【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は皮ＪＦｉ’を通過してクロニジン及び／又はそ
の塩酸塩を体内に投与する経皮投与用医薬製剤に関する
ものであり、詳しくは、薬効成う）の分解を抑制して安
定に配合したクロニジン及び／又はその塩酸塩を皮膚面
より吸収させるための経皮投与用医薬製剤に関するもの
である。
近年、薬物の経口投与や注射による投与に代ゎって、薬
理効果の持続化及び副作用の軽減を目的とした経皮投与
が注目されており、また薬物種も局所系薬から全身系薬
へと変遷しているが、製剤中の薬物の経口変化による薬
効成分の含量低下を防止し、薬物を長期間安定的に含有
させることは困難であった。経皮吸収性の全身系薬物で
あるクロニジン及び／又はその塩酸塩を用いた経皮吸収
製剤としては特開昭５４−２０１２９及び特開昭５７−
１５０６１４に見られるが、これらは放出速度をコンＩ
・ロールするという点や、薬理効果の面においては充分
にその目的を満足しうるものであるが、薬物の長期間に
亘る安定性に関して未だ充分なもので（Ｊなかった。
本発明考°らは上記問題点を解消すべく鋭意（１１［究
を重ねた結果、アクリル系重合物中にクロニジン及び／
又はその塩酸塩と共に、ポリリン酸及びその塩類の中か
ら選ばれた少なくとも一種を配合させることにより薬物
の安定性が向上し、長期間に亘って薬効成分の含量低下
を防止しうろこと−を見いだし本発明に至ったものであ
る。
即ち、本発明は製剤中にクロニジン及び／又はその塩酸
塩を分解反応の抑制に対して安定的に配合させ、経皮的
に該薬物を体内に投与することを目的とした経皮投与用
医薬製剤であり、ガラス転移温度が一７０゛Ｃから一１
０℃で、且つ常温で感圧接着性を有するアクリル系重合
物を主体とする薬物含有旧と１ｕ持体とを積層した経皮
投与用医薬製剤において、該アクリル糸１１The present invention relates to a pharmaceutical preparation for transdermal administration, in which clonidine and/or its hydrochloride is administered into the body through the skin. The present invention relates to a pharmaceutical preparation for transdermal administration for absorbing clonidine and/or its hydrochloride through the skin. In recent years, instead of oral administration or injection administration of drugs, transdermal administration has been attracting attention for the purpose of prolonging pharmacological effects and reducing side effects, and drug types have also changed from topical drugs to systemic drugs. However, it has been difficult to prevent the content of medicinal ingredients from decreasing due to oral changes in the drug in the formulation and to stably contain the drug for a long period of time. Transdermal absorption preparations using clonidine and/or its hydrochloride, which are transdermal absorbable systemic drugs, are disclosed in JP-A-54-20129 and JP-A-57-
150614, which control the release rate
・Although the drug sufficiently satisfies its purpose in terms of its role and pharmacological effects, it is still insufficient in terms of long-term stability of the drug (J). In order to solve the above problems (11), as a result of repeated research, clonidine and/or
We have discovered that by incorporating at least one selected from polyphosphoric acid and its salts together with its hydrochloride, the stability of the drug is improved and the content of the medicinal ingredient is prevented from decreasing over a long period of time. This led to the present invention. That is, the present invention provides a drug for transdermal administration, in which clonidine and/or its hydrochloride is stably incorporated in a preparation to suppress decomposition reactions, and the drug is administered transdermally into the body. It is a preparation with a glass transition temperature of 170°C to 11°C.
