JPS6034952A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、Ｒ、Ｒはそれぞれ水素原子寸たは低級アルキル
基を、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキ
ルオキシ基、ニトロ基またはアミ７基を、Ａは一〇−，
−５−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ，、＝Ｎ−を示す
。　Ｚはアリール基、チェニル基、ピリジル基またはフ
リル基を示し、これら芳香族（複素）環基は、ハロゲン
原子、低級アルキル基、流式アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルア
ミノ低級アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１〜
３個の同一または相異なる置換基で置換されていてもよ
い。） で表わされるイミグゾール誘導体およびその酸付加塩に
関する。

上記の定義をより詳しく説明すると、低級アルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、イングロビル、プチノ
ペイソブチル、第ニブチル、第三ブチルなどを、環式ア
ルキル基とは、シクロプロピル、シクロヘキシルなどを
、低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシなどを、アラルキルオ
キシ基とはベンジルオキシ、フェネチルオキシなどを、
低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、グロボキシ力ルボニル、インプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどを、カル
ボキシ低級アルコキシ基七ケ、カルボキシメトキシ、カ
ルボキシェトキ沁カルボキシプロポキシ、カルボキシブ
トキシなどを、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基
とは、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキ
シ、ジエチルアミノエトキシ、ジメチルアミノブトキシ
、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、
ジグチルアミノエトキシなどを、ハロゲン原子とは、フ
ッ素、＃１素、臭素、フッ素を、アリール基とは、フエ
ニノペナフチル々どである。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物はたとえば次に
示す方法により製造される。

方法１ 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と、一般式 ％式％（） （式中、ｘＩｉ塩素、臭素、フッ素などのハロゲン原子
を示し、２は前記と同義である。）で表わされる有機金
属化合物〔グリニヤール試薬（Ｉｎ）ｔたけ有機リチク
ム化合物（■）〕を反応させる方法。

この反応は非水系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ベンゼン、トルエンナト）中で行われる
。

方法２ この方法は一般式（Ｉ）において、Ｒ４が水素である場
合に適用されるものであり、一般式（式中、各記号は前
記と同義である。）で表わされる化合物を還元する方法
。

還元反応に用いられる還元剤としては、カルボニル基と
反応して、これを第二級水酸基に還元しうる能力を有す
ることで周知な試薬を用いればよく、さくにその種類は
限定されない。

この反応は、適当な溶媒（水、メタノール、エタノーノ
へジオキサンまたはこれらの混合溶断中、一般式（Ｙ）
で表わされる化合物を懸濁または溶解させて、水素化ホ
ク紫す）　ＩＪクムなどの金属水素錯化合物と、室温付
近から溶媒の沸点付近、より好ましくは室温ないし１０
０℃で、１〜２４時間の間で行われる。また、この反応
は、適当な非水系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ベンゼンなど）中、水素化アルミニクム
リチクム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム々どの金属水素錯化合物と、室温付近
から溶媒の沸点付近で行われる。

方法３ この方法は一般式（Ｉ）において、Ｒ４が低級アルキル
基である場合に適用されるものであり、前記一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ５は低級アルキル基を示し、Ｘは前記と同義
である。） で表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応は、非水系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなど）中で行われ
る。

一般式（Ｌ）で表わされる原料化合物はたとえば次に示
す方法Ａ−ｉたは方法Ｂにより製造される。

方法Ａ （式中、Ｒ１は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｙは）・ロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ，Ａおよび
Ｚは前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応は、追随な溶媒（ベンゼン、トルエン、ジブチ
ルボルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
など、またはこれらの混合溶媒）中、一般には、一般式
（■）の化合物を塩基（水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイドなど）、炭酸カリツムな
ど）により、金属塩に変換したのち、一般式（〜ｌ１ｌ
）の化合物と、室温付近から溶媒の沸点付近で、１〜２
４時間で行われる。

方法Ｂ 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式（１１１）で表わされる化合物または一般
式（ｆｆ）で表わされる化合物とを非水系溶媒（エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンなど）
中で反応させ、次いで加水分解する方法。

