なわれる。該亜硝酸はへ亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸銀ならびに亜硝酸
アルキル−例えば、亜硝酸イソアミルのような他の亜硝
酸イオン源を一酢酸一ギ酸、塩酸−硫酸などで処理して
発生させることができる。通常一式〔■〕の化合物の処
理温度、０〜１００°Ｃ１好ましくは一〇〜２５°Ｃで
ある。かかる処理により−はぼ等量の３つの生成物が形
成される。これらは反応工程図Ａにおいて式ＣＶＩ ＋
ＣＶＩＪおよび〔■ａ〕の化合物（式中−Ｉ（□は保
護基）として示しである。 注意深くクロマトグラフィーに付した後、これらの化合
物を１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣの移動度を
用いて式〔■〕およびＣＶＤの化合物と式〔■３〕の主
生成物（ｋ工は保護基）とに分離−同定する。その Ｃ
−ＮＭＲおよびマススペクトルに基づき、この主生成物
が、式［ＩＩａ’１ｌ（Ｒ工は保護基）で示される拡張
７員糖環を有することが同定される。反応工程図Ｂにお
いて示すような式［１ｎａ〕の化合物の脱保護は一修飾
スペクチノマイシン化合物を記載している種々の文献に
開示されたような当該分野で公知の標準的条件下で行な
われる。 例えば−Ｒ１がベンジルオキシカルボニルの式〔■ａ〕
の化合物をパラジウムおよび塩酸の存在下にてギ酸で処
理してに□が水素の式〔■３〕の化合物の二塩酸塩を得
る。式〔■３〕の構造を有する化合物について予想され
るようなＣ−３′位におけるカルボニル基のケトン水化
物についての形跡は全くなく、この例の方法による脱保
護において注目されるものである。換言すれば、ｋ□か
水素の式［ＩＩａ〕の化合物のＣ−３′ケトンにおける
水和の起らないことは、６員環含有鋭化合物の同様な脱
保護においては完全に水和することからみて非常に驚く
べきことである。 さらに−反応工程図Ａの方法で得られた式ＣＩｒａ〕の
に□が保護基の環拡張化合物の有用性を反応工程図Ｃに
示す。式ＣＩＩ ａ ）の化合物（１（□は保護基）の
Ｃ−３′におけるケトン官能基が還元されて一先に一般
的にホモジヒドロスペクチノマイシンと命名した化合物
が得られることが容易にわかる。これは前記米国特許第
４３６１７０１号において得られる親ジヒドロスペクチ
ノマイシンにおけると同様である。 反応工程図Ｃに示した還元も一反応体を溶解できるいず
れかの溶媒中で行なわれる。かかる溶媒には、例えば−
テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどが包
含される。好ましい溶媒はエタノールである。式ＣＩＩ
ａ〕の化合物（Ｒ工は保護基）の溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム（Ｎ ａ Ｂ Ｈ４）を加える。一般に一温
度は０〜６０℃であり、好ましくは２０〜３０°Ｃであ
る。 前記反応は、スペクチノマイシン中の窒素原子を保護し
て、または保護せずに行なう。好ましくは、窒素原子を
反応工程図Ａ〜Ｄに示すように保護し−もつとも好まし
くはカルボベンジルオキシまたは【−ブトキシカルボニ
ルで保護する。 再ひ一保護基は一反応工程図りに示すように式Ｃｕｂ：
ｌの化合物から除去される。保護基の除去は本明細書に
開示する条件あるいはその他公知の条件によって行なう
ことができる。本発明の全反応において好ましい保護基
はカルボベンジルオキシである。 脱保護により酸付加塩が直接得られる場合、かかる塩か
ら公知の方法で遊離塩基を生じさせることができる。例
えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのような溶媒中の該
塩の溶液を、塩基性イオン交換樹脂に通して遊離塩基を
含む溶出液のフラクションを集めることによって遊離塩
基を得ることができる。 医薬上許容される酸付加塩は一遊離塩基から公知の方法
で製造することができる。例えば−ボーメクツールーエ
タノールーイソプロパノ−ルーエーテル−１，２−ジメ
トキシエタン−Ｉ〕−ジオキサンなどのような溶媒中の
遊離塩基溶液を、該塩基と結合できる医薬上許容される
いずれかの酸で中和し一ついで−得られた塩をｒ取およ