In a pharmaceutical preparation for transdermal administration in which a drug-containing material mainly composed of an acrylic polymer having pressure-sensitive adhesive properties at 0° C. and room temperature and a 1U carrier are laminated, the acrylic thread 11
【合物中に
必須成分としてポリリン酸及びその塩類の中から選ばれ
た少なくとも一種と、クロニジン及び／又はその塩酸塩
を配合せしめたことを特徴とする経皮投与用医薬製剤に
関するものである。
本発明の経皮投与用医薬製剤を構成する担持体としては
、アクリル系重合物層を４ｇ持するものであれば制限は
なく、例えばプラスチックフィルム、金属箔、紙類、不
織布、織布又はこれらの積層形態のものが挙げられるが
、々ｒましくは適用皮塙面の湾曲に追従するに充分な柔
軟性を右するものが′望ましい。
本発明に用いられるアクリル系重合物はガラス転移温度
（Ｔｇ）が−７０℃から一１０℃で、且つ常温で感圧接
着性を有するものであり、詳しくはアルキル基の炭素数
が４以」二の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主
成分単量体とした単独重合物又は共重合物、及びこれら
重合物の混合物である。
アルキル基の炭素数が４以上の（メタ）シクリル酸アル
キルエステルとしζは、例えば（メタ）アクリル酸ブチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（
メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル
酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）ア
クリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシル
エステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステルなど
が挙げられるが、上記単量体はアルキル基が直鎮状又は
分岐状のものを含み、又上記単量体を二種以上併用して
もよい。これらの主成分単量体の望ましい使用量及び種
類は目的に応して゛ｒクリル系重重合物調製する際の全
単量体に対して５０重最％以上で上記単量体中から任意
に選ぶことが出来る。
また前記主成分単量体と共重合ｎＪ能な単量体としては
、例えば（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレ・
ｆン酸、クロトン酸などのカルボキシル基含有単量体、
（メタ）アクリル酸ヒト瞥：１キシエチルエステル、（
メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒ
ト１１キシルＪ＆含有単量体、（メタ）アクリルアミド
、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、
（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステルなど
のアミド基又はアミノ基金ずｉ単量体、アクリ１１ユ１
リルなどのニトリル基含有単量体の如き官１１１〕性【
）１里体や、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニル
ビ１：Ｉリドン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール
、（メタ）アクリル酸メトキシエチルニスデル、（メタ
）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸フ゛トキシコニチルコニステルなどが挙げられ、こ
れらの望ましい使用里及びＪｉｌｔ 類し［目的に応し
てアクリル系重合物をｚＩＩＪ製する際の全１１【用件
に対して５０重量％以下で上記単量体中から任意に選ぶ
ことが出来る。
本発明に用いられるクロニジン及びその塩酸塩は中枢性
の交感神経のトーヌスを低下させる作用を有する薬物で
あり、高血圧や片頭痛などの予防ないし治療に使用され
ている。本発明の明細吉中に使用している”クロニジン
”なる語は慣用名であり、一般的には２，６−ジクロロ
−Ｎ−２−イミダゾリジニリデンベンゼンアミンを示し
ており、以−［〜２５重量％、好ましくは２〜ｌ ０重
量％が望ましい。
本発明に用いられるポリリン酸はいわゆる縮合リン酸で
あり、具体的に番、１ジボリリン酸、１リボリリン酸、
テトラポリリン酸、ペンタポリリン酸、ヘキザボリリン
酸、ウルトラポリリン酸などが挙げられる。また上記ポ
リリン酸の塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウＪい塩
などが挙げられる。上記ポリリン酸及びそのｌ旧日は１
％水溶液に調製した際にｐｌｒ値が２〜”ｔ ４’＋：
度の範囲になるものが特に好ましく、少なくとも−・種
を含ａさーＩることにより、クロニジン及び／又（，１
その塩酸塩の分解を抑制出来る。これらのポリリン酸及
びその塩類は、アクリル系重合物に対して０．０５〜３
重舅％、好ましくは０．１〜２重量％の範囲で使用Ｇこ
供され、０．０５重量％以下では望まし，い効果が１７
がたく、また３重箪％以上では増ｐした添加効果がほと
んど見られず、３重晴％以上の安定ｉ＋Ｌの改等しＪ期
待しがたい。
更に本発明の経度投与用医薬製卯１がらクロニジン及び
／又はその塩酸塩をより多く放出さーｌるために、フ゜
ロピレングリコーノレ、ジコニチレングリニ１ール、ポ
リエチレングリニｌ−ル、ポリプロピレングリコールの
如きグリコール頬、ν゛リチル酌、尿素、ジメチルスル
ボキシド、ジメナルポルムアミド、ジエチルセバケー１
・、エチルアルコール、各種界面活性剤の如き助剤を一
種以」一添加することが出来るが、皮膚接着性や凝隼性
などを考察すると、これらの添加量はアクリル系重合物
にタ１して、０．５〜２０重量％の範囲で添加するこ七
が望ましい。
以上に述べた如《本発明の経皮投与用医薬製剤はポリリ
