JP4617069B2

JP4617069B2 - Patch

Info

Publication number: JP4617069B2
Application number: JP2003200136A
Authority: JP
Inventors: 実小原
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc; CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc; CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-16
Filing date: 2003-06-16
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2023-06-16
Also published as: JP2005008612A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，長時間にわたりツロブテロールを制御された速度で経皮吸収させるために用いられる貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、ツロブテロールは慢性気管支炎、気管支喘息などの治療薬もしくは予防薬として用いられている。しかしながら、ツロブテロールは、例えば、経口投与すると極めて短時間でその効果が失われてしまい、かつ一時的なツロブテロールの血中濃度の上昇に伴う副作用を引き起こす危険性が指摘されている。
そこで、比較的長時間にわたりツロブテロールを所定血中濃度に維持するために、支持体上にツロブテロールを含有する粘着剤の層が設けられた貼付剤を用いてツロブテロールを経皮吸収させることが行われている。しかしながら従来提案されている経皮吸収用粘着剤はそれぞれに品質的、薬効的問題を有し、必ずしも優れた貼付剤とはいい難い。
【０００３】
例えば、特開平４−９９７２０号公報（日東電工、北陸製薬）、特開平５−１９４２０２号公報（ＬＴＳローマン）、特開平７−２８５８５４号公報（日東電工、北陸製薬）、特許３２６０７６５号公報（日東電工、北陸製薬）、等において経皮吸収型製剤が提案されている。
【０００４】
これらの提案は主として、粘着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層に含有し、ツロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散した製剤である。しかしながら、膏体層中に固体である薬剤結晶が存在する製剤は、例えば、皮膚に接触する膏体層界面（表面）において薬剤結晶が析出し易く、製剤の皮膚接着性が低下することとなる。また、ポリマー中での薬剤分子の拡散速度が液体中のそれよりも格段に遅いため、膏体層中での薬剤結晶析出が迅速に進行せず、徐々に膏体層中で薬剤の結晶化が進行することに起因して、製剤の皮膚接着性および薬剤放出性が経時的に変化することが予想される。
上記のように、粘着剤に対する飽和溶解度以上の濃度で薬剤を含有することにより、膏体層中での薬剤の一部が結晶状態で存在する製剤は、品質の安定性に問題を有することがあり、必ずしも経皮吸収性、薬効の持続性および皮膚接着性に優れた製剤になるとは言い難い。
【０００５】
さらに、特開平１１−２２８３９５号公報（日東電工）には、膏体中にツロブテロールが結晶でなく、溶解状態で５重量％以上含有されていることを特徴とする経皮吸収製剤が提案されている。しかしながら本製剤は高価なツロブテロールを大量に使用しなければならない上に、薬物の生物学的利用率が結晶析出型製剤に比べて小さくなりがちであるという欠点を有する。
【０００６】
【特許文献１】
特開平４−９９７２０号公報
【０００７】
【特許文献２】
特開平５−１９４２０２号公報
【０００８】
【特許文献３】
特開平７−２８５８５４号公報
【０００９】
【特許文献４】
特許第３２６０７６５号公報
【００１０】
【特許文献５】
特開平１１−２２８３９５号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、皮膚接着性などの粘着物性の貼付後経時変化が少なく長時間の一定した薬物放出を可能にし、さらに少量の薬物でも高い経皮吸収を可能として薬物利用率を向上させた、ツルブテロールを含有する貼付剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、ツロブテロールが膏体層中に２．５重量％以上５．０重量％未満の低濃度で溶解している経皮吸収型製剤が本目的に合致し、しかも皮膚接着性、皮膚低刺激性等にも優れていることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
本発明の貼付剤は、薬物不透過性支持体の少なくとも片面に粘着剤層が設けられてなり、該粘着剤層が、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体７６〜９５重量％、ツロブテロール２．０重量％以上５．０重量％未満、スクワラン、パルミチン酸イソプロピル及び流動パラフィンからなる群より選択される少なくとも１種以上の疎水性オイル２．０〜２０重量％、並びに、必要に応じて添加される、乳酸、酢酸及びメタクリル酸コポリマーからなる群より選択される少なくとも１種以上の酸性物質０〜２．０重量％で構成されるアクリル系粘着剤組成物よりなり、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が、メタクリル酸２−エチルヘキシル７５〜８５重量％、メタクリル酸ラウリル１０〜３０重量％、及びアクリル酸２−エチルヘキシル５〜１５重量％からなることを特徴とする。