一般式（ＩＩ）で表わされる原料化合物は、一般式（Ｖ
）の化合物を製造する方法と同様の方法により、たとえ
ば次に示す方法Ｃまたは方法りにより製造される。

方法Ｃ 一般式（Ｖｌｌ　）で表わされる化合物と、一般式（式
中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物
とを反応させる方法。

この反応は、適当な溶媒（ペンセ゛ン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ドなど、またはこれらの混合溶媒〕中、一般には、一般
式（Ｖｌ［）の化合物を塩基（水素化ナトリウム、ナト
リクムアミド、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイドなど）、炭酸カリ
ツムなど）により、金属塩に変換したのち、一般式（Ｘ
）の化合物と、室温付近から溶媒の沸点付近で、１〜２
４時間で行われる。

方法り この方法は一般式（ｎ）において、Ｒ３が低級アルキル
基である場合に適用されるものであり、一般式（ｌで表
わされる化合物と一般式（１’ｌ　）で表わされる化合
物とを反応させ、次すで加水分解する方法。

才た、一般式（〜’ｉｌｌ　）で表わされる原料化合物
および一般式（Ｘ）で表わされる原料化合物は、フリー
デルクラフッ反応などの一般的有機合成化学の手法によ
り容易に製造される。

このようにして製造される一般式（Ｉ）で表わされる新
規イミダゾール誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸
、硫酸などの無機酸、およびシュク酸、フマール酸、マ
レイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸
などの有機酸との製薬上許容され得る酸付加塩とするこ
とができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は光学異性体
が存在するが、本発明はこれら個々の異性体およびこれ
らの混合物のいずれも包含するものである。ラセミ化合
物を分割することが必要な場合には、分別結晶、種々の
クロマトグラフィーなどの公知の手段が利用できる。

一般式（Ｉ）で表わされるイミダゾール誘導体およびそ
の酸付加塩は、トロンボキサンＡ２の生合成阻害作用、
血小板凝集抑制作用および血管拡張作用などの薬理作用
を有し、血栓症、脳卒中、心筋硬水、急性心臓死、狭心
症、高血圧、ぜん息、腎炎などの予防や治療のために有
用である。

さらにまた、本発明化合物は四塩化炭素などにより引き
起される動物の肝障害に対して優れた防禦効果を示し、
急性および慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、まだはエタノー
ル、有機リン殺虫剤、クロロホルム、四塩化炭素などに
より引き起される中毒性肝炎などの肝機能障害の治療の
ために有用である。

以下に、本発明化合物の医薬上の有用性に関する実験デ
ータを示す。

なお、用いた試軌化合物は次の通りである。

Ａ：α−（２，４，，６−）リメチルフェニル）−３−
りｏｏ−４−ｃ　１−１　ミダゾ’）ル）ヘンゼンメク
ノール Ｂ：ａｌ−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−３−
（ｌ−イミダゾリル）ベンゼンメタノールＣ：α−（２
，４，６−トリメチルフェニル）−２−メチル−３−（
１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール Ｄ：α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−４−メ
チル−３−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール Ｅ：α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−２−ク
ロロ−５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール Ｆ　：ａ！−（２，４，６−１すｌ　ｆルア　Ｚニール
）　−２−）ｆルー５−（１−イミダゾリル）ベンゼン
メタノール （１）血小板凝集抑制作用 ジャーナル・オプ・フイシオロジー（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、）第１６２巻６７ページ（１９６２年）に記載の方
法に従って、本発明化合物の血小板凝集抑制作用を凝集
計（理化電機工業株式会社製作）を用いて透光度の変化
により測定した。

試験化合物を経口的に投与した兎から、投与前および投
与１時間後に血液試料を採取した。血液試料はクエン酸
ナトリクムと全血液の混合物で、その混合比率はｌ：９
（容量比）である。該試料を１１００Ｏｒｐで１０分間
遠心分離して、　血小板濃度の高い血９　（ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ（ＰＲＰ））を得る。