ン酸及びその塩類の中から少なくとも−・種を配合する
ことによって、含有するクロニジン及び／又はその塩酸
塩の分解を抑制し、長期間に亘って安定的に含有するも
のであり、且つ疾病治癒に充分な量のクロニジン及び／
又はそのｌＭＲ９塩を通用皮膚面から体内に投与するも
のである。
以下に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではなく、技術的思想
を逸脱しない範囲において種々の応用が可能である。
実施例ｌ
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル９５ｇ，及びアクリル酸５ｇを仕込
み、重合開始剤とし゛（アゾビスーイソブチロニトリル
０．３ｇを添加し屯合を開始させノコ。攪拌温度と夕１
浴温度の調節、及び百酸エチルの滴下によって反応を制
御し、約１ ０時間重合反応を行いアクリル系重合物（
’ｌ’ Ｈ − − ４ ３ ’ｃ）溶液を冑た。
７１られたアクリル系重合物熔ｉ＾にクｌ，Ｉニジン及
び１・リボリリン酸を添加混合し、酸化処理を施したポ
リエチレンフィルムの処理面１二に乾燥後の塗布厚が５
０μＩＩＩとなるように塗布Ｊｉ’ｌ層し、目的とする
経皮投与用医薬製剤を得た。１７られた経皮投与用医薬
製剤中のクＩ−】ニジン含量及び１リボリリン酸の含量
はそれぞれ４重量％、２重屋％であり、通用皮膚面に貼
イ］シた際、高１１１１圧を治療するに充分な量の放出
が見られた。またクロニジンのｐコ定性については第１
表に示した。
実施例２
不活性ガス雰囲気ト゜でフラス１内に゛ノ′クリル酸２
−エチルヘキシルエステル５５Ｂ、アクリル酸′２−工
１・キシエヂルエステル１ ５ ｇ、酢酸ヒニル３０ｇ
を仕込み、重合開始剤とし゛Ｃ過酸化ペンゾイル０．１
ｇを添加し重合を開始させた。実施例１と同様の反応制
御をして１２時間重合を行いアクリル系重合物（Ｔｇ＝
−３０℃）溶液を得た。
得られたアクリル系重合物溶液にクロニジン塩酸塩及び
テトラボリリン酸を添加混合し、ポリウレタンフィルム
上に乾燥後の塗布厚が４ ０ ｐ ｍとなるように塗布
積層し、目的とする経皮投与用医薬製剤を得た。得られ
た経皮投与用医薬製剤中のクロニジン塩酸塩含量及びテ
１・ラボリリン酸の含量はそれぞれ５重量％、１重量％
であり、適用皮Ｊ得面に貼イ１した際、高血圧を治療す
るに充分な鼠の放出が見られた。またクロニジン塩酸塩
の安定性については第１表に示した。
実施例３
実施例２によって得られたアクリル系重合物溶液にクロ
ニジン及びトリポリリン酸ナ１・リウム含量をそれぞれ
３重量％、１．５市量％となるように添加混合し、以下
実施例２と同様の１５Ｍ作によって目的とずる経皮投与
用医薬製剤を得た。ｉｑられた経皮投与用医薬製剤を適
用皮膚面に貼｛＝ｔ Ｌｋ際、高血圧を治療するに充分
な卸の／Ｉｋ出が見られた。
またクロニジンの安定性につい“Ｃ４；Ｉ：ｍ１表に示
しノこ。
比較例１〜３
比較例１〜３は実施例１〜３に対応しており、各実施例
からそれぞれトリポリリン酸、テトラポリリン酸トリポ
リリン酸すトリウＪ１を除き、伯の操作は各実施例と同
様に行い、目的とする経皮投与用医薬製剤を得たもので
ある。
第１表
、クロニジン又はその塩酸塩の残存イ１は、本発明の実
施例及び比較例によって冑ら扛た経皮投与用医薬製剤を
５０℃にて３ケ月保存した後、定形に裁断（ｎ＝１０）
Ｌ、メタノール抽出を行い高速液体クロマトグラフィー
にて定量した。また以下の式にて残存率を算出した。
５０℃×３ケ月保存後の含量
残存率（％）＝ ；１００
製剤化直後の含量
特許出願人
１１東電気工業株式会社
代表考土方三部[This invention relates to a pharmaceutical preparation for transdermal administration, characterized in that the compound contains at least one selected from polyphosphoric acid and its salts as essential components, and clonidine and/or its hydrochloride. The carrier constituting the pharmaceutical preparation for transdermal administration of the present invention is not limited as long as it has an acrylic polymer layer of 4 g, such as plastic film, metal foil, paper, nonwoven fabric, woven fabric, or any of these. Examples include those in the form of a laminate, but it is more desirable to have sufficient flexibility to follow the curvature of the surface of the skin to which it is applied. The acrylic polymer used in the present invention has a glass transition temperature (Tg) of -70°C to -10°C and has pressure-sensitive adhesive properties at room temperature. Specifically, the alkyl group has 4 or more carbon atoms. These are homopolymers or copolymers containing (meth)acrylic acid alkyl ester as the main monomer, and mixtures of these polymers. A (meth)cycrylic acid alkyl ester in which the alkyl group has 4 or more carbon atoms, and ζ is, for example, (meth)acrylic acid butyl ester, (meth)acrylic acid pentyl ester, (