【００１４】
本発明の貼付剤に用いられるアクリル系粘着剤組成物には、基剤として（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が使用される。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、主成分として、メタクリル酸２−エチルヘキシルが含有されることを必要とする。
上記メタクリル酸２−エチルヘキシル以外の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いた場合、例えば、上記アルキルエステルの炭素数が６未満のものであると、ツロブテロールの飽和溶解度が大きい。したがって、このような共重合体はツロブテロールとの親和力が大きすぎるため、ツロブテロールの皮膚への分配率が低く，ツロブテロールの経皮吸収性が低くなる。また、（メタ）アクリル酸ラウリルのように、アルキルエステルの炭素数が大きいものを主成分とする共重合体は極めてやわらかく粘着剤としての凝集力に乏しくなる。
上記メタクリル酸２−エチルヘキシルの含有量は、少なくなっても、多くなっても、ツロブテロールの経皮吸収性が低くなるので、共重合体中７５〜８５重量％に制限される。
【００１５】
さらに、上記共重合体は、構成する従成分として、メタクリル酸ラウリル及びアクリル酸２−エチルヘキシルを含有する。
上記メタクリル酸ラウリル及びアクリル酸２−エチルヘキシルの含有量は、少なくなっても、多くなっても凝集力及び粘着力のバランスが崩れ、皮膚用粘着剤としての性能を維持できなくなるので、共重合体中、メタクリル酸ラウリルは１０〜２０重量％であり、アクリル酸２−エチルヘキシルは５〜１５重量％である。
【００１６】
また、共重合成分として、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート等の多官能性単量体を全単量体中０．００１〜０．１重量％の割合で含有させて凝集力を向上させてもよい。
【００１７】
本発明の貼付剤には、粘着性基剤としての（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体に加えて、疎水性オイルとして、スクワラン、パルミチン酸イソプロピル及び流動パラフィンよりなる群から選択される少なくとも一種以上が添加され、スクワラン及びパルミチン酸イソプロピルが併用されるのが好ましい。
上記疎水性オイルの含有量は、少なくなると、粘着性基剤を柔らかくして貼付剤の肌への密着をよくすると同時に、ツロブテロールの基剤中への飽和溶解度を減少させ、それによってツロブテロールの経皮吸収性を増大させる、という効果がなくなり、多くなると、基剤の凝集力が不足し貼付時のり残りしやすくなるので、粘着剤層を形成するアクリル系粘着剤組成物中２．０〜３０重量％に制限される。
【００１８】
上記アクリル系粘着剤組成物には、貼付剤中のツロブテロールの保存安定性を向上させ、さらに、貼付剤中からのツロブテロールの経皮吸収性をコントロールすることを目的として、必要に応じて、乳酸、酢酸及びメタクリル酸コポリマーよりなる群から選択される少なくとも一種以上の酸性物質が添加されてもよい。
上記酸性物質の含有量は、多くなるとツロブテロールの経皮吸収性が減少するので、アクリル系粘着剤組成物中０〜２．０重量％が好ましい。
【００１９】
前記共重合体は、通常の溶液重合法（ラジカル重合法）などにより調製され、例えば、上記メタクリル酸２−エチルヘキシルを含む３種の（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび、必要に応じて多官能性単量体と溶媒とを反応容器に仕込み、アゾ化合物、過酸化物などを触媒として６０〜８０℃にて窒素雰囲気下で攪拌しながら重合反応を行うのが好ましい。
【００２０】
本発明のおいては、（メタ）アクリル酸共重合体と疎水性オイルと、必要に応じて添加される酸性物質との混合物からなるアクリル系粘着剤組成物を基剤とし、ツロブテロールがその中に２．０重量％以上５．０重量％未満の割合で溶解状態で含有され、好ましい含有量は２．５〜４．８重量部である。
ツロブテロールの含有量が２．５重量％を下まわると経皮吸収速度が小さく、血中濃度を薬効が発現するレベルに到達させるには、貼付剤の面積を大きくする必要が生じる。また、ツロブテロール含有量が５．０重量％以上の場合には経皮吸収速度があまりに大きすぎるため、適切な血中濃度を保たせるためには貼付剤の面積を場合によっては１ｃｍ^２程度に小さくする必要が生じ、実用的にはかえって不便である。
【００２１】
経皮吸収によりツロブテロールの薬効を、例えば、２４時間にわたり持続的に発現させるためには、患者１人あたり２４時間で約０．３〜３ｍｇのツロブテロールが皮膚を介して一定速度で吸収される必要がある。必要量のツロブテロールを経皮吸収させるためには、本発明の貼付剤においては、貼付剤に含有されるツロブテロール量が約０．５〜５ｍｇであればよい。このような量のツロブテロールが含有されるように粘着剤層の厚みおよび貼付剤の面積が以下のように適宜決定すればよい。
