JP4988079B2

JP4988079B2 - Transdermal preparation

Info

Publication number: JP4988079B2
Application number: JP24078097A
Authority: JP
Inventors: 崇光村岡; 仁明見; 敬悟井ノ阪; 博子川口; 三郎大塚
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2017-09-05
Also published as: JPH1179979A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮吸収型製剤に関し、詳しくは経皮吸収性薬物を含有する製剤の着色を抑制した経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与するための経皮吸収型製剤として、パップ剤やテープ剤などの皮膚面貼付型の外用剤が種々開発されており、これらの中で特に全身性の薬理作用を発揮する薬物を含有したテープ剤が注目されている。例えば、ニトログリセリンや硝酸イソソルビド、各種ステロイド薬、非ステロイド薬、麻酔薬、抗高血圧薬などを有効成分として粘着剤中に含有させたテープ状の経皮吸収型製剤が提案、開発され、一部は上市に至っている。これらの経皮吸収型製剤はアクリル系や合成ゴム系の粘着剤に各種経皮吸収性薬物を混合したものであって、皮膚面に貼付するだけで薬物が皮膚面を通して持続的に体内に吸収され、優れた薬理作用を発揮するものである。
【０００３】
しかしながら、これらの製剤は、経皮吸収性薬物を粘着剤中に混合しているため、粘着剤中の各種微量成分と薬物との相互作用などにより生じた分解生成物によって、経皮吸収型製剤が着色を起こし、また製剤の保存期間中にその着色が増強される傾向がある。そこで、薬物と粘着剤中成分との反応による分解物の生成を防ぐため、該分解物の構造を明らかにして、分解抑制剤（抗酸化剤、安定化剤）などを添加する方法などが実施されている。しかし、超微量の分解生成物が生じても、認容限界を越える着色を引き起こし、この点において未だ十分な製剤は得られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、経皮吸収性薬物を粘着剤中に配合した際に生じる着色を抑制した経皮吸収型製剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、経皮吸収性薬物を含み、官能性単量体を必須成分とし、かつ重合開始剤として有機過酸化物系化合物を用いて合成されたアクリル系共重合体粘着剤中に、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルを含有させることにより、経皮吸収性薬物と該粘着剤層中の各種微量成分との相互作用などによる着色現象または保存期間中での着色増強現象が抑制され、安定な経皮吸収型製剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、官能性単量体を必須成分とし、かつ重合開始剤として有機過酸化物系化合物を用いて合成されたアクリル系共重合体粘着剤と、経皮吸収性薬物と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルとを含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる経皮吸収型製剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収型製剤は、支持体の少なくとも片面に、粘着剤層が形成されてなり、該粘着剤層は、経皮吸収性薬物と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルと、アクリル系共重合体粘着剤とを含有する。アクリル系共重合体粘着剤は、官能性単量体を必須成分とし、重合開始剤として有機過酸化物系化合物を用いて調製される。以下、本発明の経皮吸収型製剤の構成要素について説明する。
【０００８】
▲１▼支持体
本発明の経皮吸収型製剤に用いる支持体は、特に限定されないが、粘着剤層に含有される経皮吸収性薬物、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピル、その他可塑剤、吸収促進剤などの添加剤が支持体中を通って背面から失われて含量低下を起こさないもの、即ちこれらの成分が透過しない材質からなるものが好ましい。
【０００９】
具体的にはポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ナイロンなどのポリアミド、ポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロース、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、アイオノマー樹脂、アルミニウム箔などの金属箔などの単独フィルムまたはこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。該支持体の厚みは、経皮吸収型製剤のソフト感を損なわない程度の厚み、通常１〜２５μｍ、好ましくは１〜１５μｍ程度である。
【００１０】
該支持体は、支持体と粘着剤層との間の投錨性（接着性）を向上させるため、特に可塑剤、吸収促進剤などの添加剤を含有した経皮吸収型製剤において、前記支持体に多孔性フィルムをラミネートした構成とし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成させることが好ましい。
【００１１】
この多孔性フィルムとしては、具体的には紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したフィルムやシートなどが挙げられる。多孔性フィルムの厚みは、投錨性の向上や経皮吸収型製剤全体の柔軟性を考慮すると１０〜５００μｍ、またプラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の製剤の場合は、１０〜２００μｍの範囲が好ましい。多孔性フィルムとして織布や不織布を用いる場合、粘着剤層の目付量を５〜３０ｇ／ｍ²、好ましくは８〜２０ｇ／ｍ²とすることが投錨性の向上の点から好ましい。また、経皮吸収型製剤の薬物放出性を制御するために、前記支持体を比較的通気性のあるものにすることも可能である。
【００１２】
▲２▼アクリル系共重合体粘着剤
本発明において用いるアクリル系共重合体粘着剤は、皮膚面に経皮吸収型製剤を密着固定して、含有する経皮吸収性薬物を皮膚面に放出する機能を有するものである。このような粘着剤としては、経皮吸収性薬物の安定性、放出性さらには粘着剤を架橋処理する際の反応性などの点から、官能性単量体を必須成分とし、かつ重合開始剤として有機過酸化物系化合物を用いて合成されたアクリル系共重合体粘着剤を用いることが好ましい。官能性単量体は、薬物放出性や架橋処理時の反応性の点で有利であり、アクリル系共重合体粘着剤は、重合反応にて調製されるので、特性の安定、修飾容易性などの点で有利である。
【００１３】
アクリル系共重合体粘着剤は、通常のアクリル系粘着剤に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として、これに官能性単量体を共重合させることによって得ることができる。
【００１４】
ｉ）主成分単量体
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどの炭素数４〜１３の直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができ、これらは一種もしくは二種以上用いることができる。
【００１５】
また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、上記例示のものに限定されるものではなく、本発明の特性を変化させない範囲であれば、炭素数１〜３のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルや炭素数１４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを併用してもよい。
【００１６】
ｉｉ）官能性単量体
