JP4478757B2

JP4478757B2 - Bisoprolol-containing patch

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Publication number: JP4478757B2
Application number: JP2002117710A
Authority: JP
Inventors: 有史佐伯; 敏亘津田; 嘉章伊藤; 真史上山; 一郎小林
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2002-04-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2022-04-19
Also published as: JP2003313122A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビソプロロールまたはその薬理学的に許容される塩（以下、特に言及しない限り、塩も含めて単にビソプロロールと称する）を活性成分として含有し、皮膚、粘膜を通して体内に活性成分を吸収させるための貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
交感神経のβ₁受容体の高選択性拮抗薬であるビソプロロールは、本態性高血圧、狭心症、不整脈の改善に使用されており、フマル酸塩が錠剤として経口的に投与されている。
【０００３】
一方、生体内へ薬物を投与して疾患治療または予防を行うための製剤として、肝臓の初回通過効果による薬物代謝や、各種副作用が防止でき、しかも薬物が長時間にわたって持続性を有する経皮吸収型の製剤が近年、注目されている。特に、その中でも投与作業が容易で投与量を厳格に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた貼付剤の開発が盛んに行われている。
【０００４】
これまでにビソプロロールの経皮吸収を企画したものは、薬物と粘着剤自体との相互作用に関して十分に検討されたものではなかった。例えば、特開平１１−２９４９６号公報は、メントールメチルチオメチルエーテルが生理活性物質の経皮吸収を促進するとして、生理活性物質の一例としてビソプロロールに言及している。また、特表平９−５１１９８７号公報では、特定のゴムとポリアクリル酸の混合物に第三成分としてポリビニルピロリドンを混合することで薬物の送達速度に悪影響を与えずに薬物溶解度を増大した粘着組成物が得られるとして、このような薬物の一例にビソプロロールを挙げている。すなわち、これらの従来技術は、ビソプロロールを含有する粘着剤中にさらに第三成分を含有させることにより、薬物の放出性、溶解性等の特性を付与するものであり、ビソプロロール含有貼付剤に最適な粘着剤を提供するものでない。
【０００５】
ところで、貼付剤は薬物を含有する粘着剤層を皮膚面に貼付して使用する貼付剤とするためには、下記の如き条件、特に▲１▼、▲２▼の条件が要求される。
▲１▼粘着剤中からの薬物の放出性、薬物溶解性を良くして薬物の経皮吸収性を向上させること。
▲２▼長時間にわたって薬物が皮膚へ移行すること。
▲３▼粘着剤中での薬物含量を低下防止すること（薬物安定性の保持）。
▲４▼皮膚面への密着性（接着性）がよいこと。
▲５▼皮膚面への糊残りをなくすための適度な凝集性を有すること。
▲６▼皮膚に対して刺激が少ないこと。
この要求される条件を満たす貼付剤用の粘着剤は、薬物ごとに様々であり、貼付剤を開発するにあたっては、用いる薬物に応じて粘着剤の化学的性質や物理的性質の検討、粘着剤中に含有させる薬物の化学的性質の検討に加えて、これらの組み合わせによる相互作用の検討等が極めて重要である。
【０００６】
本発明者らは貼付剤用の粘着剤として、アクリル系粘着剤に着目し、さらに薬物としてビソプロロールを使用した場合に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに共重合させる共重合性単量体として好適なものを選択することに着目した。しかして、共重合性単量体の選択にあたっては、上記条件を満たす粘着剤とする必要がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記実情に鑑みてなされたものであって、ビソプロロール含有貼付剤に最適な粘着剤を提供すること、即ち上記▲１▼〜▲６▼の条件を充足する貼付剤を提供することを目的とするものである。特に、有効成分であるビソプロロールを持続的に、且つ効果的に経皮吸収させて優れた薬効を発現させうる貼付剤、即ち上記▲１▼、▲２▼の条件を充足する貼付剤を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、粘着剤として、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これと共重合可能でありカルボキシル基およびスルホ基のいずれも含有しない単量体とを重合せしめてなるアクリル系粘着剤を用いることにより、ビソプロロールの経皮吸収性を向上させることができること、また上記▲１▼〜▲６▼の条件を充足することを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これと共重合可能でありカルボキシル基およびスルホ基のいずれも含有しない単量体とを重合せしめてなるアクリル系粘着剤と、ビソプロロールまたはその薬理学的に許容される塩とを含む粘着剤層を支持体の片面に設けた貼付剤。
（２）粘着剤層中にグリコール、油脂、脂肪酸、アルコール、およびカルボン酸エステルからなる群より選ばれる有機液状成分の少なくとも一種を含有する上記（１）記載の貼付剤。
【００１０】
【発明の実施の形態】
アクリル系粘着剤の主成分は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルであり、これが柔軟でタックのある低いガラス転移温度（Ｔｇ）のポリマーを与える。
本発明で使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されないが、例えば、アルキル基の炭素数が４〜１８、好ましくは４〜１２の一級〜三級アルコールと、アクリル酸もしくはメタクリル酸とから得られるエステルを用いることができる。
ただし、後述するように（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合せしめる単量体（以下単に「共重合性単量体」ともいう。）として（メタ）アクリル酸低級アルキルエステルを用いる場合には、（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、アルキル基の炭素数が４以上のアルコールとアクリル酸もしくはメタクリル酸とから得られるエステルを用いる。