び直接結晶化するか、または溶媒の蒸発、ついて、適当
な溶媒からの再結晶によって単離して生成することがで
きる。塩基と結合できる医薬上許容される酸には、塩酸
、臭化水素酸、゛ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、酢酸などが包含さ
れる。本発明範囲の医薬上許容される酸付加塩のうち特
に好ましいものは、塩酸塩である。 本発明範囲の好ましい抗菌剤は、５が炭素数１〜４のア
ルキルである式（Ｉｌａｌの化合物である。 Ｒ３かメチルまたはブチルであるかかる化合物かとくに
好ましい。 式〔■〕の化合物は、抗菌剤合成用の中間体または抗菌
剤自体のいずれかとして有用である。 １つまたはそれ以上の保護基を有するか、またはＡが一
〇である式［ＴＤの化合物は一抗菌剤である本発明の化
合物合成用の中間体として有用である。 また−保護基を全く含有しない−Ａがα−Ｈ：β−０Ｉ
−１；α−０ｆ−Ｉ ：β−Ｈである式ＣＩＤの化合物
も、抗菌剤である。 本発明の抗菌剤は、微生物の存在が望ましくないか−ま
たは有害であるような環境において一該微生物の増殖を
抑制したり、該微生物を排除する。 本発明範囲の化合物の抗菌活性は、系列希釈法により測
定され−この方法においては、いくつかの種の微生物の
各々について、増殖期の菌体の既知初期濃度を含有する
接種物における菌体濃度の増加を抑制するに必要な化合
物の最小濃度を測定する。 該方法を公知の抗生物質であるスペクチノマイシンニ塩
酸塩に適用した結果に基つき一該方法を適用して微生物
に対する化合物の最小阻止濃度か２５０１ｎｃ ｇ ／
ｍｅ以下である場合には該化合物が該微生物に対して
活性であると判定できる。この判定基準に基き一本発明
の抗菌剤化合物は一全て、つぎに示す微生物種の少なく
とも１つに対して活性であることか判明した。 スタフイロコツノＪス・アウレウス（５ｔａｌ〕ｈｙｌ
ｏ −ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ）、 ストレプトコッカス・フェカリス（５ｔｒｅｐｔｏ−ｃ
ｏｃｃｕｓ ［ａｃｃａｌｉｓ ）、エシェリヒア・コ
リ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ ｃｏｌｉ ）、クレブシェ
ラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ ）、 シウドモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）、 プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａ
ｒｉｓ ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ
ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ ）、シゲラーーｙレクスネリ（
Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ ）、サルモネラ
・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ ）、セ
ラチア・マルセツセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ ）、 プロビイデンシアス・スツアルチイ（Ｉ’ｒｏｖｉｄｅ
ｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ ） 本発明のいくつかの抗菌剤化合物につし１ての最小阻止
濃度（ｍｃｇ／ｍｅ）を第１表に示す。 第１表 （注）Ａ：ホモジヒドロスペクチノマイシンＢ：スペク
チノマイシンニ塩酸塩四水化物（対照）（範囲は別の日
に得られた値を考慮したものである） Ｃ：ホモスペクチノマイシン 本発明の抗菌剤化合物は、エシェリヒア・コリに対して
活性であって、例えば、この微生物が引きおこす製紙工
場におけるスライム生成物の減少、抑制および根絶に用
いることができる。該〜抗菌剤化合物は、また、トリコ
モナス・ホエツス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｆｏｅｔ
ｕｓ ）、トリコモナス・ホミニス（Ｔｒｉｃｂｏｍｏ
ｎａｓ ｈｏｍｉｎｉｓ ） およびトリコモナス ／
Ｎ−＋ギナリス（Ｔｒｉｃｂｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎ
ａｌｉｓ ）培養物をエシェリヒア・コリ汚染から防ぐ
ことによってそれらの延命に用いることもできる。該抗
菌剤化合物は蘭学実験室における実験作業台や器具のス
ワブに用いることができる。また、該抗菌剤化合物は−
クレブシエラ・ニューモニアエに対しても効果的に用い
ることができる。 前記のごとく用いるには、本発明の抗菌剤化合物を、溶
液、粉末、懸濁液、曲中水型エマルジョンなど配合する
。哺乳類およびヒトの投与に関しては公知の方法あるい
は以下に詳記する方法で行なう。これらの投与または適
用方法における該抗菌剤化合物の濃度は、少なくとも、
適用部位における標的微生物の増殖を抑制するのに十分
な濃度である。この最小有効濃度は、標的微生物−微生
物の増殖を抑制または排除するべき個々の環境および用
いる具体的な投与手段に基ついて変化する。 最小有効濃度は当業者により容易に決定できる。 最小有効濃度は一一般に、溶液、粉末−懸濁液またはエ
マルジョン中、約１〜約１００００ Ｐ、ｌ）、ｍ、、
好ましくは、１０〜ｉ ｏ ｏ ｏ ｐ、ｐ、ｍ、の範
囲である。 好ましい担体は水である。 本発明の抗菌剤は、ヒトを含む哺乳類における微生物感
染症、とくに−細菌感染症の治療−予防に有用である。 ヒトを含む哺乳類における化合物が抗菌活性を有するこ
とは一前記ｉｎ ｖｉｔｒｏテストにおいて最小阻止濃
度が、微生物に対して約５０１ｉｙ／ｍｅ以下であるこ
とによって示される。ヒトを含む哺乳類における微生物
に対する化合物の抗菌活性は一急性用量の微生物を抗原
投与したマウス−ラットまたはウサギのような哺乳類を
治癒する該化合物の能力をテストすることによって−さ
らに明確に確認される。 式ＣＩＤの化合物は−また、ヒトを含む哺乳類の淋病の
ような細菌感染症の治療にも有効である。 本発明の組成物は、適当量の式ＣＩＤの化合物を含有す
る錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆−粒、滅菌非経口溶
液または懸濁液、点眼剤、経口溶液または懸濁液および
浦中水型工′マルジョンのような単位投与形で、ヒトお
よび動物への投与用に提供される。 経口投与には、固体または液体の単位投与形とすること
ができる。錠剤のような固体組成物を製造するには、式
ＣＩＤの化合物を一タルク、ステアリン酸マグネシウム
、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウムシリ
ケート、硫酸カルシウム、−ｙ ７ ファー 乳糖、ア
カシア−メチルセルロースおよび製剤用希釈剤または担
体として同様に機能する物質のような通常の成分と共に
混合する。 カプセル剤は一該化合物を不活性な製剤用希釈剤と混合
し、得られた混合物を適当な大きさの７１−ドゼラチン
カプセルに充填して製造する。ソフトゼラチンカプセル
は一該化合物と許容される植物油、軽流動ワセリンまた
は他の不活性浦とのスラリーの機械的カプセル充填によ
って製造する。 シロップ、エリキシルおよび懸濁液のような経口投与用
の液体単位投与形を製造できる。水溶解性の形のものを
糖、芳香香味剤−保存剤と共に水性担体に溶解してシロ
ップを形成することができる。エリキシルは一糖やサッ
カリンのような適当な甘味剤を含むアルコール性（エタ
ノール）担体を、芳香香味剤と共に用いて製造する。 懸濁液は、水性担体をアカシア−トラガカント、メチル
セルロースなどのような沈殿防止剤と共に用いて製造で
きる。 非経口投与用の液体単位投与形は、該化合物および滅菌
担体、好ましくは水を用いて製造する。 用いる担体および濃度により一該化合物を担体中に懸濁
または溶解させることができる。溶液の調製においては
一該化合物を注射用水に溶解し、滅菌ｒ過しだ後−適当
なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することがで
きる。有利には、局所麻酔薬−保存剤および緩衝剤のよ