(meth)acrylic acid hexyl ester, (meth)acrylic acid heptyl ester, (meth)acrylic acid octyl ester, (meth)acrylic acid nonyl ester, (meth)acrylic acid decyl ester, (meth)acrylic acid dodecyl ester, (meth)acrylic acid dodecyl ester Examples include acrylic acid stearyl ester, and the above monomers include those in which the alkyl group is straight or branched, and two or more of the above monomers may be used in combination. The desired amount and type of these main component monomers are determined depending on the purpose. You can choose. Examples of monomers capable of copolymerizing with the main component monomer include (meth)acrylic acid, maleic acid, male anhydride,
Carboxyl group-containing monomers such as fonic acid and crotonic acid,
(Meth)acrylic acid: 1 xyethyl ester, (
Human 11xyl J & containing monomers such as meth)acrylic acid hydroxypropyl ester, (meth)acrylamide, (meth)acrylic acid dimethylaminoethyl ester,
Amide group or amino group monomer such as (meth)acrylic acid diethylaminoethyl ester, acrylic 11 u1
Functional [111] properties such as nitrile group-containing monomers such as lyl
), vinyl acetate, vinyl propionate, vinylbi 1:I lydone, vinylpyridine, vinylimidazole, methoxyethylnisder (meth)acrylate, ethoxyethyl (meth)acrylate, pythoxy (meth)acrylate Conitylconister, etc. are mentioned, and these desirable uses and Jilt class [Total 11 when producing acrylic polymers according to the purpose] You can choose any one from among them. Clonidine and its hydrochloride used in the present invention are drugs that have the effect of reducing central sympathetic nerve tonus, and are used for the prevention or treatment of hypertension, migraine, and the like. The term "clonidine" used in the specification of the present invention is a common name and generally refers to 2,6-dichloro-N-2-imidazolidinylidenebenzenamine, hereinafter referred to as 25% by weight, preferably 2-10% by weight. The polyphosphoric acid used in the present invention is a so-called condensed phosphoric acid, and specifically, 1-dibolyphosphoric acid, 1-ribolyphosphoric acid,
Examples include tetrapolyphosphoric acid, pentapolyphosphoric acid, hexabolyphosphoric acid, ultrapolyphosphoric acid, and the like. Examples of the polyphosphoric acid salts include sodium salts, potassium salts, magnesium salts, barium salts, and aluminum salts. The above polyphosphoric acid and its l old date are 1
% aqueous solution, the plr value is 2~"t4'+:
Clonidine and/or (,1
Decomposition of the hydrochloride can be suppressed. These polyphosphoric acids and their salts have a ratio of 0.05 to 3 to acrylic polymers.
It is used in the range of 0.1% to 2% by weight, preferably 0.05% by weight or less, and less than 0.05% by weight results in undesirable effects.