【００１１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ウンデシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、一種または二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１２】
これら（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなるポリマーは、柔軟で、タックのある材料であるが、これだけでは上述した▲４▼〜▲６▼の条件を満たすものではなく、他の第二成分の共重合性単量体を共重合して粘着特性を設計する必要がある。このような変性剤としての共重合体単量体には、極めて多種類が挙げられるが、特に架橋を施してダレや糊残りを改善する目的および接着性を向上させる目的で、官能基を有する単量体を選択することがある。
【００１３】
本発明の共重合性単量体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能であり、且つカルボキシル基およびスルホ基のいずれも含有しない単量体であることが必要である。カルボキシル基およびスルホ基のいずれも含有しない単量体を共重合性単量体として用いることで、有効成分であるビソプロロールを持続的に、且つ効果的に経皮吸収させて優れた薬効を発現させること、即ち上記▲１▼、▲２▼の条件を充足することができる。本発明の共重合性単量体には、共重合反応に関与する不飽和二重結合の他には官能基を含有しない共重合性単量体（以下、官能基非含有共重合性単量体ともいう。）、共重合反応に関与する不飽和二重結合を含有すると共にカルボキシル基およびスルホ基以外の官能基を含有する共重合性単量体（例えば、プロトン受容性極性基含有単量体等）（以下、官能基含有共重合性単量体ともいう。）が含まれる。共重合性単量体は、一種または二種以上を組み合わせて用いることができる。官能基非含有共重合性単量体は、ポリマーの凝集性、薬物溶解性を改善する観点から好ましく用いられ、また、官能基含有共重合性単量体は、ポリマーに粘着性を与え架橋点となる観点から好ましく用いられる。
【００１４】
凝集性、薬物溶解性を改善する官能基非含有共重合性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸低級アルキルエステル（アルキル基の炭素数が１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステルをいい、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、１−メチルエチル（メタ）アクリレート等が挙げられる。）、酢酸ビニル、スチレン、アクリロニトリル、ビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１５】
粘着性を与え架橋点となる官能基含有共重合性単量体としては、例えば、水酸基、エポキシ基、アミノ基等を含む単量体が挙げられる。
【００１６】
カルボキシル基およびスルホ基以外の官能基を含有する共重合性単量体としては、具体的には、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート（例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等）、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、メトキシエチルアクリレート（例えば、２−メトキシエチルアクリレート等）、アクリルアマイド、メチロールアクリルアマイド、グリシジル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、メトキシノナエチレングリコールアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、アクリロイルモルフォリン、フェノキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００１７】
共重合性単量体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００重量部に対して通常２〜１００重量部、好ましくは５〜１００重量部、特に好ましくは５〜８０重量部の割合で重合する。
【００１８】
（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００重量部に対して、共重合性単量体を通常２重量部以上、好ましくは５重量部以上の割合で重合することで、皮膚面への糊残りをなくすための適度な凝集性が得られる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００重量部に対して、共重合性単量体を通常１００重量部以下、好ましくは８０重量部以下の割合で重合することで、皮膚面への密着性（接着性）のよい粘着剤が得られる。
【００１９】
粘着剤層におけるビソプロロールの含有量は、アクリル系粘着剤１００重量部に対して通常１〜５０重量部、好ましくは１〜３０重量部、特に好ましくは５〜３０重量部の範囲である。
ビソプロロールは粘着剤中に溶解状態、過飽和結晶状態または分散状態にて含有させることができる。
【００２０】
ビソプロロールの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００２１】
粘着剤層には、グリコール、油脂、脂肪酸、アルコールおよび脂肪酸エステルに代表されるカルボン酸エステル等の有機液状成分を含有させることができる。これらの有機液状成分は、一種または二種以上を組み合わせて含有させることができる。かくして、ビソプロロールの拡散移動速度を向上させると共に、皮膚接着性や薬物透過性の向上、皮膚刺激性の低減等の効果が得られる。
【００２２】
グリコールとしては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の高分子のものは分子量２００〜１０００のものが好適に使用される。
【００２３】
油脂としては、例えば、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、オレンジオイル、ミネラルオイル等の植物油、動物油、鉱物油が挙げられる。
【００２４】
脂肪酸としては、例えば、カプリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸、リノール酸等の炭素数６〜２０のものが挙げられる。
【００２５】
