JP4988080B2

JP4988080B2 - Transdermal preparation

Info

Publication number: JP4988080B2
Application number: JP24143597A
Authority: JP
Inventors: 崇光村岡; 仁明見; 敬悟井ノ阪; 博子川口; 三郎大塚
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2017-09-05
Also published as: JPH1179980A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮吸収型製剤に関し、詳しくは経皮吸収性薬物を製剤中に安定に存在せしめ、特に製剤の着色を抑制した経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】
近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与するための経皮吸収型製剤として、パップ剤やテープ剤などの皮膚面貼付型の外用剤が種々開発されており、これらの中で特に全身性の薬理作用を発揮する薬物を含有したテープ剤が注目されている。例えば、ニトログリセリンや硝酸イソソルビド、各種ステロイド薬、非ステロイド薬、麻酔薬、抗高血圧薬などを有効成分として粘着剤中に含有させたテープ状の経皮吸収型製剤が提案、開発され一部は上市に至っている。
【０００３】
これらの経皮吸収型製剤は、アクリル系や合成ゴム系の粘着剤に各種経皮吸収性薬物を混合したものであって、皮膚面に貼付するだけで薬物が皮膚面を通して持続的に体内に吸収され、優れた薬理作用を発揮するものである。
【０００４】
しかしながら、これらの製剤は、経皮吸収性薬物を粘着剤中に混合しているため、粘着剤中の各種微量成分と薬物との相互作用等により生じた分解生成物によって経皮吸収型製剤が着色を起こし、また製剤の保存期間中にその着色が増強される傾向がある。
【０００５】
そこで、薬物と粘着剤中成分との反応による分解物の生成を防ぐため、該分解物の構造を明らかにして、分解抑制剤（抗酸化剤、安定化剤）などを添加する方法などが実施されている。しかし、超微量の分解生成物が生じても、許容限界を越える着色を引き起こし、この点において未だ十分な製剤は得られていない。
【０００６】
本発明の目的は、経皮吸収性薬物を製剤中に安定に存在せしめ、特に経皮吸収性薬物を粘着剤中に配合した際に生じる着色を抑制した経皮吸収型製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、経皮吸収性薬物を含む無官能性粘着剤に、さらに２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルを含有させることにより、経皮吸収性薬物と無官能性粘着剤中の各種微量成分との相互作用等による着色または保存期間中での着色増強が抑制され、安定な経皮吸収型製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち本発明は、以下の通りである。
▲１▼経皮吸収性薬物〔６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾールおよびその薬理学的に許容される塩を除く〕と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルと、無官能性粘着剤とを含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる経皮吸収型製剤。
【０００９】
▲２▼無官能性粘着剤が、アクリル系重合体からなる粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤およびビニルエステル系粘着剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種である▲１▼記載の経皮吸収型製剤。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持体は、特に限定されないが、粘着剤層に含有される経皮吸収性薬物、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピル、その他可塑剤、吸収促進剤等の添加剤が支持体中を通って背面から失われて含量低下を起こさないもの、すなわちこれら成分が不透過性の材質からなるものが好ましい。
【００１１】
具体的にはポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ナイロンなどのポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロース、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、アイオノマー樹脂、アルミニウム箔などの金属箔などの単独フィルムまたはこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。
【００１２】
該支持体の厚みは、経皮吸収型製剤のソフト感を損なわない程度、通常１〜２５μｍ、好ましくは１〜１５μｍである。
【００１３】
該支持体は、支持体と粘着剤層との間の投錨性（接着性）を向上させるため、特に可塑剤、吸収促進剤等の添加剤を含有した経皮吸収型製剤において、前記支持体に多孔性フィルムをラミネートした構成とし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成させることが好ましい。
【００１４】
この多孔性フィルムとしては、具体的には紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられる。
【００１５】
多孔性フィルムの厚みは、投錨性の向上や経皮吸収型製剤全体の柔軟性を考慮すると１０〜５００μｍ、プラスタータイプ、粘着テープタイプのような薄手の製剤の場合は１０〜２００μｍの範囲が好ましい。
【００１６】
また、多孔性フィルムとして織布や不織布を用いる場合、粘着剤層の目付量を５〜３０ｇ／ｍ²、好ましくは８〜２０ｇ／ｍ²とすることが投錨性の向上の点から好ましい。さらに経皮吸収型製剤の薬物放出性を制御するために、前記支持体を比較的通気性のあるものにすることも可能である。
【００１７】
本発明の経皮吸収型製剤は、上記支持体の少なくとも片面に後述する粘着剤層が形成されてなる。
【００１８】