うなアジュバントを担体中に溶解することができる。安
定性の増強のため、得られた組成物を、バイアルに充填
後−凍結し一水分を真空下で除去することができる。 この凍結乾燥粉末は、ついて、バイアル中に密封され一
使用前に液体に復元するための注射用水のバイアルと共
に提供される。非経口懸濁液も実質的に同様に製造でき
−ただし、該化合物を担体に溶解させる代りに懸濁させ
−また、諷過によって滅菌を行なうことはてきない。こ
の化合物は一滅菌担体中に）Ｖ濁する前に酸化エチレン
にさらすことによって滅菌できる。有利には一該化合物
の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿
潤剤を該組成物中に配合する。 さらに、該活性化合物を投与するために直腸用半開を用
いることができる。この投与単位形は、幼児や衰弱した
ヒトの場合のように一経口的または通気法によるような
他の投与形の手段によって哺乳類を都合よく治療できな
い場合に特に有利である。該活性成分は、公知の方法に
よりいずれもの公知の半開周基材中に配合することがで
きる。 かかる基材の例には、ココアバター、ポリエチレングリ
コール（カーボワックス）、ポリエチレンソルビタンモ
ノステアレートおよびこれらの物質と、その融点または
溶解速度を変えるための他の相溶性の物質との混合物が
包含される。これらの直腸用半開は約１〜２５ノの重量
とすることができる。 本明細書において−「単位投与形」なる語は、ヒト患者
および動物に対して１回に投与するのに適した物理的に
分解した単位を意味し、各単位は一所望の治療的効果を
生じさせるだめの計算された所定量の活性成分を一必要
な製剤用希釈剤または担体と共に含有する。本発明の新
規単位投与形の具体的処方は、本明細書の記載に基き、
（ａ）個々の活性物質の特性および達成すべき具体的効
果および（ｂ）かかる活性物質をヒトおよび動物に用い
るために処方するに際して当該分野で存する固有の制約
によって決定でき、それらも本発明範囲のものである。 本発明による適当な単位投与形の例としては一錠剤、カ
プセル、ピル、半開、粉末包−ウエハース、顆粒、カシ
ュー−茶さじ量、大さじ量、点滴量アンプル−バイアル
、計量バルブ付エアゾル、これらの複数回投与用の形態
、その他の前記したような形態が挙げられる。 該化合物の有効量を治療に用いる。治療のための該化合
物の用量は−よく知られた多くの要因に依存する。この
要因には−例えばミ投与経路および個々の化合物の効力
が包含される。ヒトについては、１投与当り、約２〜約
４０００■の該化合物を非経口的または本発明の組成物
で投与することが細菌感染症の治療に有効である。さら
に詳しくは、１投与量は一５〜約５０００〜−より好ま
しくは、該化合物の約１０〜約２５００■である。 実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するか
−これらに限定されるものではない。 実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシ力ルポニルホモスペクチノマ
イシン（式［ｎａ〕：Ｒ３＝メチル、Ｒ１二カルボベン
ジルオキシ、反応工程図Ａ参照）水／酢酸（１： １
） １２５ ｍｌに−Ｎ、Ｎ−ジベンジルオギシカオキ
ニル−３′−□□□）−アミノメチルジヒトロスペクチ
ノマイシン５．Ｏｙ （７，９２ミリモル）を溶解する
。この溶液に、亜硝酸す） ＩＪウム２．７ｙ（３９，
６ミＩＪモル）を加える。たたちに、窒素（Ｎ２）の発
生かみられ、反応混合物を４０分間攪拌する。ついて、
溶液を水２５０−ｅに注ぎ、酢酸エチル］、 ＯＯｍｅ
で２回抽出する。合した抽出液を飽和炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム１００ ｍｌで２回、ついで１０％水性水酸化ア
ンモニウム１００ ｍｅで１回洗浄する。合した洗液を
酢酸エチルで逆洗する。 合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を真空下で除去して白色固体５．０
７ｙを得る。この生成物をクロロホルムにとり、シリカ
ゲル３００ｙ上でクロマトグラフィーに付す（クロロホ