【００２２】
上記粘着剤層の厚みは２０〜１５０μｍが好ましい。粘着剤層の厚みが２０μｍを下まわると粘着力が不充分となり、貼付剤が皮膚表面から剥離し易くなる。
また、製造工程においても均一な厚みの粘着剤層を形成するのが困難となる。
逆に１５０μｍを上まわると、製造工程において溶剤を除去するときに高温で長時間を必要とする。そのため、ツロブテロールが多量に揮発する。
貼付剤の面積は、粘着剤層のツロブテロール含量や粘着剤層の厚み、目的とするツロブテロールの投与量などにより異なる。貼付時の異和感を少なくし、貼付部の粘着による力学的な皮膚刺激を低減させるためには、貼付剤の面積を小さくすることが好ましいが、あまりに小さいと取り扱いが困難となり、１．０〜１０ｃｍ^２が適当である。
【００２３】
本発明の貼付剤に用いられる支持体としては，通常の貼付剤の支持体として使用される薬物不透過性の素材、特にガスバリアー性の素材のフィルムやシートが用いられる。支持体の素材としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、あるいはこれらのフィルムとポリエステル不織布とのラミネート体が好適に使用できる。
【００２４】
貼付剤の粘着剤層表面は、必要に応じて剥離紙で保護される。剥離紙としては例えば、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン等からなるフィルム；上質紙とポリオレフィンなどとのラミネートフィルムが用いられる。通常、粘着剤との剥離性を付与するために、粘着剤層との接触面はシリコン処理などがなされている。
【００２５】
本発明の貼付剤は、例えば、上記共重合体、疎水性オイル、必要に応じて酸性物質、およびツロブテロールよりなる組成物を有機溶媒に溶解させた溶液を支持体上に塗布乾燥し、あるいは、上記剥離紙上に塗布・乾燥後支持体に密着・転写する通常の溶液塗工法により製造される。
上記組成物を含む溶媒を塗工して形成される粘着剤層の乾燥は、ツロブテロールの揮発を最小限とするため、通常、室温〜９０℃前後で行われる。
【００２６】
【発明の実施の形態】
（実施例）
以下に本発明を実施例につき説明する。
実施例１
メタクリル酸２−エチルヘキシル７８重量部、、メタクリル酸ラウリル１３重量部，アクリル酸２−エチルヘキシル９重量部および酢酸エチル４２重量部を均一に混合し、アゾビスイソブリロニトリル０．１重量部を用いて窒素気流下常法により６５℃で重合反応を行い，（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を得た。得られた共重合体酢酸エチル溶液の所定量に、スクワラン２．０重量部、パルミチン酸イソプロピル２．０重量部、ツロブテロール４．５重量部を混合して表１に示す組成の薬剤含有組成物を得た。本薬剤含有組成物を離型紙上に塗布し７５℃にて１５分乾燥し、厚み５０μｍの粘着剤層を形成した。粘着剤層表面にポリエチレンテレフタレートフィルムを積層し、ツロブテロール貼付剤を得た。この貼付剤を用いて、以下の３種の試験を行い、貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００２７】
実施例２
薬剤含有組成物にさらに酢酸０．２２重量部を加えた以外は実施例１と同様にしてツロブテロール貼付剤を得た。この貼付剤を用いて、以下の３種の試験を行い貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００２８】
実施例３
薬剤含有組成物にさらに酢酸０．４４重量部を加えた以外は実施例１と同様にしてツロブテロール貼付剤を得た。この貼付剤を用いて、以下の３種の試験を行い貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００２９】
実施例４
メタクリル酸２−エチルヘキシル７６重量部、メタクリル酸ラウリル１６重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル８重量部、および酢酸エチル４２重量部を均一に混合し，アゾビスイソブリロニトリル０．１重量部を用いて窒素気流下常法により６５℃で重合反応を行い、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を得た。得られた共重合体酢酸エチル溶液の所定量にスクワラン４．０重量部、パルミチン酸イソプロピル４．０重量部、ツロブテロール４．５重量部を混合して表１に示す組成の薬剤含有組成物を得た。その後の操作は実施例１と同様にして３種の試験を行い、貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００３０】
比較例１
（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に用いた単量体がアクリル酸２−エチルヘキシル５０重量部、アクリル酸２−メトキシエチル２５重量部、酢酸ビニル２５重量部としたこと以外は実施例１と同様な操作で（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を得た。得られた共重合体酢酸エチル溶液の所定量にツロブテロール４．５重量部を混合して表１に示す組成の薬剤含有組成物を得た。本薬剤含有組成物を離型紙上に塗布し７５℃にて１５分乾燥し、厚み５０μｍの粘着剤層を形成した。粘着剤層表面にポリエチレンテレフタレートフィルムを積層し、ツロブテロール貼付剤を得た。この貼付剤を用いて、以下の３種の試験を行い、貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００３１】