残りの血液試料を３００Ｏｒｐｍで１０分間さらに遠心
分離して血小板濃度の低い血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔｐｏ
ｏｒ　ｐｌａｓｍａ（ＰＰＰ）　〕を得る。

上記ＰＲＰとＰＰＰを用いて凝集計の透光度をそれぞれ
０％と１００％に調整する。　ＰＲＰ試料０．３−にア
ラキドン酸溶液０．００３ｍｅを加え、この混合物の透
光度の変化を撹拌器の回転速度１２００ｒｐｍにて凝集
計を用いて測定する。凝集抑制作用は試験化合物投与前
に採取した血液試料の凝集率に対して抑制率（％）とし
て測定した。

結果を第１表に示す。

第　１　表 （２）　アラキドン酸代謝に対する作用トロンボキサン
・シンテターゼ、シクロオキシゲナーゼおよびプロスタ
サイクリン・シンテターゼに対する作用を下記の方法に
より試験管内で測定した。

＜ａ）　トロンボキプンＯシンテクーゼ阻害作用ジャー
ナノ≦番九オロジカル・グミストリイ（Ｊ、　Ｂｉｏｌ
、　Ｃｈｅｍ、）　第２５２巻５８７１ページ（１９７
７年）に記載の方法に従って、ヒト血小板ミクロゾーム
を４．３μＭの１４（−アラキドン酸とともに２５℃で
５分間培養してトロンボキサンを生成させる。トロンボ
キサンＡ２は不安定なため、その安定分解物であるトロ
ンボキサンＢ２を以下の操作で測定した。上記混合物か
ら酢酸エチルでトロンボキサンＢ２を抽出し、薄層クロ
マトを用いて他の反応生成物と分離する。ラジオクロマ
トスキャナーを用いてトロンボキサンＢ２の位置全確認
し、その部位のシリカゲルを削り取り、その放射活性を
液体シンチレーションヵクンターを用いて測定する。

試験化合物のトロンボキサン・シンテクーゼ阻官能は試
験化合物の存在下と非存在下でのトロンボキサン生成量
を比較することにより測定する。

結果を第２表例示す。

（ｂ）シクロオキシゲナーゼ阻害作用 プロシイーデイングス−オブ・ナショナル番アカデミイ
・オグ・サイエンシイズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　）第７１巻３６４５ペ
ージ（１９７４年）に記載の方法に従って、クシ精嚢腺
ミクロゾームを１０４ＪメＭの　Ｃ−アラキドン酸とと
もに２５℃で１０分間培養してプロスタグランジンＥ２
を生成させる。

上記（ａ）と同様の操作を用いて、プロスタグランジン
Ｅ２を分離測定する。

試験化合物のシクロオキシゲナーゼ阻害能は試験化合物
の存在下と非存在下でのプロスタグランジンＥ２生成量
を比較することにより測定する。

結果を第２表に示す。

（Ｃ）プロスタサイクリン・シンテターゼ阻害作用ジャ
ーナル・オブ・７アーマコロジイ・アンドｄエクスベリ
メンタルＯテラビューティックス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ−）第２１
５巻２４０ページ（１９８０年）に記載の方法に従って
、ラット大動脈リングを１．７μＭの　Ｃ−アラキドン
酸とともに３７℃で２０分間培養し、プロスタサイクリ
ンを生成させる。プロスタサイクリンは不安定なため、
その安定分解物である６−クトブロスクグランジンＦ１
（Ｊｌを上記（ａ）と同様の操作により分離測定した。

試験化合物のプロスタサイクリン・シンテターゼ阻害能
は試験化合物の存在下と非存在下での６−ケドグロスタ
クリンジンＦ１ａの生成量を比較することにより測定す
る。

結果を第２表に示す。

第２表 （３）急性毒性試験 ジャーナル・オプーファーマコロジイー・アンド・エク
スペリメンタルｅテラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）第９６巻９
９ページ（１９４９年）に記載の方法に従って、１群６
匹の雄性クイスター系ラントに試験化合物を経口投与し
て５０％致死量をめたところ、試験化合物Ａ−Ｆのすべ
てがｌｏｏｏｍｑ／Ｋｇ以上であった。