本願でいう「官能性単量体」とは、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合することができるものであって、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有すると共に、官能基を側鎖に有する単量体をいう。かかる官能性単量体としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミドなどのアミド基含有単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。
【００１７】
上記の官能性単量体以外に共重合できる単量体としては、例えば（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどが挙げられる。
【００１８】
これらの単量体は一種もしくは二種以上共重合することができるが、粘着特性としての接着性や凝集性、粘着剤層中に含有する経皮吸収性薬物の放出性、粘着剤を架橋処理する際の反応性などの点から、カルボキシル基含有単量体やヒドロキシル基含有単量体の少なくとも一種を必須成分とし、必要に応じて上記にて例示の他の単量体を共重合することが特に好ましいものである。上記官能性単量体の共重合量は目的に応じて全単量体量中、２〜４０重量％、好ましくは３〜３５重量％の範囲となるように任意に設定することができる。
【００１９】
iii ）重合開始剤
本発明において用いる上記アクリル系共重合体粘着剤を重合する際の重合開始剤としては、重合反応の容易さや、得られるアクリル系共重合体粘着剤の物性などの点から、有機過酸化物系化合物を用いることが好ましい。この有機過酸化物系化合物としては、具体的にはベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、アセチルパーオキサイド、ケトンパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイドなどが挙げられる。これら重合開始剤の配合量は、重合に供する全単量体１００重量部に対して、０．０１〜２重量部、好ましくは０．０５〜２重量部の範囲となるように任意に設定することができる。
【００２０】
iv）重合
本発明において用いるアクリル系共重合体粘着剤は、上記主成分単量体および官能性単量体を用い、前記重合開始剤の存在下、自体既知の方法で合成することにより得ることができる。例えば、溶液重合法、乳化重合法、塊状重合法や懸濁重合法などの重合方法を採用することができる。また、当該粘着剤は必要に応じて、自体既知の方法により架橋処理を施されていてもよい。また、当該粘着剤は必要に応じて、自体既知の方法により架橋処理を施されていてもよい。
【００２１】
▲３▼経皮吸収性薬物
本発明の経皮吸収型製剤では、上記アクリル系共重合体粘着剤に経皮吸収性薬物〔但し、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾールおよびその薬理学的に許容される塩を除く〕を溶解状態もしくは分散状態にて含有させることによって、各種疾患の治療および／または予防を目的とした貼付剤とすることができる。
【００２２】
含有させる薬物は、経皮吸収性の薬物であれば特に制限されないが、例えば分子量４００以下、融点３００℃以下、水への溶解度４ｍｇ／ｍｌ以下の脂溶性薬物が挙げられる。該経皮吸収性薬物は、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、生体医薬などの種類の薬物である。
【００２３】
具体的には、カルボン酸誘導体、アミノ酸誘導体、アミン誘導体、アミド酸誘導体、ステロイド誘導体、アルコール誘導体、芳香族アミン誘導体、ナフタレン誘導体、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環誘導体などが挙げられる。好ましくは、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環誘導体である。
【００２４】
より具体的には、アゼラスチン、ベラパミル、メトプロロール、バルプロ酸ナトリウム、Ｌ−メチオニン、メプロバメート、エストラジオール、プロプラノロール、ピロカルピン、インドメタシン、ピンドロール、ニフェジピン、イフェンプロジル、ジアゼパム、クレミゾール、アロプリノールなどが挙げられる。これらの薬物は必要に応じて２種類以上併用することもできる。
【００２５】
これらの薬物の含有量は、薬物種や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常、アクリル系共重合体粘着剤中に１〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％程度含有させる。含有量が１重量％に満たない場合は、治療や予防に有効な量の薬物放出が期待できず、また、４０重量％を越えると、治療や予防効果に限界が生じると共に経済的に不利である。
【００２６】
▲４▼２−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピル
本発明の経皮吸収型製剤における粘着剤層中に上記経皮吸収性薬物と共に含有される２−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピルは、経皮吸収性薬物との相互作用などにより着色現象を引き起こす上記アクリル系共重合体粘着剤中の微量成分に作用し、経皮吸収性薬物と粘着剤中の微量成分との反応を阻害する作用を呈する。本発明においては、経皮吸収性薬物と、上記アクリル系共重合体粘着剤中の微量成分との反応を阻害させることによって、経皮吸収性薬物を粘着剤中に配合した際に生じる着色現象または保存期間中での着色増強現象を抑制することができるのである。
【００２７】
このような作用を発揮するには、これら２−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピルの含有量は、粘着剤種や薬物種さらには着色の強弱に応じて適宜設定することができるが、通常、総量として粘着剤中に０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２〜３重量％、さらに好ましくは０．０３〜２重量％程度の範囲に含有させることができ、これらは単独または併用して粘着剤中に配合することができる。
【００２８】
これら２−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピルの含有量が少なすぎると充分な阻害作用を発揮できなくなり、着色現象の抑制効果はあまり望めなくなる。一方、これら２−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピルの含有量が多すぎると、架橋剤など粘着剤中の他成分や経皮吸収性薬物との相互作用が起こる可能性があり、さらに別の反応生成物が生じて再び製剤の安定性を低下させる傾向を示す。
【００２９】
次に、本発明の経皮吸収型製剤の製造例を示す。本発明の経皮吸収型製剤は、上記アクリル系共重合体粘着剤、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピル、経皮吸収性薬物の順で溶媒に溶解または分散させ、要すれば既知の粘着付与剤、可塑剤、吸収促進剤、界面活性剤、充填剤などを適宜添加し、得られた溶液または分散液を支持体の少なくとも片面に塗布し、乾燥して、通常、厚み１０〜２００μｍ、好ましくは１５〜１５０μｍの粘着剤層を支持体の少なくとも片面に形成させて製造することができる。
【００３０】
また、上記の溶液または分散液を保護用の剥離シート上に塗布し、乾燥し、剥離シート上に通常、厚み１０〜２００μｍ、好ましくは１５〜１５０μｍの粘着剤層を形成させ、そののちに支持体を粘着剤層に密着させて製造することもできる。
【００３１】
本発明の経皮吸収型製剤は製造、運搬または保存中に粘着剤層が徒に器具、容器などに接着することを防止するために、また製剤の劣化を防止するために、通常、その表面に剥離シートを積層しておく。そして、使用時にこれを剥離して、粘着剤層の面を露出させ、皮膚に貼付して投与する。剥離シートとしては、使用時に粘着剤層から容易に剥離されることが必要であるために、通常、粘着剤層との接触面にシリコーン処理が施されたポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレートなどのフィルム、または上質紙もしくはグラシン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルムなどが用いられる。剥離シートの厚みは１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍである。