該粘着剤層は、経皮吸収性薬物〔６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾールおよびその薬理学的に許容される塩を除く〕と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルと、無官能性粘着剤とを含有する。
【００１９】
本発明に用いられる無官能性粘着剤は、皮膚面に経皮吸収型製剤を密着固定して、含有する経皮吸収性薬物を皮膚面に放出する機能を有するものであり、経皮吸収性薬物をできるだけ分解せずに安定に保持できるように、粘着剤を構成する分子末端に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂などの極性官能基や反応性不飽和結合を実質的に有しないものであって、具体的には共重合反応に実質的に関与しないものをいう。
【００２０】
無官能性粘着剤として、具体的にはアクリル酸アルキルエステルおよび／またはメタアクリル酸アルキルエステル〔以下、「アクリル酸および／またはメタアクリル酸」を「（メタ）アクリル酸」ともいう〕、および／またはそのアルコキシ変性単量体を重合してなるアクリル系重合体からなる粘着剤；ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などのゴム系粘着剤；シリコーンゴムや、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどのシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルなどのビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体などのビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート，ジメチルイソフタレート，ジメチルフタレート等のカルボン酸成分とエチレングリコール等の多価アルコール成分からなるポリエステル系粘着剤などが挙げられる。好ましくは、アクリル系重合体からなる粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤およびビニルエステル系粘着剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種が用いられる。
【００２１】
中でも、皮膚接着性、薬物溶解性、薬物安定性などの点から、アクリル系重合体からなる粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤が好ましく、アクリル系重合体からなる粘着剤、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン（またはブタジエン）−スチレンブロック共重合体などのゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤がより好ましい。
【００２２】
上記アクリル系重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび／またはそのアルコキシ変性単量体を主成分として重合してなる。該（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、皮膚接着性の点から、そのアルキル基が炭素数４〜１２の直鎖または分岐状アルキル基である（メタ）アクリル酸アルキルエステルであることが好ましい。アクリル系重合体としては、この１種類もしくは２種類以上を単量体として５０重量％以上配合してなるものが好ましい。
【００２３】
また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルコキシ変性単量体とは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基を、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチレングリコール基、メトキシポリエチレングリコール基など）で変性したものであり、具体的には（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステルなどが挙げられる。皮膚接着性、薬物溶解性、薬物安定性などの点から、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルに５０重量％を越えない範囲で共重合させることが好ましい。
【００２４】
該アクリル系重合体は、上記単量体以外に、粘着剤の凝集性を向上させるためにスチレン、（メタ）アクリル酸フェニルエステル、そのアルキル基が炭素数３以下の直鎖または分岐状アルキル基である（メタ）アクリル酸アルキルエステル〔例えば、（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸プロピルエステルなど〕、酢酸ビニルなどの単量体を用いて共重合させることもできる。
【００２５】
また、該無官能性粘着剤には、必要に応じて、粘着性をさらに向上させるために、粘着性付与剤（例えば、ロジン、変性ロジン、石油系樹脂、ポリテルペン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリブテン樹脂、液状ポリイソブチレンなど）、可塑剤（例えば、流動パラフィンなど）、吸収促進剤、界面活性剤、充填剤などの公知の添加剤が配合されていてもよい。
【００２６】
上記無官能性粘着剤と共に粘着剤層に含有される経皮吸収性薬物は、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾールおよびその薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩など）が除外される。本発明者らは、無官能性粘着剤と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルとを組み合わせることにより、驚くべきことに薬物種に関係なく、安定性、着色防止に効果を発揮することを見いだした。したがって、経皮吸収性の薬物であれば特に制限されないが、経皮吸収性薬物として、例えば分子量４００以下、融点３００℃以下、水への溶解度４ｍｇ／ｍｌ以下の脂溶性薬物が挙げられる。該経皮吸収性薬物は、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、生体医薬などの種類の薬物である。
【００２７】