本発明化合物を医薬として用いる場合、桑畑」二許容さ
れ得る適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、錠剤
、カプセル剤、顆粒、粉末まプこは注射剤などの形態で
経口的または非経口的に投与できる。投与量は対象疾患
、症状によって変動しうるが、人間の体重ＩＫｇ当り、
０．０１〜５０　ｍｑ１日の範囲で、１日１〜４回に分
けて投与するのが好ましい。

以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに詳細
に述べるが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１ 無水エーテル１５０ｍ＋’中でマグネシウム１．９ｇお
よびｐ−クロロブロモベンゼン１５ｇにより調製したグ
リニヤール試薬を、３−シアノ−２−（ｌ−イミダゾリ
ル）ピリジン１０．２　ｇをベンセ°ン２θＯｍｅＫ懸
濁させだ液に３０〜３５℃で加える。

全量加えた後、室温で１．５時間撹拌する。水冷下、塩
化アンモニクム水溶液で処理し、ベンゼン層中に生成す
る３−（４−タロロペンズイミドイル）−２−（１−イ
ミダゾリル）ピリジンをさらに希塩酸で３５℃で１０分
間撹拌し加水分解する。希塩酸層を分収し、水酸化ナト
リウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出スる。ク
ロロホルム層を水洗乾燥後、濃ねすると、３−（４−ク
ロロベンゾイル）−２−（１−イミダゾリル）ピリジン
が油状物として高収率で得られる。本品はそのまま次の
反応に使用できるが、トルエンで結晶化させた後、トル
エンから再結晶すると、融点ｔｔＳ〜１２０°Ｃの白色
結晶となる。

参考例２ ジメチルホルムアミド２４０ｍｅに６０％水紫化ナトリ
クム１３ｇを懸濁させ、時々水冷しながらイミダゾール
２０ｇを１５分間で加える。室温で１時間撹拌した後、
２−クロロ−５−（４−クロロベンゾイル）ピリジン６
０ｇを加える。３５℃まで加温すると発熱とともに反応
が始まる。６０℃まで上昇したところで水冷し、その後
室温で１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、折用した
結晶を戸数し、エタノールから再結晶すると、５−（４
−クロロベンゾイル）−２−（１−イミダゾリル）ピリ
ジン５８ｇが融点１５５〜１５６℃の白色結晶として得
られる。

参考例３ ヘキサメチルホスホリックトリアミド５０ｍ／に６０％
水素化ナトリクム２．９ｇを懸濁させ、４０℃に加湿し
て、イミダゾール５．３ｇを３０分間で加える。全量加
えた後、室温で１時間撹拌する。

これに３−フルオロ−２；　４：　６’　−トリメチル
ベンゾフェノン１６．６　ｇを加え７０℃で２４時間撹
拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を水洗乾燥後濃縮する。残金をトルエン−イ
ソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶すると、３−
（ｌ−イミダゾリル）　−２；　４：　６°−トリメチ
ルベンゾフェノン１６ｇが融点１３４〜１３６℃の白色
結晶として得られる。

参考例４ ジメチルホルムアミド５０〃Ｉに６０％水素化ナトリク
ム２．３ｇを懸濁させ、時々冷却しながらイミダゾール
４．２ｇを５分間で加える。室温で３０分間撹拌した後
、これに３−クロロ−４−フルオロ−２：４．”６°−
トリメチルベンゾフェノン１４．２　ｇをジメチルホル
ムアミドｔ　Ｏｍｅに溶解させた溶液を加え５０℃で３
時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎベンゼンで抽出する
。ベンゼンを留去した後、残有をカラムクロマトクリフ
ィーで精製すると、３−クロロ−４−（１−イミダゾリ
ル）−２：４：６”−トリメチルベンゾフェノン１５．
６　ｇが無色油状物として得られる。