【００３２】
本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、使用する経皮吸収性薬物の種類、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対して一回当たり経皮吸収性薬物１〜５００ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜１００ｃｍ² に１日に１回〜７日に１回程度貼付する。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の経皮吸収型製剤は、官能性単量体を必須成分とし、かつ重合開始剤として有機過酸化物系化合物を用いて合成されたアクリル系共重合体粘着剤と、経皮吸収性薬物と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルとを含有してなる粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されてなるものであって、経皮吸収性薬物をアクリル系共重合体粘着剤中に配合した際に生じる着色現象を防止する。したがって、本発明の製剤は、経皮吸収性薬物とアクリル系共重合体粘着剤中の各種微量成分との相互作用などによる着色現象または保存期間中での着色増強現象を抑制し、製剤の外観上認容しうる安定した経皮吸収型製剤となる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例、比較例および実験例をもって本発明を詳細に述べるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の記載において、部および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。
【００３５】
〔粘着剤溶液Ａの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル９０部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル１０部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ａを調製した。
【００３６】
〔粘着剤溶液Ｂの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部、アクリル酸５部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｂを調製した。
【００３７】
〔粘着剤溶液Ｃの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル７０部、アクリル酸ブチル２０部、アクリル酸１０部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｃを調製した。
【００３８】
〔粘着剤溶液Ｄの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル７０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸５部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｄを調製した。
【００３９】
〔粘着剤溶液Ｅの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル６０部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル１０部、酢酸ビニル３０部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｅを調製した。
【００４０】
〔粘着剤溶液Ｆの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル８５部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル１５部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｆを調製した。
【００４１】
〔粘着剤溶液Ｇの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル７０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２３部、アクリル酸７部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｇを調製した。
【００４２】
〔粘着剤溶液Ｈの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル９７部、アクリル酸３部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｈを調製した。
【００４３】
〔粘着剤溶液Ｊの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル９８部、アクリル酸２部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｊを調製した。
【００４４】
〔粘着剤溶液Ｋの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル７５部、アクリル酸ブチル２３部、アクリル酸２部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｋを調製した。
【００４５】
〔粘着剤溶液Ｌの調製〕
不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル８０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１９部、アクリル酸１部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｌを調製した。
【００４６】
〔実験例〕
表１に示す配合割合に従って各種の薬物を含有する粘着剤溶液を調製し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約６０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を形成した。
【００４７】
次いで、この粘着剤層をポリエステル製フィルム（１２μｍ厚）に貼り合わせて、実施例品および比較例品を作製した。なお、表中、２−ＭＢＩは２−メルカプトベンズイミダゾールを、ＰＧａは没食子酸プロピルを、ＩＰＭはミリスチン酸イソプロピルを示す。また、含量は乾燥後の粘着剤層中の含量として表す。
【００４８】
【表１】

【００４９】
上記の各実施例および比較例にて作製した経皮吸収型製剤について、各製剤の着色度を以下に示す方法で試験を行った。
【００５０】
〔製剤着色度試験〕
各経皮吸収型製剤について、製剤作製直後および５０℃密閉状態にて２ヶ月間保存後での製剤の着色度を検討した。各製剤を適当な大きさに打ち抜き、色彩色差計ＣＲ−２００（ミノルタ社製）を用いて、各製剤の着色度Δｂを測定した。また、各製剤について、経皮吸収性薬物、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピルを全く含んでいないテープの着色度Δｂ₀を測定し、これをブランク値として各製剤の着色度Δｂから差し引いて製剤着色度（Δｂ−Δｂ₀）を算出した。さらに、５０℃密閉状態にて２ヶ月間保存後の製剤着色度から、製剤作製直後の製剤着色度を差し引いて着色増強度とした。
【００５１】
〔製剤中の薬物含量安定性試験〕
各経皮吸収型製剤について、５０℃密閉状態にて２ヶ月間保存後での各製剤中の薬物含量の安定性を検討した。各製剤を適当な大きさに打ち抜き、有機溶剤にて振盪抽出し、抽出溶液中の薬物量を高速液体クロマトグラフイーにて測定した。これらの結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a transdermally absorbable preparation, and more particularly to a transdermally absorbable preparation that suppresses coloring of a preparation containing a transdermally absorbable drug.