これらの薬物の含有量は、薬物種や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤層中に１〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％程度含有させる。含有量が１重量％未満であると、治療や予防に有効な量の薬物放出が期待できない傾向があり、また４０重量％を越えると、治療や予防効果が飽和に達し、経済的に不利となる傾向がある。
【００２８】
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に、上記経皮吸収性薬物と共に含有される２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルは、該経皮吸収性薬物との相互作用等（酸化、光分解、加水分解）によって着色を引き起こす無官能性粘着剤中の微量成分に作用し、経皮吸収性薬物と無官能性粘着剤中微量成分との反応を阻害すると思われる。これにより、経皮吸収性薬物を製剤中に安定に存在せしめることができ、相互作用等による着色または保存期間中の着色増強を抑制することができる。
【００２９】
２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルの総含有量は、無官能性粘着剤の種類や経皮吸収性薬物の種類さらには着色の強弱に応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤層中に０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２〜３重量％、さらに好ましくは０．０３〜２重量％程度の範囲である。これらは単独または併用して粘着剤層中に配合することができる。
【００３０】
これら２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルの含有量が少なすぎると充分な阻害作用が発揮されにくくなり、着色の抑制効果はあまり望めなくなる傾向がある。一方、これらの含有量が多すぎると、経皮吸収性薬物や、架橋剤などの粘着剤層中の他成分などとの相互作用が起こる可能性があり、さらに別の反応生成物が生じて再び製剤の安定性が低下し易くなる傾向がある。
【００３１】
本発明に用いられる粘着剤層は、上記無官能性粘着剤中に、経皮吸収性薬物と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルとを含有させてなることが好ましいが、経皮吸収性薬物を無官能性粘着剤中に含有させずに、該薬物をそのままもしくは適当な溶剤に溶解した溶液として無官能性粘着剤層と支持体との界面に介在させ、製剤周縁部をシールした形態として粘着剤層とすることもできる。この場合、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルは、薬物含有層中、あるいは無官能性粘着剤層中のいずれに存在していてもよい。このように粘着剤層を、無官能性粘着剤層と薬物含有層とに分離することによって、経日保存での薬物分解をより抑制することができる。この場合、薬物含有層と無官能性粘着剤層との間に微孔性フィルムを介在させることによって、薬物の放出の厳密な制御を行うことも可能である。該粘着剤層の厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは１５〜１５０μｍである。
【００３２】
本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は特に限定されず、例えば無官能性粘着剤、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピル、経皮吸収性薬物の順で溶媒に溶解または分散させ、必要に応じて既知の粘着付与剤、可塑剤、吸収促進剤、界面活性剤、充填剤などを添加し、得られた溶液または分散液を支持体の少なくとも片面に塗布し、乾燥して粘着剤層を支持体の表面に形成させる方法などが挙げられる。また、上記の溶液または分散液を保護用の剥離シート上に塗布し、乾燥して剥離シート上に粘着剤層を形成させ、そののちに支持体を粘着剤層に接着させることによっても製造することができる。
【００３３】
本発明の経皮吸収型製剤は、製造、運搬または保存中に粘着剤層が、いたずらに器具、容器などに接着することを防止するために、また製剤の劣化を防止するために、粘着剤層表面に剥離シートを積層しておくことができる。そして使用時にこれを剥離して、粘着剤層面を露出させ、皮膚に貼付して投与する。
【００３４】
剥離シートとしては、使用時に粘着剤層から容易に剥離されるものであれば特に限定されず、例えば粘着剤層との接触面にシリコーン処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレートなどのフィルム、あるいは上質紙またはグラシン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルムなどが用いられる。該剥離シートの厚みは、通常１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍである。
【００３５】
本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、使用する経皮吸収性薬物の種類、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対して一回当たり経皮吸収性薬物１〜５００ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜１００ｃｍ²に１日に１回〜７日に１回程度貼付する。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に述べるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の記載において、部および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。
【００３７】
〔粘着剤Ａ溶液の調製〕
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル６０部と、メタクリル酸メチルエステル４０部とを、不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル中にて重合反応を行い、粘着剤Ａ溶液を調製した。
【００３８】
〔粘着剤Ｂ溶液の調製〕
アクリル酸ブチルエステル３０部、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル３０部およびメタクリル酸エチルエステル４０部を、粘着剤Ａ溶液と同様の操作で重合して粘着剤Ｂ溶液を調製した。
【００３９】
〔粘着剤Ｃ溶液の調製〕