実施例１ ３−（１−イミダゾリル）　−２：　４；　６°−トリ
メチルベンゾフェノン１６ｇをエタノール９０ｍｅＫｆ
ｉ濁させ、水素化ホク素ナトリウム３．４ｇを水３０ｍ
ｅに溶かした溶液を加える。５６℃で２０時同視拌後、
反応液を氷水に注ぐ。沈殿物をｐ収し、ジオキサン−水
の混合溶媒から再結晶すると、α−（２，４，６−ドリ
メチルフエニル）−３−（１−イミダゾリル）ベンゼン
メタノール１３．６　ｇが融点１９１〜１９３°Ｃの白
色結晶として得られる。

実施例２ 参考例４で得られだ３−クロロ−４−（ｌ−イミダゾリ
ル）　−２：　４：　６°−トリメチルベンゾフェノン
のＭ状物１ｓ、６　ｇをエタノールｌ　Ｑ　Ｏ＃ｆＫｉ
解させ、水素化ホウ素ナトリクム１．８ｇを水２〇−に
溶かした溶液を加える。５０’Ｃで１７時間撹拌した後
、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルムを留去した後、トルエンから再結晶すると、α
−（２，４，６−）リメチルフェニル）−３−９０ロー
４−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール１４ｇが
融点１５６〜１５７℃の白色結晶として得られる。

実施例３ ２−タロロー５−（ｌ−イミダゾリル）　−２；　４；
６°−トリメチルベンゾフェノン１０．９　ｇをエタノ
ール６５ｍｅに懸濁させ、これに水素化ホウ素ナトリウ
ム１．４ｇを水１４イに溶かした溶液を加える。

５０°Ｃで１８時間撹拌し氷水に注ぐ。析出した結晶を
Ｐ収し、エタノールから再結晶すると、α−（２，４，
６−）リメチルフェニル）−２−クロロ−５−（１−イ
ミダゾリル）ベンゼンメタノール９４ｇが融点２０６〜
２０７°Ｃの白色結晶として得られる。

実施例４ ２−メチル−５−（ｌ−イミダゾリル）　−２１４：６
゛−トリメチルベンゾフェノン７、３　ｇ　？：エタノ
ール５０ｍｅに懸濁させ、これに水素化ホウ素すｌ−Ｉ
Ｊクム１ｇを水１０ｍ１’に溶かした溶液を加える。

５０℃で１６時間撹拌した後、氷水中に注ぐ。析出した
結晶を戸数し、アルコールから再結晶すると、α−（２
，４，６−ドリメチルフエニル）−２−メチル−５−（
＋−イミグゾリル）ベンゼンメタノール５．８ｇが融点
１９０〜１９ピＣの白色結晶として得られる。

実施例５ ２−メトキシ−５−（ｌ−イミダゾリル）−２：４：６
’−）リメチルベンゾフェノン４ｇをエタノール２０ｍ
１に懸濁させ、これに水素化ホウ素ナトリクム０．９ｇ
を水５ｍｅに溶かした溶液を加える。７０〜７５℃で１
．５時間撹拌後、反応液を氷水に注ぐ。

析出した結晶を戸収し、エタノールから再結晶すると、
α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−２−メトキ
シ−５−（＋−イミダゾリル）ベンゼンメタノール２．
９ｇが融点１８７〜１８８℃の白色結晶として得られる
。

実施例６ エーテル４０ｍｅ中でマグネシウム１．９ｇおよびｐ−
９０ログロモベンゼン１５ｇによりＲ製したグリニヤー
ル試薬を、４−（ｌ−イミダゾリル）ベンズアルデヒド
６．２ｇをエーテル１０ｍｅに懸濁させた液に０℃で加
える。室温で１時間撹拌した後、反応液を注意しながら
塩化アンモニウム水溶液ニ注ぐ。クロロホルムで抽出し
た後、クロロホルムを留去し、残有をカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、トルエンから再結晶すると、α−（
４−クロロフェニル）−４−（１−イミダゾ’）ル）ベ
ンゼンメタノール８．６ｇが融点１４８５〜＋４９．５
°Ｃの白色結晶として得られる。