ルム中、スラリー充填）。 カラムを、１％メタノール／クロロホルム１１．２％メ
タノール／クロロホルム５１．３％メタノール／クロロ
ホルム１１．５％メタノール／クロロホルム４１、つい
て、１０％メタノール／クロロホルム２１で溶出する。 各５ Ｑ ｍｅフラクションをＴＬＣて分析する。純粋
なフラクションを合し、真空下で濃縮して最終生成物を
得る。溶出容量２．７〜３．９５１でＮ、Ｎ−ジベンジ
ルオキシ力ルポニルホモスペクチノマイシン１．１３３
ｙが得られる。 ”’Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）１８９．０．１３８
．０．１２９．１．１２８．３．９９．１．９４，６．
７８．０−７４゜８．６７．１６６．５．６５．８．６
５．７．３７．１．３６．４．３１．５および２２．２
δ 質量分析値−Ｃ４ｏＨ６゜Ｎ２０□□５ｉ３（トリーＴ
ＭＳ）として、 計算値：８３０．３６６１ 実測値：８３０．３６５３ また、該カラムからエポキシド１．４ｙおよびジオール
０．９５ｙを回収する。 この実施例１と同様な方法により、ただし、他の適宜保
護、置換された式〔■ｖ〕のアミノメチルジヒドロスペ
クチノマイシンを代りに用いて一第２表に示すに工およ
びＲ３基を有する対応する式〔■ａ〕の置換、保護ボモ
スペクチノマイシンを得る。 第２表 実施例２ ホモスペクチノマイシン（式〔■ａ〕：Ｒ３−メチル、
ｋ□＝水素、反応工程図Ｂ参照） メタノール３−中−Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシカルポニ
ルホモスペクチノマイシンｔｏｏｙ（０，１６ミリモル
）の溶液に、パラジウム黒１００〜およびギ酸８６μｚ
（１，６ミ！Ｊモル）を加える。 得られた混合物を室温で１０分間攪拌し一沖過し、真空
下で濃縮する。残渣を水２ ｍｅに溶解し−＝ＩＮ塩酸
０．３５ ｍｅ （０，３５ミリモル）で処理し、凍結
乾燥させて白色固体のホモスペクチノマイシン６５ｍｇ
（０，１６ミリモ／１ｚ−１００％）を得る。＋３０−
ＮＭＲ（Ｄ２０＝ ＣＨ３ＣＮ内部対照）１８９．９．
９８．２．９４，１８１．６−７０．９＝ ６６．９．
６２．３．６０、＋５９．３．３９，３．３７．５．３
２，０．３１．５−２１．８ 質量分析値−０５ｏＨ６６Ｎ２ｏ７ｓｉ５（ヘンタキス
トリメチルシリルエーテル）として、 計算値ニア０６．３７１６ 実測値ニア０６．３７３９ この実施例２と同様な脱保護の方法により、ただし−前
記第２表のＲ１がカルボベンジルオキシである適宜置換
、保護された式〔■３〕のホモスペクヂノマイシンを代
りに用いて、対応する脱保護、置換ホモスペクチノマイ
シンを製造する。Ｒ１か［−ブトキシカルボニルである
場合の脱保護は、公知の適当な条件に従い一酸で処理し
て行なう。脱保護された化合物は−Ｒ１が水素で、Ｒ３
が以下の第３表に示す基である式（ＩＩ ａ ）の化合
物である。 第３表 実施例３ ＮＮ−ジベンジル力ルポニルホモジヒドロスペクチノマ
イシン（式〔■ｂ〕：Ｒ３−メチル、Ｒ７＝ベンジルオ
キシカルボニル−反応工程図Ｃ参照）無水エタノール２
ｍｅに、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルレオキシ力ルポニルホ
モスペクチノマイシン５２０ｒｒｕｉ（０，８５ミリモ
ル）を溶解する。つむ）で、この溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム８．０■（０，２１ミリモル）を加える。反応
混合物を２時間攪拌−し、真空下で濃縮する。残渣を酢
酸エチルと水の間で分配させる。水層をＩＮ水性塩゛酸
で酸性（ＰＨ＝２）にし−酢酸エチル層を分離させる。 はじめの酢酸エチル層を一水層からの２回目の酢酸エチ
ル抽出液と合し、食塩水で洗浄し一硫酸マグネシウム上
で乾燥する。沖通抜−溶媒を真空下で除去して白色固体
５３６ ｍｙを得る。この生成物をクロロホルムにとリ
ーシリカゲル７０ｍｇ上でクロマトグラフィーニ付ス（
クロロホルム中、スラリー充填）。 カラムをクロロホルム中１％メタノール１．！Ｍ、つい
でクロロホルム中２％メタノールで溶出する。 各４ Ｑ ｍｅフラクションをＴＬＣ分析して所望の生
成物を見出す。これにより白色固体２ ’１８ ｍｇを