[0002]
[Prior art]
In recent years, various skin-paste-type external preparations such as poultices and tapes have been developed as transdermal preparations for administering drugs into the living body through the skin surface. Tapes containing drugs that exert pharmacological action have attracted attention. For example, a tape-like transdermal drug formulation containing nitroglycerin, isosorbide nitrate, various steroids, non-steroids, anesthetics, antihypertensives, etc. as active ingredients was proposed and developed. Has reached the market. These transdermally absorbable preparations are prepared by mixing various transdermally absorbable drugs with acrylic or synthetic rubber adhesives, and the drugs can be absorbed into the body continuously through the skin surface simply by applying to the skin surface. And exhibits an excellent pharmacological action.
[0003]
However, since these preparations have a transdermally absorbable drug mixed in the adhesive, the percutaneously absorbable preparations are produced by degradation products generated by the interaction of various trace components in the adhesive and the drug. Causes coloration and tends to be enhanced during storage of the formulation. Therefore, in order to prevent the formation of decomposition products due to the reaction between the drug and the components in the adhesive, the structure of the decomposition products is clarified and a method of adding decomposition inhibitors (antioxidants, stabilizers) is implemented. Has been. However, even if an extremely small amount of decomposition product is produced, it causes coloring exceeding the acceptable limit, and a sufficient preparation is not yet obtained in this respect.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a percutaneous absorption-type preparation that suppresses the coloration that occurs when a transdermally absorbable drug is blended in an adhesive.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have used a percutaneously absorbable drug, a functional monomer as an essential component, and an organic peroxide compound as a polymerization initiator. Interaction between the transdermally absorbable drug and various trace components in the pressure-sensitive adhesive layer by incorporating 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate in the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive synthesized in this way The present inventors have found that the coloring phenomenon due to the above or the coloring enhancement phenomenon during the storage period is suppressed, and that a stable transdermal preparation can be obtained, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention relates to an acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive synthesized using an organic peroxide compound as a polymerization initiator and a functional monomer as an essential component, a transdermal drug, 2 -A percutaneous absorption preparation in which a pressure-sensitive adhesive layer containing mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate is formed on at least one side of a support.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The transdermal preparation of the present invention has an adhesive layer formed on at least one side of a support, and the adhesive layer comprises a transdermal drug, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate. And an acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive. The acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive is prepared using a functional monomer as an essential component and an organic peroxide compound as a polymerization initiator. Hereinafter, the components of the transdermally absorbable preparation of the present invention will be described.