カルボン酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸オクチル、オレイン酸エチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸エチル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ニコチン酸ラウリルエステル、ピロリドンカルボン酸ラウリルエステル等が挙げられる。特に好ましくは炭素数６〜２０のものである。
【００２６】
アルコールとしては、上記グリコールを除くアルコールであれば特に限定されないが、例えば、炭素数１〜２０のアルコールをいい、具体的にはメタノール、エタノール、オクチルアルコール、エトキシ化ステアリルアルコール、１，３−ブタンジオール、デシルアルコール、オレイルアルコール等が挙げられる。
【００２７】
有機液状成分の含有量は、アクリル系粘着剤１００重量部に対して、有機液状成分の総量として通常２５〜２００重量部、好ましくは４０〜１８０重量部、特に好ましくは６０〜１８０重量部の範囲である。アクリル系粘着剤１００重量部に対して有機液状成分の含有量を通常２５重量部以上、好ましくは４０重量部以上、特に好ましくは６０重量部以上とすることで、充分な可塑化作用が発揮され、皮膚刺激性の低減が図られる。一方、アクリル系粘着剤１００重量部に対して有機液状成分の含有量を通常２００重量部以下、好ましくは１８０重量部以下とすることで、粘着剤層の過剰な可塑化を防ぐことができる。従って可塑化されすぎて粘着剤の凝集力が低下することもなく、架橋処理を施しても剥離除去時に糊残り現象が生じて再び皮膚刺激性を増大させるということもない。
【００２８】
粘着剤層には、さらに、ロジン、ロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂およびテルペンフェノール樹脂等を必要に応じて含有させ、粘着剤層の粘性を増大させることもできる。
【００２９】
粘着剤層の厚さは、通常１０〜２００μｍであり、好ましくは３０〜１００μｍである。
【００３０】
本発明で使用される支持体としては、一般に貼付剤の支持体として使用されているものを使用することができる。この支持体の素材としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、可塑性ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニリデンおよびアルミニウム等を挙げることができる。これらは、フィルムまたはこれらを使用した繊維で作られた織布および不織布ならびに抄紙の形態で単層シートあるいは積層シートとして用いられる。アルミニウムはその箔が使用される。
支持体の厚さは、通常５〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍである。
【００３１】
さらに有効成分の持続性を延長させるために、ビソプロロールに対して不活性な充填剤を粘着剤層に配合して拡散移動距離を延長する等の手段を施して徐放性の貼付剤とすることができ、また粘着剤を膜を介して貼付する膜放出制御による持続性貼付剤とすることができる。このような膜放出制御貼付剤に用いられる膜として平均孔径０．１〜１μｍを有する微孔性膜を挙げることができる。微孔性膜の材質としてはポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン等が使用される。
【００３２】
本発明の貼付剤は、上記支持体の表面に前記粘着剤層を形成してなるものであるが、皮膚面への貼着の直前までは粘着剤層の露出面に、シリコーン樹脂やフッ素樹脂等の塗布によって剥離処理を施した紙やプラスチックフィルム（例えば、ポリエステルフィルム等）等の離型ライナーにて被覆、保護することが好ましい。そして使用時にこれを剥離して、粘着剤層を露出させ、貼付部位に貼付して投与する。
離型ライナーの厚さは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
【００３３】
貼付剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状等を含む。
【００３４】
上記構成からなる粘着剤層には必要に応じて、抗酸化剤や各種顔料、各種充填剤、経皮吸収促進剤、安定化剤、薬物溶解補助剤、薬物溶解抑制剤等の添加剤を配合することができる。この場合には、通常、粘着剤層１００重量部に対して添加剤の総量として２〜５０重量部程度の範囲で配合する。
【００３５】
貼付剤の製造方法は、特に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合性単量体とを共重合させて得たアクリル系粘着剤およびビソプロロールを酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させ、得られた溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥して粘着剤層を支持体の表面に形成させる方法等が挙げられる。また、上記の溶液を離型ライナー上に塗布し、乾燥して離型ライナー上に粘着剤層を形成させ、その後に支持体を粘着剤層に接着させることによっても製造することができる。
【００３６】
本発明の貼付剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対して一回あたりビソプロロール５〜５０ｍｇを含有した製剤を皮膚１０〜１００ｃｍ²に、１日１回〜１週１回程度貼付する。
【００３７】
【実施例】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明の貼付剤をさらに詳細に説明する。なお本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用ができることはいうまでもない。
【００３８】
〔実施例１〕
粘着剤９０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、２−メトキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート）
ビソプロロール１０重量部
【００３９】
２−エチルヘキシルアクリレート／２−メトキシエチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルメタクリレート＝６０／３０／１０を共重合してなるアクリル系粘着剤９０重量部の酢酸エチル溶液に１０重量部のビソプロロールを配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００４０】
〔実施例２〕
粘着剤９０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン）
ビソプロロール１０重量部
【００４１】