Moreover, the addition effect of increasing the p concentration is hardly seen at 3-fold % or more, and it is difficult to expect stable i+L modification at 3-fold % or more. Furthermore, in order to release more clonidine and/or its hydrochloride from the pharmaceutical preparation for oral administration of the present invention, polypropylene glycol, diconylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol are added. Glycol Cheek, ν゛Rythyl Cup, Urea, Dimethyl Sulfoxide, Dimenalpolamide, Diethyl Sebaque 1
・Although it is possible to add one or more auxiliary agents such as ethyl alcohol and various surfactants, when considering skin adhesion and coagulability, the amount of these additions should be the same as the acrylic polymer. Therefore, it is desirable to add it in a range of 0.5 to 20% by weight. As described above, the pharmaceutical preparation for transdermal administration of the present invention suppresses the decomposition of clonidine and/or its hydrochloride contained therein by incorporating at least one species selected from polyphosphoric acid and its salts, thereby suppressing the decomposition of clonidine and/or its hydrochloride and providing a long-term It contains clonidine and/or in an amount that is stable over a period of time and is sufficient to cure the disease.
Alternatively, the lMR9 salt thereof is administered into the body through the skin. The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below.
The present invention is not limited to these, and can be applied in various ways without departing from the technical idea. Example 1 95 g of acrylic acid 2-ethylhexyl ester and 5 g of acrylic acid were placed in a flask under an inert gas atmosphere, and 0.3 g of azobis-isobutyronitrile was added as a polymerization initiator to start the polymerization. .Stirring temperature and temperature 1
The reaction was controlled by adjusting the bath temperature and dropping ethyl percentate, and the polymerization reaction was carried out for about 10 hours to produce an acrylic polymer (
'l' H - - 4 3 'c) The solution was removed. 71 Add and mix Cl, Inidine and 1-ribolyphosphoric acid to the acrylic polymer melt I^, and apply it to the treated surface 12 of the oxidized polyethylene film to a coating thickness of 5 after drying.
A Ji'l layer was applied so that the thickness was 0 μIII to obtain the intended pharmaceutical preparation for transdermal administration. The content of Nidine and 1-ribolyphosphoric acid in the pharmaceutical formulation for transdermal administration was 4% by weight and 2% by weight, respectively, and when applied to the normal skin surface, it caused a high pressure of 1111%. The amount released was sufficient to treat. Also, regarding the p co-qualitativeness of clonidine, the first
Shown in the table. Example 2 Acrylic acid 2 was placed in flask 1 in an inert gas atmosphere.
-Ethylhexyl ester 55B, acrylic acid '2-1 xyedyl ester 15 g, hinyl acetate 30 g
and 0.1 C penzoyl peroxide as a polymerization initiator.
g was added to initiate polymerization. Polymerization was carried out for 12 hours under the same reaction control as in Example 1 to obtain an acrylic polymer (Tg=
-30°C) solution was obtained. Clonidine hydrochloride and tetraboryphosphoric acid were added to and mixed with the obtained acrylic polymer solution, and the mixture was coated and laminated on a polyurethane film to a coating thickness of 40 pm after drying to obtain the desired drug for transdermal administration. A formulation was obtained. The content of clonidine hydrochloride and the content of Te1-laboriphosphoric acid in the obtained pharmaceutical formulation for transdermal administration were 5% by weight and 1% by weight, respectively.
When applied to the surface of the skin, sufficient release of the drug to treat hypertension was observed. Furthermore, the stability of clonidine hydrochloride is shown in Table 1. Example 3 Clonidine and sodium tripolyphosphate were added and mixed to the acrylic polymer solution obtained in Example 2 so that the contents were 3% by weight and 1.5% by market weight, respectively. The desired pharmaceutical formulation for transdermal administration was obtained by similar 15M production. When the medicinal preparation for transdermal administration was applied to the applied skin surface, /Ik output sufficient to treat hypertension was observed. Regarding the stability of clonidine, "C4;I:m1" is shown in the table. With the exception of acid tripolyphosphate J1, the procedure was carried out in the same manner as in each Example to obtain the desired pharmaceutical formulation for transdermal administration.Table 1, Residual clonidine or its hydrochloride I1 The pharmaceutical preparations for transdermal administration prepared by the Examples and Comparative Examples of the present invention were stored at 50°C for 3 months and then cut into regular shapes (n=10).
L was extracted with methanol and quantified by high performance liquid chromatography. In addition, the residual rate was calculated using the following formula. Content residual rate (%) after storage at 50°C x 3 months = ;100 Content immediately after formulation Patent applicant 11 Tokyo Electric Industry Co., Ltd. Representative Kodokata 3rd Department