比較例２
（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に用いた単量体がアクリル酸２−エチルヘキシル９５重量部、アクリル酸５．０重量部としたこと以外は実施例１と同様な操作で（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を得た。得られた共重合体酢酸エチル溶液の所定量にミリスチン酸イソプロピル２０重量部、ツロブテロール４．５重量部を混合して表１に示す組成の薬剤含有組成物を得た。以後の操作は比較例１と同様にしてツロブテロール貼付剤を得た。この貼付剤を用いて、以下の３種の試験を行い、貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００３２】
比較例３
疎水性オイルの含量がスクワラン５．０重量部、パルミチン酸イソプロピル３０重量部であること以外は実施例１と同様にしてツロブテロール貼付剤を得た。この貼付剤を用いて、以下の３種の試験を行い貼付性及び経皮吸収性を評価した。これらの結果を表１に示す。
【００３３】
（試験法）
１．貼付性試験：
上記貼付剤（２ｃｍ×２ｃｍ）をヒト胸部に貼付し、２４時間後のはがれの状態、および貼付剤を剥離したときに残留する粘着剤の状態を以下の基準により判定した：
＊はがれ
はがれの面積／貼付面積
なし；２％以下
ほとんどなし；２％を超え〜１０％未満
はがれ；１０％以上
＊粘着剤の残留
良；残留全くなし
やや良；ごく少量残留やや
不良；少量残留
極めて不良；貼付部位の周囲に残留
【００３４】
２．ヒト皮膚による透過性試験：
直径１ｃｍの円形に打ち抜いた貼付剤をヒト皮膚（米国ＩＩＡＭ社より入手）に貼付し、これをフランツ拡散セル型皮膚透過試験器にセットする。セル溶出液中のツロブテロールの量を２４時間、経時的にＨＰＬＣで測定する。ツロブテロールの皮膚透過量を時間曲線から単位面積、単位時間当たりのツロブテロール透過量（フラックス）（単位はμｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）に換算しｎ＝４の平均値を算出する。
ツロブテロールのＨＰＬＣ定量条件を以下に示す。
カラム：ＯＤＳタイプ（内径４ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
検出：紫外線２１５ｎｍ
移動相：アセトニトリル：燐酸バッファーｐＨ２．２（１８：８２体積比）
【００３５】
３．ツロブテロールヒト皮膚移行性試験：
ヒト皮膚による透過性試験終了後の貼付剤を皮膚から剥離し、貼付剤中に残存するツロブテロール量をＨＰＬＣで測定する。貼付前の貼付剤中ツロブテロール量（計算値）から減量を算出し、これを経皮投与によるツロブテロールの移行量として重量％であらわす。
【００３６】
【表１】

【００３７】
表１から、実施例の貼付剤はほぼ一定速度のツロブテロール放出性を示し、かつヒトの皮膚表面に貼付した場合に２４時間で約１．４ｍｇ／１０ｃｍ^２から２．９ｍｇ／１０ｃｍ^２の経皮吸収量を与え，充分な量のツロブテロールが吸収されることが明らかである。
【００３８】
【発明の効果】
本発明によれば、このように、制御された速度でツロブテロールを放出し長時間にわたり充分な薬効を与えるツロブテロール貼付剤が得られる。小面積であっても充分な薬効が得られるため、大きな貼付剤の貼付による皮膚表面の違和感がない。この貼付剤は、粘着性に優れ、長時間にわたり皮膚表面に密着する。この貼付剤は単一の粘着剤層が支持体上に設けられた簡単な構成であり、製造法も従来法を適用して短時間にかつ安価に製造される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a patch used for percutaneously absorbing tulobuterol at a controlled rate over a long period of time.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, tulobuterol has been used as a therapeutic or prophylactic agent for chronic bronchitis, bronchial asthma and the like. However, it has been pointed out that tulobuterol, for example, loses its effect in an extremely short time when administered orally, and has a risk of causing side effects associated with a temporary increase in blood concentration of tulobuterol.