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部および酢酸ビニル２５部を、粘着剤Ａ溶液と同様の操作で重合して粘着剤Ｃ溶液を調製した。
【００４０】
〔粘着剤Ｄ溶液の調製〕
ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２万）３０部、ポリイソブチレン（粘度平均分子量６万）３０部および流動パラフィン４０部を均一に混合し、粘着剤Ｄ溶液を調製した。
【００４１】
実施例１〜１５、比較例１〜９
表１に示す配合割合に従って、各粘着剤溶液を調製し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリエステル製フィルム（１２μｍ厚）に貼り合わせて経皮吸収型製剤を作製した。なお、表中、２−ＭＢＩは２−メルカプトベンズイミダゾールを、ＰＧａは没食子酸プロピルを示す。また、含量は乾燥後の粘着剤層中の含量として表す。
【００４２】
【表１】

【００４３】
上記各実施例および比較例にて作製した経皮吸収型製剤について、以下に示す製剤着色度試験を行った。
【００４４】
〔製剤着色度試験〕
各経皮吸収型製剤について、製剤作製直後および５０℃密閉状態にて１ヵ月間保存後、各製剤の着色度を確認した。各製剤を適当な大きさに打ち抜き、色彩色差計ＣＲ−２００（ミノルタ社製）を用いて、各製剤の着色度Δｂを測定した。また、各製剤について、経皮吸収性薬物、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピルを全く含んでいないテープの着色度Δｂ₀を測定し、これをブランク値として各製剤の着色度Δｂから差し引いて製剤着色度（Δｂ−Δｂ₀）を算出した。さらに、５０℃密閉状態にて１ヵ月間保存後の製剤着色度から、製剤作製直後の製剤着色度を差し引いて着色増強度とした。
【００４５】
【表２】

【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、経皮吸収型製剤中に経皮吸収性薬物を安定に存在せしめ、製剤の着色または製剤保存期間中での着色増強を抑制することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a transdermally absorbable preparation, and more particularly to a transdermally absorbable preparation in which a transdermally absorbable drug is stably present in the preparation, and in particular, coloring of the preparation is suppressed.
[0002]
[Prior art / problems to be solved by the invention]
In recent years, various skin-paste-type external preparations such as poultices and tapes have been developed as transdermal preparations for administering drugs into the living body through the skin surface. Tapes containing drugs that exert pharmacological action have attracted attention. For example, a tape-like transdermal preparation with an active ingredient containing nitroglycerin, isosorbide nitrate, various steroids, non-steroids, anesthetics, antihypertensives, etc., has been proposed and developed. It has reached the market.
[0003]
These transdermally absorbable preparations are prepared by mixing various transdermally absorbable drugs with acrylic or synthetic rubber-based adhesives. It is absorbed and exhibits excellent pharmacological action.
[0004]
However, since these preparations have a transdermally absorbable drug mixed in the adhesive, the percutaneously absorbable preparation is formed by decomposition products generated by the interaction of various trace components in the adhesive and the drug. Coloring tends to occur and the coloration tends to increase during the shelf life of the formulation.
[0005]
Therefore, in order to prevent the formation of decomposition products due to the reaction between the drug and the components in the adhesive, the structure of the decomposition products is clarified and a method of adding decomposition inhibitors (antioxidants, stabilizers) is implemented. Has been. However, even if an extremely small amount of decomposition product is produced, it causes coloring exceeding the allowable limit, and in this respect, a sufficient preparation is not yet obtained.