実施例７ ３−（４−クロロベンゾイル）−２−（１−イミダゾリ
ル）ピリジン４．８ｇをエタノール３Ｓｒｎｅおよび水
５ｍｅに溶解させ、水素化ホウ素す）　ｌ）クム０．６
４ｇを加える。室温で１時間撹拌した後、反応液を水に
注ぎクロロホルムで抽出する。クロロホルムを留去した
後、成金をトルエンから再結晶すると、α−（４−クロ
ロフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−３−ピリジ
ンメタノール４．３ｇが融点１３３〜１３４°Ｃの白色
結晶として得られる。

実施例８ ５−（４−クロロベンゾイル）−２−（１−イミダゾリ
ル）ピリジン７ｇをエタノール６０　ｍｅおよび水１０
ｍｅに溶解させ、水素化ホク索ナトリウム１ｇを加える
。室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去する。残金に水
を加えクロロホルムで抽出する。クロロホルムを留去し
た後、残金をトルエン−エタノールの混合溶媒から再結
晶すると、α−（４−クロロフェニル）−２−（＋−イ
ミダゾリル）−５−ピリジンメタノール６．５ｇが融点
１４７〜１４９℃の白色結晶として得られる。

実施例９ マグネシウム０．４６ｇ、ヨク化メチル３ｇおよびエー
テル３０ｍｅにより調製したグリニヤール試薬を、２−
（ｌ−イミダゾリル）−５−（４−タロロペンゾイル）
ピリジン４．５　ｇ　ラニーチル５０ｖｔに懸濁させだ
液に一５°Ｃで加える。室温で１時間撹拌した後、反応
液を注意しながら塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。沈殿
物をクロロホルムで抽出する。クロロホルムを留去した
後、残金をカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエ
ンから再結晶すると、ｌ　−ＣＩ−［２−（１−イミダ
ゾリル）−５−ピリジル’）−１−（４−クロロフェニ
ル）エタノール４．１　ｇが融点１４０〜１４２℃の白
色結晶として、収率９０．３％の高収率で得られる。