Therefore, in order to maintain tulobuterol at a predetermined blood concentration over a relatively long period of time, transdermal absorption of tulobuterol is performed using a patch in which a layer of an adhesive containing tulobuterol is provided on a support. ing. However, the conventionally proposed adhesives for percutaneous absorption have quality and medicinal effects, respectively, and are not necessarily excellent patches.
[0003]
For example, JP-A-4-99720 (Nitto Denko, Hokuriku Pharmaceutical), JP-A-5-194202 (LTS Roman), JP-A-7-285854 (Nitto Denko, Hokuriku Pharmaceutical), Patent 3260765 (Nitto) Denko, Hokuriku Pharmaceutical), etc. have proposed transdermal absorption preparations.
[0004]
These proposals are mainly preparations containing tulobuterol having a saturation solubility or higher with respect to the pressure-sensitive adhesive in the plaster layer, and a part of tulobuterol dispersed in a crystalline state in the plaster layer. However, in a preparation in which a solid drug crystal is present in the paste layer, for example, the drug crystal is likely to be deposited at the paste layer interface (surface) in contact with the skin, and the skin adhesiveness of the preparation is reduced. . In addition, since the diffusion rate of drug molecules in the polymer is much slower than that in liquid, drug crystal precipitation in the plaster layer does not proceed rapidly, and the drug crystallizes gradually in the plaster layer. It is expected that the skin adhesiveness and drug release of the preparation will change over time due to the progression of
As described above, by containing the drug at a concentration equal to or higher than the saturation solubility in the adhesive, a preparation in which a part of the drug in the plaster layer exists in a crystalline state may have a problem in quality stability. Yes, it is not necessarily a preparation with excellent transdermal absorbability, sustained drug efficacy, and skin adhesiveness.
[0005]
Furthermore, JP-A-11-228395 (Nitto Denko) proposes a transdermally absorbable preparation characterized in that tulobuterol is contained in the paste in a dissolved state, not in the form of crystals. Yes. However, this preparation has the disadvantages that a large amount of expensive tulobuterol must be used and the bioavailability of the drug tends to be smaller than that of the crystal precipitation type preparation.
[0006]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Laid-Open No. 4-99720
[Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 5-194202
[Patent Document 3]
Japanese Patent Laid-Open No. 7-285854
[Patent Document 4]
Japanese Patent No. 3260765 [0010]
[Patent Document 5]
Japanese Patent Laid-Open No. 11-228395
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to improve the drug utilization rate by allowing a constant drug release for a long time with little change over time after application of adhesive physical properties such as skin adhesiveness, and further enabling high transdermal absorption even with a small amount of drug. Another object is to provide a patch containing tulbuterol.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have found that percutaneous absorption preparations in which tulobuterol is dissolved in the plaster layer at a low concentration of 2.5% by weight or more and less than 5.0% by weight. Was found to be suitable for this purpose and excellent in skin adhesiveness, skin hypoallergenicity and the like, thereby completing the present invention.
[0013]
The patch of the present invention comprises an adhesive layer provided on at least one side of a drug-impermeable support, and the adhesive layer comprises (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer 76 to 95% by weight, tulobuterol 2 0.0 wt% or more and less than 5.0 wt%, at least one or more hydrophobic oils selected from the group consisting of squalane, isopropyl palmitate and liquid paraffin, and added as necessary The acrylic (meth) acrylic acid composition comprising 0 to 2.0% by weight of at least one acidic substance selected from the group consisting of lactic acid, acetic acid and methacrylic acid copolymer The alkyl ester copolymer is 75-85% by weight 2-ethylhexyl methacrylate, 10-30% by weight lauryl methacrylate, and 2-acrylic acid 2- Characterized by comprising the hexyl 5-15 wt%.
[0014]
In the acrylic pressure-sensitive adhesive composition used in the patch of the present invention, a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer is used as a base.
The (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer needs to contain 2-ethylhexyl methacrylate as a main component.
When (meth) acrylic acid alkyl esters other than 2-ethylhexyl methacrylate are used, for example, the saturated solubility of tulobuterol is large when the alkyl ester has less than 6 carbon atoms. Therefore, since such a copolymer has too high affinity with tulobuterol, the distribution ratio of tulobuterol to the skin is low, and the transdermal absorbability of tulobuterol is low. Further, a copolymer mainly composed of alkyl ester having a large number of carbon atoms such as lauryl (meth) acrylate is very soft and has poor cohesive strength as an adhesive.
Even if the content of 2-ethylhexyl methacrylate is decreased or increased, the transdermal absorbability of tulobuterol is lowered, so that it is limited to 75 to 85% by weight in the copolymer.