[0006]
An object of the present invention is to provide a percutaneously absorbable preparation that allows a percutaneously absorbable drug to be stably present in the preparation, and particularly suppresses coloring that occurs when the percutaneously absorbable drug is blended in an adhesive. is there.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have further added 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate to a non-functional adhesive containing a transdermally absorbable drug. In addition, it was found that coloring enhancement due to interaction between various transdermally absorbable drugs and various minor components in the non-functional pressure-sensitive adhesive or coloring enhancement during storage period is suppressed, and a stable transdermal absorption-type preparation can be obtained. The present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention is as follows.
(1) Percutaneously absorbable drugs (excluding 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole and pharmacologically acceptable salts thereof); -A transdermally absorbable preparation in which a pressure-sensitive adhesive layer containing mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate and a non-functional pressure-sensitive adhesive is formed on at least one side of a support.
[0009]
(2) The non-functional adhesive is at least one selected from the group consisting of an acrylic polymer adhesive, a rubber adhesive, a silicone adhesive, a vinyl ether adhesive, and a vinyl ester adhesive. (1) The transdermally absorbable preparation described in [1].
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The support used in the percutaneous absorption type preparation of the present invention is not particularly limited, but transdermal absorbable drug, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate, other plasticizers, absorption contained in the adhesive layer It is preferable that an additive such as an accelerator is lost from the back through the support and does not cause a decrease in content, that is, those components are made of an impermeable material.
[0011]
Specifically, polyesters such as polyethylene terephthalate, polyamides such as nylon, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polyvinyl chloride, plasticized polyvinyl chloride, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyvinylidene chloride, ethylene-acetic acid Examples thereof include vinyl films, cellulose acetate, ethyl cellulose, ethylene-ethyl acrylate copolymers, polytetrafluoroethylene, polyurethane, ionomer resins, single films such as metal foils such as aluminum foil, and laminate films thereof.
[0012]
The thickness of the support is usually 1 to 25 μm, preferably 1 to 15 μm, so long as the soft feeling of the transdermal preparation is not impaired.
[0013]
In order to improve the anchoring property (adhesiveness) between the support and the pressure-sensitive adhesive layer, the support is particularly suitable for a transdermal preparation containing additives such as a plasticizer and an absorption accelerator. It is preferable that a porous film is laminated to form a pressure-sensitive adhesive layer on the porous film side.
[0014]
Specific examples of the porous film include paper, woven fabric, non-woven fabric, and mechanically perforated film.
[0015]
The thickness of the porous film is preferably in the range of 10 to 500 μm considering the improvement of anchoring property and the flexibility of the entire transdermal preparation, and in the case of thin preparations such as plaster type and adhesive tape type. .
[0016]
Moreover, when using a woven fabric or a nonwoven fabric as a porous film, it is preferable from the point of improvement of anchoring property that the adhesive amount of an adhesive layer shall be 5-30 g / m < ² >, Preferably it is 8-20 g / m < ² >. Furthermore, in order to control the drug release properties of the transdermally absorbable preparation, the support can be made relatively breathable.
[0017]
The transdermal preparation of the present invention has a pressure-sensitive adhesive layer described later formed on at least one side of the support.
[0018]
The pressure-sensitive adhesive layer is a transdermal drug [excluding 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole and pharmacologically acceptable salts thereof] And 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate and a non-functional pressure-sensitive adhesive.
[0019]
The non-functional pressure-sensitive adhesive used in the present invention has a function of tightly fixing a transdermal absorption-type preparation on the skin surface and releasing the contained transdermal drug to the skin surface. In order to keep the drug stable without being decomposed as much as possible, it has substantially no polar functional group such as —OH, —COOH, —NH ₂ or a reactive unsaturated bond at the molecular end constituting the adhesive. Specifically, it means a substance that does not substantially participate in the copolymerization reaction.