[0008]
(1) Support The support used in the percutaneous absorption preparation of the present invention is not particularly limited, but is a transdermal drug, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate, etc., contained in the adhesive layer. It is preferable that the additive such as a plasticizer or an absorption accelerator is lost from the back through the support and does not cause a decrease in content, that is, a material which does not allow these components to permeate.
[0009]
Specifically, polyesters such as polyethylene terephthalate, polyamides such as nylon, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polyvinyl chloride, plasticized polyvinyl chloride, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyvinylidene chloride, ethylene-acetic acid Examples thereof include vinyl films, cellulose acetate, ethyl cellulose, ethylene-ethyl acrylate copolymers, polytetrafluoroethylene, polyurethane, ionomer resins, single films such as metal foils such as aluminum foil, and laminate films thereof. The thickness of the support is such that it does not impair the soft feeling of the transdermal preparation, usually 1 to 25 μm, preferably about 1 to 15 μm.
[0010]
In order to improve the anchoring property (adhesiveness) between the support and the pressure-sensitive adhesive layer, the support is particularly suitable for a transdermal preparation containing additives such as a plasticizer and an absorption accelerator. It is preferable that a porous film is laminated to form a pressure-sensitive adhesive layer on the porous film side.
[0011]
Specific examples of the porous film include paper, woven fabric, non-woven fabric, and mechanically perforated film or sheet. The thickness of the porous film is in the range of 10 to 500 μm in consideration of improvement in anchoring property and flexibility of the entire transdermal preparation, and in the case of thin preparations such as plaster type and adhesive tape type, the thickness is in the range of 10 to 200 μm. Is preferred. When using a woven fabric or a nonwoven fabric as the porous film, the basis weight of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 5 to 30 g / m ² , and more preferably 8 to 20 g / m ² from the viewpoint of improvement in anchoring property. Further, in order to control the drug release property of the transdermally absorbable preparation, the support can be made relatively breathable.
[0012]
(2) Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive The acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive used in the present invention has a percutaneous absorption-type preparation tightly fixed on the skin surface and releases the contained transdermally absorbable drug onto the skin surface. It has a function. Such an adhesive includes a functional monomer as an essential component and a polymerization initiator from the viewpoints of stability of the transdermally absorbable drug, releasability, and reactivity when the adhesive is subjected to a crosslinking treatment. It is preferable to use an acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive synthesized using an organic peroxide compound. Functional monomers are advantageous in terms of drug release and reactivity during cross-linking treatment, and acrylic copolymer adhesives are prepared by polymerization reaction. This is advantageous.
[0013]
The acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive can be obtained by copolymerizing a functional monomer with a (meth) acrylic acid alkyl ester used for a normal acrylic pressure-sensitive adhesive as a main component monomer. .
[0014]
i) Main Component Monomer As the above (meth) acrylic acid alkyl ester, specifically, the alkyl group has 4 to carbon atoms such as butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl and the like. (Meth) acrylic acid alkyl ester having 13 straight chain alkyl groups or branched alkyl groups can be used, and these can be used alone or in combination of two or more.
[0015]
Moreover, the said (meth) acrylic-acid alkylester is not limited to the thing of the said illustration, If it is the range which does not change the characteristic of this invention, the (meth) acryl which has a C1-C3 alkyl group. An acid alkyl ester or a (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group having 14 or more carbon atoms may be used in combination.
[0016]
ii) Functional monomers
The “functional monomer” as used in the present application can be copolymerized with the above (meth) acrylic acid alkyl ester, and has at least one unsaturated double bond involved in the copolymerization reaction in the molecule. And a monomer having a functional group in the side chain . Such functional monomers include carboxyl group-containing monomers such as (meth) acrylic acid, itaconic acid, maleic acid, maleic anhydride, (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester Hydroxyl group-containing monomers such as styrene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, sulfopropyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxynaphthalene sulfonic acid, acrylamidomethylpropane sulfonic acid-containing monomers, (meth) Amino group-containing monomers such as acrylic acid aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid tert-butylaminoethyl ester, (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-butyl alcohol Amyl group-containing monomers such as rilamide, N-methylol (meth) acrylamide, N-methylolpropane (meth) acrylamide, (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid Alkoxyl group-containing single amount such as methoxyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolypropylene glycol ester, (meth) acrylic acid tetrahydrofurfuryl ester The body is mentioned.
[0017]
Examples of monomers that can be copolymerized in addition to the above functional monomers include (meth) acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, N-vinyl-2-pyrrolidone, methyl vinyl pyrrolidone, vinyl pyridine, vinyl piperidone, and vinyl pyrimidine. , Vinyl piperazine, vinyl pyrazine, vinyl pyrrole, vinyl imidazole, vinyl caprolactam, vinyl oxazole, vinyl morpholine and the like.