[0015]
Furthermore, the copolymer contains lauryl methacrylate and 2-ethylhexyl acrylate as secondary components constituting the copolymer.
Even if the content of the lauryl methacrylate and 2-ethylhexyl acrylate is decreased or increased, the balance of cohesive force and adhesive force is lost, and the performance as a skin adhesive cannot be maintained. Among them, lauryl methacrylate is 10 to 20% by weight, and 2-ethylhexyl acrylate is 5 to 15% by weight.
[0016]
In addition, polyfunctional monomers such as divinylbenzene and ethylene glycol di (meth) acrylate are added as a copolymerization component in a proportion of 0.001 to 0.1% by weight in the total monomer to improve cohesion. You may let them.
[0017]
The patch of the present invention has at least one selected from the group consisting of squalane, isopropyl palmitate and liquid paraffin as the hydrophobic oil in addition to the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer as the adhesive base. The above is added, and squalane and isopropyl palmitate are preferably used in combination.
When the content of the hydrophobic oil is reduced, the adhesive base is softened to improve the adhesion of the patch to the skin, and at the same time, the saturation solubility of the tulobuterol in the base is reduced, thereby allowing the If the effect of increasing the skin absorbability is lost and the amount increases, the cohesive force of the base becomes insufficient and it tends to remain at the time of sticking, so 2.0-30 in the acrylic pressure-sensitive adhesive composition forming the pressure-sensitive adhesive layer Limited to weight percent.
[0018]
In order to improve the storage stability of tulobuterol in the patch, and to control the transdermal absorbability of tulobuterol from the patch, the acrylic pressure-sensitive adhesive composition contains lactic acid as needed. In addition, at least one acidic substance selected from the group consisting of acetic acid and methacrylic acid copolymers may be added.
The content of the acidic substance is preferably 0 to 2.0% by weight in the acrylic pressure-sensitive adhesive composition because the transdermal absorbability of tulobuterol decreases as the content increases.
[0019]
The copolymer is prepared by an ordinary solution polymerization method (radical polymerization method) or the like, for example, three kinds of (meth) acrylic acid alkyl esters containing 2-ethylhexyl methacrylate and, if necessary, multifunctional. It is preferable that the monomer and the solvent are charged into a reaction vessel, and the polymerization reaction is performed while stirring in a nitrogen atmosphere at 60 to 80 ° C. using an azo compound, a peroxide or the like as a catalyst.
[0020]
In the present invention, an acrylic pressure-sensitive adhesive composition comprising a mixture of a (meth) acrylic acid copolymer, a hydrophobic oil, and an acidic substance added as necessary is used as a base, and tulobuterol is contained therein. Is contained in a dissolved state at a ratio of 2.0 wt% or more and less than 5.0 wt%, and the preferred content is 2.5 to 4.8 parts by weight.
When the content of tulobuterol is less than 2.5% by weight, the percutaneous absorption rate is low, and it is necessary to increase the area of the patch in order to reach the blood concentration to a level where a medicinal effect is exhibited. In addition, when the tulobuterol content is 5.0% by weight or more, the percutaneous absorption rate is too high. In order to maintain an appropriate blood concentration, the area of the patch is sometimes reduced to about 1 cm ^2. In practice, it is inconvenient.
[0021]
In order to continuously develop the efficacy of tulobuterol through transdermal absorption, for example, about 0.3 to 3 mg of tulobuterol needs to be absorbed through the skin at a constant rate in 24 hours per patient. There is. In order to percutaneously absorb the necessary amount of tulobuterol, the amount of tulobuterol contained in the patch may be about 0.5 to 5 mg in the patch of the present invention. What is necessary is just to determine suitably the thickness of an adhesive layer and the area of a patch so that such an amount of tulobuterol may be contained as follows.
[0022]
As for the thickness of the said adhesive layer, 20-150 micrometers is preferable. When the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is less than 20 μm, the adhesive strength becomes insufficient, and the patch becomes easy to peel from the skin surface.
In addition, it is difficult to form a pressure-sensitive adhesive layer having a uniform thickness in the manufacturing process.
On the other hand, if it exceeds 150 μm, it takes a long time at a high temperature to remove the solvent in the production process. Therefore, a large amount of tulobuterol volatilizes.
The area of the patch varies depending on the tulobuterol content of the pressure-sensitive adhesive layer, the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer, the target dosage of tulobuterol, and the like. In order to reduce discomfort during application and reduce mechanical skin irritation due to adhesion of the applied part, it is preferable to reduce the area of the patch, but if it is too small, handling becomes difficult. 10 cm ² is suitable.