得る。この生成物を一逆相クロマトグラフイー（Ｃ−１
８バツキング）によりさらに精製する。カラムをアセト
ニトリル／水（６０：４０）で溶出しｍｍ出液を２５７
ｎｍてモニターする。各２０ ｈ＋ｃフラクションを分
析用Ｉ−Ｉ Ｐ Ｌ Ｃで分析し、精製フラクションを
合し、真空下で濃縮し一酢酸エチルで抽出する。常法に
従って処理後、白色固体のＮ、Ｎ−ジベンジルオキシ力
ルポニルホモジヒドロスペクチノマイシン１０９■を回
収する。”Ｃ−ＮＭＲ（δ６−アセトン）δ１３８．５
− １２９．２−１２８．５．１００．４．９６．４−
７９．９．７５．８− ７５．３−７５．０．７４．
．８＝ ６７．３．６６．７− ６５． − ６１．１
．６０．９．６０．１．５８，０．５７．６−３８．１
．３１．５．３０．８および２２，６ 質量分析値、Ｃ４３ＦＩ７゜Ｎ２０□□Ｓ ＋ ４ （
テトラ−ＴＭＳ）として− 計算値：９０４４２１３ 実測値：９０４．４２２２ この実施例３と同様な方法により、ただし、適宜保護さ
れた式〔■ａ〕のホモスペクチノマイシン類似体を代り
に用いて、Ｒ１およびＲワカメ第４表に示す基である式
ＣｌＩｂ１の保護ホモジヒドロスペクチノマイシンを製
造する。 第４表 実施例４ ホモジヒドロスペクチノマイシンニ塩酸塩（式（ｌｌ：
ｂ〕：Ｒｔ＝カルボベンジルオキシ、ｋ３−メチル、反
応工程図り参照） メタノール２ｍｅに、Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシカルボ
ニルポモジヒドロスペクチノマイシン１０４■（０，１
６８ミリモル）を溶解する。この溶液にパラジウム黒１
００〜、ついでギ酸６６１ｌｌ（１，６８ミリモル）を
加える。反応混合液を２０分間攪拌し、沖過し、真空下
で濃縮して白色固体７８ ｍｙを得る。生成物を水にと
り、ＩＮ水性塩酸ｌ ｍｅで処理する。溶液を凍結乾燥
させて白色固体のホモジヒドロスペクチノマイシンニ塩
酸塩７３■（１００％）を得る。 Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−
アセトン）δ９９．５＝９７．０．８２．４．７６．６
−７１．５．６７．１．６６．０．６２．４．６０．１
５９．１３７．４．３１．９．３１．６．２９．８およ
び２２．３ 質量分析値、ｃ２７Ｈ６ｏＮ２０□５ｉ４（テトラ−Ｔ
Ｍｓ）として、 計算値：６３６．３４７７ 実測値：６３６．３４２２ この実施例４と同様な脱保護の方法により、ただし、Ｉ
Ｌ、がカルボベンジルオキシである前記第４表の適宜保
護されたポモジヒドロスベクチ／フィシン類似体を代り
に用いて一対応する脱保護されたホモジヒドロスペクヂ
ノマイシン類仰体を製造する。ＩＩ １がＬ−ブトキシ
カルボニルである場合の脱保護は、公知の適当な条件を
用い、酸で処理して行なう。脱保護された化合物は、ｋ
□が水素で、ｋ３が第５表に示す基である式（■１）１
１の化合物である。 第５表 構造式表 Ｑｌ−（ 構造式表（つうき） （以後、ＯＨで示す。また、本明細書中ては−ａ−Ｈ：
β−ＯＨまたはａＯＨ−：β−Ｈと示いである。）Ｎ
Ｇ”３ＣＨ２Ｎ１］２ １ 反応工程図Ａ ＯＨ 〔■］ ＋ ［ＶＩＬＩ １ （［ａｌ （Ｒ１は保護基） 反応工程図Ｂ ＣＨ３０ １ 〔■ａ〕（Ｒ工は保護基） ＣＩＩａ） 反応工程図Ｃ ＮＣＨ３０ １ ［［ａ〕（Ｒ□は保護基） １ 〔■ｂ〕（Ｒ１は保護基） 反応工程図Ｄ ｎ■ ＣＴＩｂ〕（Ｒ□は保護基） 土 Ｈ 〔ｌＩｂ１
Claims (1)
- （１）式： 〔式中、 Ｒｉは− （ａ）水素または （ｂ）保護基− Ｒ３は− （ａ）水素、 （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、 （’） Ｒ３１０Ｒ３２（Ｒ３ｔは炭素数１〜４のアル
キレン−Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアルキル−
但し、ｋ３□の炭素数とＲ３２の炭素数の合計は７以下
である）、 （ｄ）−ち、ＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３□は前記と同じ、”
３３は水素または炭素数１〜６のアルキル−Ｒ３４は水