[0018]
One or more of these monomers can be copolymerized, but adhesion and cohesiveness as adhesive properties, release of percutaneous absorbable drugs contained in the adhesive layer, and crosslinking treatment of the adhesive From the standpoint of reactivity, etc., at least one of a carboxyl group-containing monomer and a hydroxyl group-containing monomer is an essential component, and other monomers exemplified above are copolymerized as necessary. Is particularly preferred. The copolymerization amount of the functional monomer can be arbitrarily set so as to be in the range of 2 to 40% by weight, preferably 3 to 35% by weight in the total monomer amount depending on the purpose.
[0019]
iii) Polymerization initiator As a polymerization initiator when polymerizing the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive used in the present invention, from the viewpoint of ease of polymerization reaction, physical properties of the resulting acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive, and the like. It is preferable to use an organic peroxide compound. Specific examples of the organic peroxide compound include benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, acetyl peroxide, ketone peroxide, cumene hydroperoxide, t-butyl hydroperoxide, and di-t-butyl peroxide. Is mentioned. The amount of these polymerization initiators is arbitrarily set so as to be in the range of 0.01 to 2 parts by weight, preferably 0.05 to 2 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the total monomers to be subjected to polymerization. be able to.
[0020]
iv) Polymerization The acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive used in the present invention is obtained by synthesizing by the method known per se in the presence of the polymerization initiator using the main component monomer and the functional monomer. Can do. For example, a polymerization method such as a solution polymerization method, an emulsion polymerization method, a bulk polymerization method or a suspension polymerization method can be employed. In addition, the pressure-sensitive adhesive may be subjected to a crosslinking treatment by a method known per se as necessary. In addition, the pressure-sensitive adhesive may be subjected to a crosslinking treatment by a method known per se as necessary.
[0021]
(3) Transdermally absorbable drug In the transdermally absorbable preparation of the present invention, a transdermally absorbable drug [provided that 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2- ( (Excluding 4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole and pharmacologically acceptable salts thereof] in the dissolved state or in the dispersed state, to thereby treat and / or prevent various diseases It can be.
[0022]
The drug to be contained is not particularly limited as long as it is a transdermal drug, and examples thereof include fat-soluble drugs having a molecular weight of 400 or less, a melting point of 300 ° C. or less, and a solubility in water of 4 mg / ml or less. The transdermally absorbable drugs include corticosteroids, analgesic / anti-inflammatory agents, hypnotic sedatives, tranquilizers, antihypertensive agents, antihypertensive diuretics, antibiotics, anesthetics, antibacterial agents, antifungal agents, vitamins, coronary drugs They are vasodilators, antihistamines, antitussives, sex hormones, antidepressants, cerebral circulation improving agents, antiemetics, antitumor agents, biopharmaceuticals, and other types of drugs.
[0023]
Specifically, at least one heteroatom selected from carboxylic acid derivatives, amino acid derivatives, amine derivatives, amide acid derivatives, steroid derivatives, alcohol derivatives, aromatic amine derivatives, naphthalene derivatives, oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms. And the like. Preferred is a heterocyclic derivative containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
[0024]
More specifically, azelastine, verapamil, metoprolol, sodium valproate, L-methionine, meprobamate, estradiol, propranolol, pilocarpine, indomethacin, pindolol, nifedipine, ifenprodil, diazepam, clemizole, allopurinol and the like can be mentioned. Two or more kinds of these drugs can be used in combination as required.
[0025]
The content of these drugs can be appropriately set according to the type of drug and the purpose of administration, but is usually 1 to 40% by weight, preferably about 2 to 30% by weight in the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive. Let When the content is less than 1% by weight, it is not possible to expect the release of a drug effective for treatment or prevention. On the other hand, when the content exceeds 40% by weight, the therapeutic and preventive effects are limited and economically disadvantageous. is there.
[0026]
(4) 2-Mercaptobenzimidazole and propyl gallate The 2-mercaptobenzimidazole and propyl gallate contained together with the transdermal drug in the adhesive layer of the transdermal preparation of the present invention are transdermally absorbed. It acts on a minor component in the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive that causes a coloring phenomenon due to interaction with a sex drug, and exhibits an action of inhibiting the reaction between the transdermally absorbable drug and the minor component in the pressure-sensitive adhesive. In the present invention, a coloring phenomenon that occurs when the transdermal absorbable drug is blended in the adhesive by inhibiting the reaction between the transdermal absorbable drug and the trace component in the acrylic copolymer adhesive. Alternatively, the coloring enhancement phenomenon during the storage period can be suppressed.
[0027]
In order to exert such an action, the content of these 2-mercaptobenzimidazole and propyl gallate can be appropriately set according to the type of pressure-sensitive adhesive, the type of drug, and the intensity of coloring. As 0.01 to 5% by weight, preferably 0.02 to 3% by weight, more preferably 0.03 to 2% by weight in the pressure-sensitive adhesive. These may be used alone or in combination. It can mix | blend in an adhesive.