[0023]
As the support used in the patch of the present invention, a drug-impermeable material used as a support for ordinary patches, particularly a film or sheet of a gas barrier material is used. As a material for the support, for example, a film of polyester, polyamide, polyvinylidene chloride or the like, or a laminate of these films and a polyester nonwoven fabric can be suitably used.
[0024]
The adhesive layer surface of the patch is protected with a release paper as necessary. As the release paper, for example, a film made of polyester, polyvinylidene chloride or the like; a laminate film of fine paper and polyolefin is used. Usually, in order to give peelability to the pressure-sensitive adhesive, the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer is subjected to silicon treatment or the like.
[0025]
The patch of the present invention is, for example, a solution obtained by dissolving a composition comprising the above-mentioned copolymer, hydrophobic oil, if necessary, an acidic substance, and tulobuterol in an organic solvent, applied onto a support and dried, or It is produced by a usual solution coating method in which the release paper is applied and dried, and then is adhered and transferred to the support.
Drying of the pressure-sensitive adhesive layer formed by applying a solvent containing the above composition is usually performed at room temperature to around 90 ° C. in order to minimize the volatilization of tulobuterol.
[0026]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(Example)
The present invention will now be described with reference to examples.
Example 1
78 parts by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 13 parts by weight of lauryl methacrylate, 9 parts by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 42 parts by weight of ethyl acetate were uniformly mixed, and 0.1 part by weight of azobisisobronitrile was used. A polymerization reaction was carried out at 65 ° C. in a conventional manner under a nitrogen stream to obtain a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer. A predetermined amount of the obtained copolymer ethyl acetate solution is mixed with 2.0 parts by weight of squalane, 2.0 parts by weight of isopropyl palmitate, and 4.5 parts by weight of tulobuterol to form a drug-containing composition having the composition shown in Table 1. Got. This drug-containing composition was applied onto release paper and dried at 75 ° C. for 15 minutes to form a 50 μm thick adhesive layer. A polyethylene terephthalate film was laminated on the pressure-sensitive adhesive layer surface to obtain a tulobuterol patch. Using this patch, the following three types of tests were conducted to evaluate the patchability and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0027]
Example 2
A tulobuterol patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.22 parts by weight of acetic acid was further added to the drug-containing composition. Using this patch, the following three types of tests were conducted to evaluate the patchability and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0028]
Example 3
A tulobuterol patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.44 parts by weight of acetic acid was further added to the drug-containing composition. Using this patch, the following three types of tests were conducted to evaluate the patchability and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0029]
Example 4
76 parts by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 16 parts by weight of lauryl methacrylate, 8 parts by weight of 2-ethylhexyl acrylate, and 42 parts by weight of ethyl acetate were uniformly mixed, and 0.1 parts by weight of azobisisobronitrile was used. A polymerization reaction was carried out at 65 ° C. in a conventional manner under a nitrogen stream to obtain a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer. A predetermined amount of the resulting copolymer ethyl acetate solution was mixed with 4.0 parts by weight of squalane, 4.0 parts by weight of isopropyl palmitate, and 4.5 parts by weight of tulobuterol to prepare a drug-containing composition having the composition shown in Table 1. Obtained. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and three types of tests were conducted to evaluate the sticking property and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0030]
Comparative Example 1
Examples except that the monomer used for the preparation of the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer was 50 parts by weight of 2-ethylhexyl acrylate, 25 parts by weight of 2-methoxyethyl acrylate, and 25 parts by weight of vinyl acetate. (Meth) acrylic acid alkyl ester copolymer was obtained in the same manner as in Example 1. A predetermined amount of the obtained copolymer ethyl acetate solution was mixed with 4.5 parts by weight of tulobuterol to obtain a drug-containing composition having the composition shown in Table 1. This drug-containing composition was applied onto release paper and dried at 75 ° C. for 15 minutes to form a 50 μm thick adhesive layer. A polyethylene terephthalate film was laminated on the pressure-sensitive adhesive layer surface to obtain a tulobuterol patch. Using this patch, the following three types of tests were conducted to evaluate the patchability and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0031]
Comparative Example 2
(Meth) Acrylic acid alkyl ester copolymer was prepared in the same manner as in Example 1 except that the monomer used was 95 parts by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 5.0 parts by weight of acrylic acid ( ) Acrylic acid alkyl ester copolymer was obtained. 20 parts by weight of isopropyl myristate and 4.5 parts by weight of tulobuterol were mixed with a predetermined amount of the obtained copolymer ethyl acetate solution to obtain a drug-containing composition having the composition shown in Table 1. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Comparative Example 1 to obtain a tulobuterol patch. Using this patch, the following three types of tests were conducted to evaluate the patchability and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0032]
Comparative Example 3
A tulobuterol patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that the content of the hydrophobic oil was 5.0 parts by weight of squalane and 30 parts by weight of isopropyl palmitate. Using this patch, the following three types of tests were conducted to evaluate the patchability and transdermal absorbability. These results are shown in Table 1.