上記実施例と同様な方法により、次の化合物が製造され
る。

（１０）　Ｑｌ−（２，４，６−１リメチルフエニル）
−２−メチル−３−（ｌ−イミダゾリル）ベンゼンメタ
ノール、融点２２１〜２２２℃ （１１）　α−（２，４，６−）リメチルフエニル）−
４−メチル−３−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノ
ール、融点１３２〜１３３℃ （１２）　Ｑｌ−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−３−９０ロー５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタ
ノール、融点１９４〜１９６℃ （１３）　α−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
２−ヒドロキシ−５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメ
タノール、融点１８８〜１８９℃（分解）（１４）α−
（４−クロロフェニル）−３−二トロ半固体生成物 元素分析 Ｃ（％）　Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値　５８ｊｊ　３．６３　１２．８３計算値　５８
．２Ｂ　３．６７　１２．７４（１５）α−（２−クロ
ロフェニル）−４−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタ
ノール、塩酸塩の融点２１２〜２１４℃ （１６）　α−（２，４，６−）リメチルフエニル）−
４−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１
５５〜１５７℃、塩酸塩の融点２３４〜２３５℃（分解
） （１７）　α−（４−クロロフェニル）−３−ア三ノー
４−（ｌ−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点２
０２〜２０３℃ ハａ）４１　／　ｊ　’−ＬＭ’７’ｒ−−ル）−４−
（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１７６
〜１７８℃ （１９）α−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４
−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１４
４〜１４５°Ｃ （２０）　α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−
３−メチル−４−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノ
ーノベ融点８０〜１００°Ｃ （２１）　α−フェニル−３−（ｌ−イミダゾリル）ベ
ンゼンメタノール、融Ｑｌｌｏ〜１１２℃（２２）　α
−（４−メチルフェニル）−３−（１−イミダゾリル）
ベンゼンメタノール、融点１３１〜１３３°Ｃ （２３）　α−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）
−３−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点
１２７〜１２８℃ （２４）　α−（２−メーｆ−ルフェニル）−４−７ト
キシー３−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、
無色油状物、核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．）δ
（Ｔ）Ｉ）ｍ）：２．２０（Ｓ１３ＨＩ−Ｃ６Ｈ４−夕
５）、３．７２（ｓ、３Ｈ１０−ＣＨ３） （２リ　α−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−２
−（ｌ−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点２０
１〜２０３°Ｃ （２６）α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−２
−クロロ−４−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノー
ル、融点１５４〜１５６℃ （２７）　α−（２−チェニル）−３−（＋−イミグゾ
リル）ベンゼンメタノール、融点１０７〜１０９℃ （２８）　α−（２−メトキシ−３−ピリジル）−４−
（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１６２
〜１６４°Ｃ （２リ　α−（２−フリル）−４−（１−イミダゾリル
）ベンゼンメタノール、融点１３６〜１３８℃ （３０）　α−（２−チェニル）−２−（１−イミダゾ
リル）ベンゼンメタノールＪｉｌ１点１４３〜１４４℃ （３１）　α−（２−チェニル）−２−（２−メチル−
１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１３４〜
１３６°Ｃ （３２）　α−（３−カルボキシフェニル）−３−（１
−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１６２〜１
６４°Ｃ （３３）　α−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−
５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノ
ール、融点１９０〜１９２℃ （３４）α−（４−第三プチル−２，６−シメチルフエ
ニル）−２−クロロ−５−（１−イミダゾリル）ベンゼ
ンメタノール、融点ｔ７ｔ〜１７３℃（３５）α−（，
２，４，６−）リメチルフェニル）−３−アミノ−５−
（ｌ−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点２０５
〜２０７℃ （３６）　α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−
３−メトキシ−５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタ
ノール、融点１４９〜１５１℃ （３７）α−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−２
−イソプロポキシ−５−（ｌ−イミダゾリル）ベンゼン
メタノール、融点１６７〜１６８℃（３８）　α−（２
，４，６−）リメチルフェニル）−４−メトキシ−３−
（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融点１１８
〜１１９°Ｃ （３９）　α−（２，４，６−）リメチルフエニル）−
４−イソプロポキシ−３−（１−イミダゾリル）ベンゼ
ンメタノール、融点１６７〜１６８°Ｃ（４０）　ａｌ
＝　（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−３−（ｌ−イミダゾリル）ヘン七。