[0028]
If the contents of these 2-mercaptobenzimidazole and propyl gallate are too small, a sufficient inhibitory action cannot be exhibited, and the effect of suppressing the coloring phenomenon cannot be expected. On the other hand, if the content of these 2-mercaptobenzimidazole and propyl gallate is too large, interaction with other components in the pressure-sensitive adhesive such as a cross-linking agent or a transdermally absorbable drug may occur. The product tends to form and again reduce the stability of the formulation.
[0029]
Next, production examples of the transdermally absorbable preparation of the present invention are shown. The transdermal preparation of the present invention is dissolved or dispersed in a solvent in the order of the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate, and transdermal drug, and is known if necessary. A tackifier, a plasticizer, an absorption accelerator, a surfactant, a filler and the like are appropriately added, and the obtained solution or dispersion is applied to at least one side of the support and dried, usually with a thickness of 10 to 10%. It can be produced by forming an adhesive layer having a thickness of 200 μm, preferably 15 to 150 μm, on at least one side of the support.
[0030]
In addition, the above solution or dispersion is applied onto a protective release sheet, dried, and a pressure-sensitive adhesive layer having a thickness of 10 to 200 μm, preferably 15 to 150 μm is usually formed on the release sheet, and then supported. It can also be produced by bringing the body into close contact with the adhesive layer.
[0031]
The percutaneously absorbable preparation of the present invention usually has its surface in order to prevent the adhesive layer from adhering to devices, containers, etc. during manufacture, transportation or storage and to prevent deterioration of the preparation. A release sheet is laminated on the substrate. And it peels at the time of use, the surface of an adhesive layer is exposed, and it affixes on skin and administers. As the release sheet, since it is necessary to be easily peeled off from the pressure-sensitive adhesive layer at the time of use, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, which is usually subjected to silicone treatment on the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer, A film such as polyethylene terephthalate, or a laminate film of high-quality paper or glassine paper and polyolefin is used. The thickness of the release sheet is 1000 μm or less, preferably 30 to 200 μm.
[0032]
The dose of the transdermally absorbable preparation of the present invention varies depending on the type of transdermally absorbable drug used, the age, weight, symptoms, etc. of the patient. The preparation containing ˜500 mg is applied to skin 1 to 100 cm ² once a day to about once every 7 days.
[0033]
【Effect of the invention】
The transdermally absorbable preparation of the present invention comprises an acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive synthesized using an organic peroxide compound as a polymerization initiator and a functional monomer as an essential component; A pressure-sensitive adhesive layer containing a drug and 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate is formed on at least one side of a support, and the transdermal drug is made of an acrylic copolymer. Prevents coloring phenomenon that occurs when blended into an adhesive. Therefore, the preparation of the present invention suppresses the coloring phenomenon due to the interaction between the transdermally absorbable drug and various trace components in the acrylic copolymer adhesive or the coloring enhancement phenomenon during the storage period, and the appearance of the preparation It becomes a stable percutaneously absorbable preparation which is well tolerated.
[0034]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is described in detail with an Example, a comparative example, and an experiment example, this invention is not limited at all by these. In the following description, parts and% mean parts by weight and% by weight, respectively.
[0035]
[Preparation of adhesive solution A]
Under an inert gas atmosphere, 90 parts of acrylic acid 2-ethylhexyl ester and 10 parts of acrylic acid 2-hydroxyethyl ester were charged, and 0.2 part of benzoyl peroxide was added as a polymerization initiator to initiate polymerization. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was carried out to prepare an adhesive solution A.
[0036]
[Preparation of adhesive solution B]
Under an inert gas atmosphere, 95 parts of 2-ethylhexyl acrylate and 5 parts of acrylic acid were charged into the flask, and 0.2 part of benzoyl peroxide was added as a polymerization initiator to initiate polymerization. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution B.
[0037]
[Preparation of adhesive solution C]
Under an inert gas atmosphere, 70 parts of 2-ethylhexyl acrylate ester, 20 parts of butyl acrylate and 10 parts of acrylic acid were charged into the flask, and 0.2 part of benzoyl peroxide was added as a polymerization initiator to initiate polymerization. . The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and the outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution C.
[0038]
[Preparation of adhesive solution D]
In an inert gas atmosphere, 70 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 25 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, and 5 parts of acrylic acid are charged into the flask, and 0.2 part of benzoyl peroxide is added as a polymerization initiator for polymerization. Was started. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and the outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution D.
[0039]
[Preparation of adhesive solution E]
In an inert gas atmosphere, 60 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 10 parts of 2-hydroxyethyl acrylate, and 30 parts of vinyl acetate are charged into the flask, and 0.2 part of benzoyl peroxide is added as a polymerization initiator for polymerization. Was started. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution E.