[0033]
(Test method)
1. Stickability test:
The patch (2 cm × 2 cm) was applied to the human chest, and the state of peeling after 24 hours and the state of the adhesive remaining when the patch was peeled were determined according to the following criteria:
* Peeling area / No sticking area; Almost 2% or less; Exceeding 2% to less than 10%; 10% or more * Adhesive residue good; No residue at all; Slightly good; Extremely poor: Residual around the application site [0034]
2. Permeability test with human skin:
A patch punched into a circle having a diameter of 1 cm is attached to human skin (obtained from IIAM, USA), and this is set in a Franz diffusion cell type skin permeation tester. The amount of tulobuterol in the cell eluate is measured by HPLC over time for 24 hours. The skin permeation amount of tulobuterol is converted from the time curve into the amount of tulobuterol permeation (flux) per unit area and unit time (unit: μg / cm ² / hr), and the average value of n = 4 is calculated.
The HPLC quantification conditions for tulobuterol are shown below.
Column: ODS type (inner diameter 4mm, length 15cm)
Column temperature: 40 ° C
Detection: UV 215nm
Mobile phase: Acetonitrile: Phosphate buffer pH 2.2 (18:82 volume ratio)
[0035]
3. Tulobuterol human skin transfer test:
The patch after completion of the permeability test with human skin is peeled off the skin, and the amount of tulobuterol remaining in the patch is measured by HPLC. The weight loss is calculated from the amount of tulobuterol in the patch before application (calculated value), and this is expressed in weight% as the amount of tulobuterol transferred by transdermal administration.
[0036]
[Table 1]

[0037]
From Table 1, patches of Examples almost indicates tulobuterol release a constant rate, and 2.9 mg / 10 cm ² transdermal about 1.4 mg / 10 cm ² in 24 hours when applied to the skin surface of the human It is clear that a sufficient amount of tulobuterol is absorbed, given the amount absorbed.
[0038]
【The invention's effect】
According to the present invention, a tulobuterol patch that releases tulobuterol at a controlled rate and gives sufficient medicinal effects over a long period of time is thus obtained. Sufficient medicinal effects can be obtained even in a small area, so that the skin surface does not feel strange due to the application of a large patch. This patch has excellent adhesiveness and adheres to the skin surface for a long time. This patch has a simple structure in which a single pressure-sensitive adhesive layer is provided on a support, and is manufactured in a short time and at a low cost by applying a conventional method.

Claims

A patch comprising a pressure-sensitive adhesive layer provided on at least one side of a drug-impermeable support,
The pressure-sensitive adhesive layer
(Meth) acrylic acid alkyl ester copolymer 87.8 to 95% by weight,
Tulobuterol 2.0 wt% or more and less than 5.0 wt%, and
2.0 to 8.0% by weight of at least one hydrophobic oil selected from the group consisting of squalane, isopropyl palmitate and liquid paraffin
An acrylic pressure-sensitive adhesive composition comprising:
The (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer comprises 75 to 85% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10 to 20% by weight of lauryl methacrylate, and 5 to 15% by weight of 2-ethylhexyl acrylate. Patch to be used.

A patch comprising a pressure-sensitive adhesive layer provided on at least one side of a drug-impermeable support,
The pressure-sensitive adhesive layer
(Meth) acrylic acid alkyl ester copolymer 87.8 to 95% by weight,
Tulobuterol 2.0 wt% or more and less than 5.0 wt%,
At least one or more hydrophobic oils selected from the group consisting of squalane, isopropyl palmitate and liquid paraffin, and 2.0 to 8.0% by weight, and
An acrylic pressure-sensitive adhesive composition composed of 2.0% by weight or less of at least one acidic substance selected from the group consisting of lactic acid, acetic acid and methacrylic acid copolymer,
The (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer comprises 75 to 85% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10 to 20% by weight of lauryl methacrylate, and 5 to 15% by weight of 2-ethylhexyl acrylate. Patch to be used.

The patch according to claim 1 or 2, wherein the hydrophobic oil is a mixture composed of squalane and isopropyl palmitate.