素、炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し、Ｒ３
４が保護基でない場合、ｋ３□の炭素数と、ｋ３３およ
びに３４のうち炭素数がより大きい方の炭素数との合計
は、７以下である）または （ｅ） １．２または３個のハロゲン原子で置換された
炭素数］〜４のアルキル− Ａは、 （ａ）＝０または （１））α−Ｈ：β−ＯＨ；α−ＯＨ：β−Ｉ−Ｉを意
味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ［２Ｈａ）不活性溶媒中、式： 〔式中、ｋ□は保護基−Ｒ３は後記と同し〕で示される
化合物を亜硝酸または亜硝酸アルキルと反応させてに□
が保護基である後記式［ＩＩａｌの化合物を得るか、ま
たは （Ｉ））不活性溶媒中、式： 〔式中、■支□は保胛基−に３は後記と同じ〕で示され
る化合物を亜硝酸または亜硝酸アルキルと反応させて後
記式［］Ｉａ）の化合物を得−保護基Ｒ１を水素で置換
してに□が水素である後記式［ニー ＩＩ ａ ）の化
合物を得ることを特徴とする一式：〔式中、 ｋ□は、 （ａ）水素または （ｂ）保護基、 Ｋ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）”３１ ’、 Ｋ３２ （Ｒ３１は炭素数１〜４
のアルキレン、Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアル
キル、但し−に３□の炭素数とに３゜の炭素数の合計は
、７以下である） （ｄ）−Ｒ３□−Ｎｋ３３Ｒ３４（ｋ３□は前記と同じ
−Ｒ３３は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ３４
は水素−炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し、
”３４が保護基でない場合−Ｒ３１の炭素数とＲ３３お
よびに３４のうちの炭素数がより大きい方の炭素数との
合計は、７以下である） （ｅ）１２または３個のハロゲン原子で置換された炭素
数１〜４のアルキルを意味する〕で示される化合物の製
法。 ＋３）（ａ）式： 〔式中、ｌ（□は保護基、Ｒ３は後記と同じ〕で示され
る化合物をＮ ａ Ｂ Ｈ、ｉと反応させてに□が保護
基である後記式ＣｌＩｂ〕の化合物を得るか、（ｂ）式
： 〔式中、ｋ工は保護基、Ｒ３は後記と同じ〕で示される
化合物をＮ ａ Ｂ Ｈ４と反応させ一ついでその保護
基を水素で置換させてに工が水素である後記式ｃｎｂ）
の化合物を得ることを特徴とする式：に１ 〔式中、 Ｋ１は− （ａ）水素または （ｂ）保護基および に３は、 （ａ）水素、 （ｌ〕）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ） Ｔ’−３１０Ｌ（３２（Ｒ３１は炭素数１〜４
のアルキレン−Ｒ３２は水素または炭素数１〜６のアル
キル−但し−Ｒ３□の炭素数とＲ３゜の炭素数の合計は
、７以下である）、 （ｄ）−Ｒ３□−ＮＲ３３に３４（ｋ３□は前記と同じ
−Ｒ３３は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｉ（３
４は水素−炭素数１〜６のアルキルまたは保護基、但し
一■（３４が保護基でない場合、Ｒ３□の炭素数と、Ｒ
３３およびに３４のうちの炭素数がより大きい方の炭素
数との合計は、７以下である）− （Ｃ）１．２または３個のハロゲン原子で置換された炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕で示される化合物の
製法。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0628459U (ja) * | 1992-09-10 | 1994-04-15 | 株式会社三五 | クランプ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4523022A (en) | 1985-06-11 |
| EP0135271A1 (en) | 1985-03-27 |
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