[0040]
[Preparation of adhesive solution F]
In an inert gas atmosphere, 85 parts of acrylic acid 2-ethylhexyl ester and 15 parts of acrylic acid 2-hydroxyethyl ester were charged, and 0.2 part of benzoyl peroxide was added as a polymerization initiator to initiate polymerization. The inner bath temperature was controlled at 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and the outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution F.
[0041]
[Preparation of adhesive solution G]
In an inert gas atmosphere, 70 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 23 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone and 7 parts of acrylic acid are charged into the flask, and 0.2 part of benzoyl peroxide is added as a polymerization initiator for polymerization. Was started. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and the outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution G.
[0042]
[Preparation of adhesive solution H]
Under an inert gas atmosphere, 97 parts of 2-ethylhexyl acrylate and 3 parts of acrylic acid were charged into the flask, and 0.2 part of benzoyl peroxide was added as a polymerization initiator to initiate polymerization. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution H.
[0043]
[Preparation of adhesive solution J]
Under an inert gas atmosphere, 98 parts of 2-ethylhexyl acrylate and 2 parts of acrylic acid were charged into the flask, and 0.3 part of azobisisobutyronitrile was added as a polymerization initiator to initiate polymerization. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and the outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution J.
[0044]
[Preparation of adhesive solution K]
Under an inert gas atmosphere, 75 parts of 2-ethylhexyl acrylate ester, 23 parts of butyl acrylate and 2 parts of acrylic acid were charged into the flask, and 0.3 parts of azobisisobutyronitrile was added as a polymerization initiator to conduct polymerization. Started. The inner bath temperature was controlled to 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution K.
[0045]
[Preparation of adhesive solution L]
Under an inert gas atmosphere, 80 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 19 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, and 1 part of acrylic acid are charged in a flask, and 0.3 part of azobisisobutyronitrile is used as a polymerization initiator. Polymerization was initiated by addition. The inner bath temperature was controlled at 58 to 62 ° C. by adjusting the stirring speed and outer bath temperature, and dropwise addition of ethyl acetate, and a polymerization reaction was performed to prepare an adhesive solution L.
[0046]
[Experimental example]
A pressure-sensitive adhesive solution containing various drugs was prepared according to the blending ratio shown in Table 1, and the obtained solution was applied onto a polyester separator (thickness 75 μm) and dried so that the thickness after drying was about 60 μm. An adhesive layer was formed.
[0047]
Next, this pressure-sensitive adhesive layer was bonded to a polyester film (12 μm thick) to produce Example products and Comparative product. In the table, 2-MBI represents 2-mercaptobenzimidazole, PGa represents propyl gallate, and IPM represents isopropyl myristate. The content is expressed as the content in the pressure-sensitive adhesive layer after drying.
[0048]
[Table 1]

[0049]
With respect to the percutaneous absorption preparations prepared in each of the above Examples and Comparative Examples, tests were conducted by the method shown below for the degree of coloring of each preparation.
[0050]
[Preparation color test]
For each transdermal preparation, the degree of coloration of the preparation was examined immediately after preparation and after storage for 2 months in a sealed state at 50 ° C. Each formulation was punched out to an appropriate size, and the coloring degree Δb of each formulation was measured using a color difference meter CR-200 (manufactured by Minolta). In addition, for each preparation, the coloring degree Δb _{0 of a} tape containing no transdermally absorbable drug, 2-mercaptobenzimidazole and propyl gallate was measured, and this was used as a blank value and subtracted from the coloring degree Δb of each preparation. The formulation coloring degree (Δb−Δb ₀ ) was calculated. Furthermore, the coloring intensity was obtained by subtracting the coloring degree of the preparation immediately after preparation preparation from the coloring degree of the preparation after storage for 2 months in a sealed state at 50 ° C.
[0051]
[Drug content stability test in the preparation]
Each transdermal preparation was examined for the stability of the drug content in each preparation after storage for 2 months in a sealed state at 50 ° C. Each preparation was punched out to an appropriate size, extracted by shaking with an organic solvent, and the amount of drug in the extracted solution was measured by high performance liquid chromatography. These results are shown in Table 2.
[0052]
[Table 2]

Claims

Acrylic synthesized using an organic peroxide compound as a polymerization initiator with a monomer having at least one unsaturated double bond in the molecule and a carboxyl group or hydroxyl group in the side chain as an essential component. Copolymer adhesives and percutaneously absorbable drugs [However, 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole and its pharmacologically acceptable the adhesive layer containing the excluding salt], characterized in that it comprises a step that match distribution of 2-mercaptobenzimidazole, a coloring of the adhesive layer in the process for producing the transdermal preparation How to suppress .

The method of Claim 1 which mix | blends a propyl gallate with an adhesive layer further.