[0020]
Specific examples of the non-functional pressure-sensitive adhesive include alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates (hereinafter “acrylic acid and / or methacrylic acid” is also referred to as “(meth) acrylic acid”), and / or Or an adhesive made of an acrylic polymer obtained by polymerizing the alkoxy-modified monomer; such as polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, etc. Rubber adhesives; Silicone rubber, silicone adhesives such as dimethylsiloxane base and diphenylsiloxane base; vinyl ether adhesives such as polyvinyl methyl ether, polyvinyl ethyl ether, and polyvinyl isobutyl ether; vinyl acetate-ethylene copolymer Vinyl ester-based adhesives such as body; dimethyl terephthalate, dimethyl isophthalate, a polyester-based pressure-sensitive adhesive consisting of a polyhydric alcohol component such as a carboxylic acid component and ethylene glycol dimethyl phthalate and the like. Preferably, at least one selected from the group consisting of an adhesive made of an acrylic polymer, a rubber adhesive, a silicone adhesive, a vinyl ether adhesive and a vinyl ester adhesive is used.
[0021]
Among them, from the viewpoints of skin adhesiveness, drug solubility, drug stability, etc., an acrylic polymer pressure sensitive adhesive, rubber pressure sensitive adhesive, silicone pressure sensitive adhesive, and vinyl ester pressure sensitive adhesive are preferred. More preferred are rubber adhesives such as PSA, polyisobutylene, styrene-isoprene (or butadiene) -styrene block copolymer, and silicone adhesives.
[0022]
The acrylic polymer is obtained by polymerizing a (meth) acrylic acid alkyl ester and / or an alkoxy-modified monomer thereof as a main component. From the viewpoint of skin adhesiveness, the (meth) acrylic acid alkyl ester is preferably a (meth) acrylic acid alkyl ester whose alkyl group is a linear or branched alkyl group having 4 to 12 carbon atoms. As the acrylic polymer, one obtained by blending 50% by weight or more of one or more of these monomers as monomers is preferable.
[0023]
Further, the alkoxy-modified monomer of (meth) acrylic acid alkyl ester refers to an alkyl group of (meth) acrylic acid alkyl ester, which is a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (for example, methoxy group, ethoxy group). Group, methoxyethylene glycol group, methoxypolyethylene glycol group, etc.), specifically, (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid methoxyethylene glycol Examples thereof include esters and (meth) acrylic acid methoxypolyethylene glycol esters. From the viewpoint of skin adhesiveness, drug solubility, drug stability, etc., it is preferable to copolymerize the above (meth) acrylic acid alkyl ester in a range not exceeding 50% by weight.
[0024]
In addition to the above monomers, the acrylic polymer may be styrene, (meth) acrylic acid phenyl ester, a linear or branched alkyl group having 3 or less carbon atoms in order to improve the cohesiveness of the pressure-sensitive adhesive. Copolymerization using monomers such as (meth) acrylic acid alkyl ester (for example, (meth) acrylic acid methyl ester, (meth) acrylic acid ethyl ester, (meth) acrylic acid propyl ester, etc.), vinyl acetate It can also be made.
[0025]
In addition, the non-functional pressure-sensitive adhesive may be provided with a tackifier (for example, rosin, modified rosin, petroleum resin, polyterpene resin, polystyrene resin, polybutene resin, Liquid additives such as polyisobutylene), plasticizers (for example, liquid paraffin), absorption promoters, surfactants, fillers, and other known additives may be blended.
[0026]
The transdermal drug contained in the pressure-sensitive adhesive layer together with the non-functional pressure-sensitive adhesive is 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole and its pharmacology. Salts that are tolerated (eg, hydrochloride, sulfate, maleate, fumarate, etc.) are excluded. The present inventors surprisingly exert an effect on stability and anti-coloring regardless of the drug type by combining a non-functional pressure-sensitive adhesive with 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate. I found out. Accordingly, the percutaneous absorbable drug is not particularly limited as long as it is a percutaneously absorbable drug, and examples of the percutaneously absorbable drug include fat-soluble drugs having a molecular weight of 400 or less, a melting point of 300 ° C. or less, and a solubility in water of 4 mg / ml or less. The transdermally absorbable drugs include corticosteroids, analgesic / anti-inflammatory agents, hypnotic sedatives, tranquilizers, antihypertensive agents, antihypertensive diuretics, antibiotics, anesthetics, antibacterial agents, antifungal agents, vitamins, coronary drugs They are vasodilators, antihistamines, antitussives, sex hormones, antidepressants, cerebral circulation improving agents, antiemetics, antitumor agents, biopharmaceuticals, and other types of drugs.