ンメタノール、融点２０５〜２０６°Ｃ（分解）（４１
）　Ｏｌ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−
ベンジ４レオキシ−３−（１−イミダゾリル）ベンゼン
メタノールへ融点１８６〜１８７°Ｃ（４２）　α−（
２，４，６−）リメチルフェニル）−２−ベンジルオキ
シ−５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール、融
点１８９〜１９０°Ｃ（４３）　Ｑｌ　−（３，５−ジ
第三ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−イ
ミダゾリル）ベンゼンメタノール （４４）　α−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
３−二トロー５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタ　
ノール （４５）　α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−
２−二トロー５−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタ　
ノール （４６）　α−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
３−ブロモ−５−（１−イミダゾリル）ベンセ゛ンメタ
ノール （４７）α−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２
−クロロ−３−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタ　ノ
ール （４Ｂ）　α−（２，４，６−）リメチルフェニル）−
４−クロロ−３−（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノ
ール （４９）　α−（２，４，６−）リメチルフエニル）−
２−アミノ−５−（ｌ−イミダゾリル）ベンセ゛ンメタ
ノール （５０）α−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−３−ピリジンメタノールへ融
点２０３〜２１０℃ （５１）　α−フェニル−２−（１−イミダゾリル）−
５−ピリジンメタノール、融点１４４〜１４６℃ （５２）　ａ＋−（４フルオロフェニル）−２−（１−
イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点１３３
〜１３５°Ｃ （５３）　ｏｌ−（４−メチ）Ｌ１２　ｘニル）　−２
−（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融
点１４９〜１５０°Ｃ （５４）　α−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（
ｌ−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点１
３９〜１４１０Ｃ （ＳＳ）　α−（４−シクロへキシルフェニル）−２−
（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点
１６２〜１６３°Ｃ （５６）　α−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
２−（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、
塩酸塩の融点２３７〜２３８℃（分解）（５７）α−（
４−メトキシフェニル）−２−（＋−イミダゾリル）−
５−ピリジンメタノール、融点１１６〜１１９℃ （５８）α−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−
２−（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、
融点１４１〜１４３℃ （、Ｓ９）　α−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ル）−２−（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノ
ール、融点１６４〜１６６°Ｃ （６０）　α−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）
−２−（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメクノール
、融点１７１〜１７２°Ｃ （６１）　α−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−
（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点
１３８〜１４０°Ｃ （６２）　α−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−
（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点
１２７〜１２９℃ （６３）α−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（
１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点１
５４〜１５５℃ （６４）α−（４−カルボキシフェニル）−２−（１−
イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融点２２４
〜２２８℃ （６５）　α−（６−メドキシー２−ナフチル）−２−
（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、半固
体生成物 元素分析 Ｃ（％）　Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値　７２，７３　５．］１　１２．９５計算値　７
２．４９　５．１７　１２．６８（６６）　α−（２−
カルボキシメトキシ−５−メチルフェニル）−２−（１
−イミダゾリル）−５一ビリジンメタノーノペ融点２１
９〜２２００Ｃ（分解） （６７）　α−（２−ジメチルアミノエトキシ−５−メ
チルフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−５−ピリ
ジンメタノール・シュク酸塩、融点１５７〜１５８°Ｃ
（分解） （６８）α−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２
−（１−イミダゾリル）−５−ピリジンメタノール、融
点１５０°Ｃ （６９）　Ｑ！−（４−クロロフェニル）−２−（２−
メチル−１−イミダゾリル）−５−ビリジンメクノー／
Ｌ／、融点１０６〜ｌｌｏ℃ （７リ　α−（４−クロロフェニル）−５−（１−イミ
ダゾリル）−２−チオ７エンメタノール、塩酸塩の融点
１７６〜１７７°Ｃ （７１）　α−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−
５−（ｌ−イミダゾリル）−２−７ランメタノール、融
点１４２〜１４４℃ 製剤処方例 ２５ｍ７錠は次の組成により調製される。

実施例３の化合物　２５．０　ｍｆ／ 乳糖　７０．　Ｏｍｌ 殿粉　ｉ　ｏ、　ｏ　ｍｙ 微結晶セルロース　１ｏ、５　ｍｇ クルク　４．　Ｏ〜 本本則剤、所望によシフイルムコ−ティングを行うこと
ができ、また、糖衣化することもできる。

さらに、上記処方を軟カプセルに充填してカプセル剤と
することもできる。

代理人　弁理士　高宮城　勝 第１頁の続き ［株］Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号ＤＤ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ、Ｒはそれぞれ水素原子または低級アルキル
   基を、Ｒ、Ｒはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸
   基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオ
   キシ基、ニトロ基またはアミン基を、Ａは一〇−、＝ｓ
   −、−ＣＨ＝ＣＨ−まだは−ＣＨ二Ｎ−を示す。　ＺＩ
   ″ｉ、アリール基、チェニル基、ピリジル基捷だはフリ
   ル基を示し、これら芳香族Ｃ複素）環基は、ハロゲン原
   子、低級アルキル基、環式アルキル基、低級アルコキシ
   基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルボキシ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミ
   ノ低級アルコキシおよびニトロ基から選ばれる１〜３個
   の同一または相異なる置換基で置換されていてもよい。 ） で表わされるイミダゾール誘導体またはその酸付加塩。