[0027]
The content of these drugs can be appropriately set according to the type of drug and the purpose of administration, but is usually 1 to 40% by weight, preferably about 2 to 30% by weight in the pressure-sensitive adhesive layer. If the content is less than 1% by weight, there is a tendency that a drug release of an amount effective for treatment or prevention cannot be expected, and if it exceeds 40% by weight, the treatment or prevention effect reaches saturation, which is economically disadvantageous. Tend to be.
[0028]
The 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate contained in the adhesive layer of the percutaneous absorption preparation of the present invention together with the percutaneously absorbable drug may interact with the percutaneously absorbable drug (oxidation, etc.). , Photodegradation, hydrolysis), acting on a minor component in the non-functional pressure-sensitive adhesive that causes coloring, and seems to inhibit the reaction between the transdermally absorbable drug and the minor component in the non-functional pressure-sensitive adhesive. Thereby, the transdermally absorbable drug can be stably present in the preparation, and coloring due to interaction or the like, or coloring enhancement during the storage period can be suppressed.
[0029]
The total content of 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate can be appropriately set according to the type of non-functional adhesive, the type of percutaneously absorbable drug, and the intensity of coloring. It is 0.01-5 weight% in an adhesive layer, Preferably it is 0.02-3 weight%, More preferably, it is the range of about 0.03-2 weight%. These can be used alone or in combination in the pressure-sensitive adhesive layer.
[0030]
If the content of these 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate is too small, it is difficult to exert a sufficient inhibitory action, and there is a tendency that the effect of suppressing coloring cannot be expected. On the other hand, if these contents are too large, there is a possibility that interaction with the transdermally absorbable drug or other components in the pressure-sensitive adhesive layer such as a cross-linking agent may occur, and another reaction product is generated. Again, the stability of the formulation tends to decrease.
[0031]
The pressure-sensitive adhesive layer used in the present invention preferably contains a percutaneously absorbable drug and 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate in the non-functional pressure-sensitive adhesive. Without containing the absorbable drug in the non-functional adhesive, the drug is directly or as a solution dissolved in an appropriate solvent, interposed at the interface between the non-functional adhesive layer and the support, and the peripheral edge of the preparation is sealed It can also be set as a pressure-sensitive adhesive layer in the form. In this case, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate may be present in either the drug-containing layer or the non-functional pressure-sensitive adhesive layer. Thus, by separating the pressure-sensitive adhesive layer into a non-functional pressure-sensitive adhesive layer and a drug-containing layer, drug decomposition during storage over time can be further suppressed. In this case, the release of the drug can be strictly controlled by interposing a microporous film between the drug-containing layer and the non-functional pressure-sensitive adhesive layer. The pressure-sensitive adhesive layer has a thickness of usually 10 to 200 μm, preferably 15 to 150 μm.
[0032]
The method for producing the percutaneously absorbable preparation of the present invention is not particularly limited. For example, a non-functional adhesive, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate, and a percutaneously absorbable drug are dissolved or dispersed in a solvent in this order. Add known tackifiers, plasticizers, absorption accelerators, surfactants, fillers, etc., if necessary, apply the resulting solution or dispersion to at least one side of the support, dry and stick Examples thereof include a method of forming an agent layer on the surface of a support. It is also produced by applying the above solution or dispersion on a protective release sheet, drying to form an adhesive layer on the release sheet, and then bonding the support to the adhesive layer. be able to.
[0033]
The transdermally absorbable preparation of the present invention is a pressure-sensitive adhesive for preventing the adhesive layer from adhering to instruments, containers, etc. during manufacture, transportation or storage, and for preventing deterioration of the preparation. A release sheet can be laminated on the surface of the layer. And it peels off at the time of use, the adhesive layer surface is exposed, and it affixes on skin and administers.
[0034]
The release sheet is not particularly limited as long as it can be easily peeled off from the pressure-sensitive adhesive layer at the time of use. For example, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride in which a silicone treatment is applied to the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer. A film such as polyethylene terephthalate, or a laminate film of fine paper or glassine paper and polyolefin is used. The thickness of the release sheet is usually 1000 μm or less, preferably 30 to 200 μm.
[0035]
The dose of the transdermally absorbable preparation of the present invention varies depending on the type of transdermally absorbable drug used, the age, weight, symptoms, etc. of the patient. The preparation containing ˜500 mg is applied to skin 1 to 100 cm ² once a day to about once every 7 days.
[0036]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited at all by these. In the following description, parts and% mean parts by weight and% by weight, respectively.
[0037]
[Preparation of adhesive A solution]
A pressure-sensitive adhesive A solution was prepared by subjecting 60 parts of 2-ethylhexyl acrylate and 40 parts of methacrylic acid methyl ester to ethyl acetate in an inert gas atmosphere.
[0038]
[Preparation of adhesive B solution]
30 parts of butyl acrylate, 30 parts of 2-ethylhexyl acrylate and 40 parts of methacrylic acid ethyl ester were polymerized in the same manner as the adhesive A solution to prepare an adhesive B solution.
[0039]
[Preparation of adhesive C solution]
A pressure-sensitive adhesive C solution was prepared by polymerizing 50 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 25 parts of 2-methoxyethyl acrylate and 25 parts of vinyl acetate in the same manner as the pressure-sensitive adhesive A solution.
[0040]
[Preparation of adhesive D solution]
30 parts of polyisobutylene (viscosity average molecular weight 120,000), 30 parts of polyisobutylene (viscosity average molecular weight 60,000) and 40 parts of liquid paraffin were uniformly mixed to prepare an adhesive D solution.
[0041]
Examples 1-15, Comparative Examples 1-9
According to the blending ratio shown in Table 1, each pressure-sensitive adhesive solution was prepared, and the obtained solution was applied on a polyester separator (75 μm thickness) so that the thickness after drying was about 40 μm, and dried to form a pressure-sensitive adhesive layer. Produced. Next, this pressure-sensitive adhesive layer was bonded to a polyester film (12 μm thick) to prepare a transdermal absorption preparation. In the table, 2-MBI represents 2-mercaptobenzimidazole, and PGa represents propyl gallate. The content is expressed as the content in the pressure-sensitive adhesive layer after drying.
[0042]
[Table 1]

[0043]
With respect to the percutaneous absorption preparations prepared in each of the above Examples and Comparative Examples, the following preparation coloring degree test was conducted.
[0044]
[Preparation color test]
For each transdermal preparation, the degree of coloration of each preparation was confirmed immediately after preparation and after storage for 1 month in a sealed state at 50 ° C. Each formulation was punched out to an appropriate size, and the coloring degree Δb of each formulation was measured using a color difference meter CR-200 (manufactured by Minolta). In addition, for each preparation, the coloring degree Δb _{0 of a} tape containing no transdermally absorbable drug, 2-mercaptobenzimidazole and / or propyl gallate is measured, and this is used as a blank value from the coloring degree Δb of each preparation. The formulation coloring degree (Δb−Δb ₀ ) was calculated by subtraction. Further, the coloring intensity was obtained by subtracting the coloring degree of the preparation immediately after preparation from the coloring degree of the preparation after storage for 1 month in a sealed state at 50 ° C.
[0045]
[Table 2]

[0046]
【Effect of the invention】
According to the present invention, a percutaneously absorbable drug can be stably present in a percutaneously absorbable preparation, and coloring of the preparation or coloring enhancement during the storage period of the preparation can be suppressed.

Claims

Transdermally absorbable drugs [excluding 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole and pharmacologically acceptable salts thereof] and (meth) acrylic to include acid alkyl ester and / or alkoxy-modified monomer to polymerize to become acrylic comprising a polymer adhesive and a step that match distribution of 2-mercaptobenzimidazole in the pressure-sensitive adhesive layer containing a A method for suppressing coloring of a pressure-sensitive adhesive layer during the production process of a transdermally absorbable preparation.

The method of Claim 1 which mix | blends a propyl gallate with an adhesive layer further.