２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルピロリドン＝７５／２５を共重合してなるアクリル系粘着剤９０重量部の酢酸エチル溶液に１０重量部のビソプロロールを配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００４２】
〔実施例３〕
粘着剤９０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート）
ビソプロロール１０重量部
【００４３】
２−エチルヘキシルアクリレート／メチルメタクリレート＝７２／２８を共重合してなるアクリル系粘着剤９０重量部の酢酸エチル溶液に１０重量部のビソプロロールを配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００４４】
〔実施例４〕
粘着剤５０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、２−メトキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート）
ミリスチン酸イソプロピル４０重量部
ビソプロロール１０重量部
【００４５】
２−エチルヘキシルアクリレート／２−メトキシエチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルメタクリレート＝６０／３０／１０を共重合してなるアクリル系粘着剤５０重量部の酢酸エチル溶液にビソプロロール１０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部、架橋剤としてポリイソシアネート（商品名：コロネートＨＬ）０．１重量部をそれぞれ配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００４６】
〔比較例１〕
粘着剤９０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸）
ビソプロロール１０重量部
【００４７】
２−エチルヘキシルアクリレート／アクリル酸＝９５／５を共重合してなるアクリル系粘着剤９０重量部の酢酸エチル溶液に１０重量部のビソプロロールを配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００４８】
〔比較例２〕
粘着剤９０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリル酸）
ビソプロロール１０重量部
【００４９】
２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリル酸＝７２／２５／３を共重合してなるアクリル系粘着剤９０重量部の酢酸エチル溶液に１０重量部のビソプロロールを配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００５０】
〔比較例３〕
粘着剤５０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸）
ミリスチン酸イソプロピル４０重量部
ビソプロロール１０重量部
【００５１】
２−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸＝９５／５を共重合してなるアクリル系粘着剤５０重量部の酢酸エチル溶液にビソプロロール１０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部、架橋剤としてポリイソシアネート（商品名：コロネートＨＬ）０．０７５重量部をそれぞれ配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００５２】
〔比較例４〕
粘着剤５０重量部
（２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリル酸）
ミリスチン酸イソプロピル４０重量部
ビソプロロール１０重量部
【００５３】
２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルピロリドン／アクリル酸＝７２／２５／３を共重合してなるアクリル系粘着剤５０重量部の酢酸エチル溶液に，ビソプロロール１０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部、架橋剤としてポリイソシアネート（商品名：コロネートＨＬ）０．２重量部をそれぞれ配合し、この粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工した。乾燥後、支持体として２μｍ厚のポリエステルフィルムと坪量１２ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを貼り合わせたフィルムの不織布側に貼り合わせてサンプルとした。
【００５４】
〔試験例１〕
上記で得られた実施例１〜４および比較例１〜４のサンプル（それぞれ粘着剤組成と、粘着剤、ビソプロロールおよび有機液状成分の割合を表１に示す。）を６ｍｍφに打ち抜き、直径１６ｍｍの脱皮ヘビ皮の中央に貼りつけ透過試験用装置にセットし、レセプター側にあるリン酸緩衝生理食塩水へのビソプロロールの皮膚透過量を測定した。その結果を図１および図２に示す。
【００５５】
【表１】

【００５６】
図１および図２から明らかなように、本発明の貼付剤は、薬物放出性において良好であり、ビソプロロールの経皮投与に適している。
すなわち、本発明の貼付剤は、含有するビソプロロールが速やかに皮膚を経由して直接、循環血中に放出され、且つ長時間にわたって持続的に移行するので、経口投与時に生じる肝臓での初回通過効果による代謝を受けず、また一時的な血中濃度の上昇による副作用も生じることなく、薬物の有効血中濃度を維持できるものである。
【００５７】
実施例１〜４の貼付剤においては、いずれもビソプロロールは有効量が安定に存在し、皮膚面への密着性（接着性）は良好であり、皮膚面への糊残はなく、皮膚に対して刺激が少ないものであった。
【００５８】
【発明の効果】
本発明により、ビソプロロールの経皮吸収性を向上させたビソプロロール含有貼付剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３、比較例１および２の試験例１の結果を示すグラフである。
【図２】実施例４、比較例３および４の試験例１の結果を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention contains bisoprolol or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to simply as bisoprolol, including the salt unless otherwise specified) as an active ingredient, and absorbs the active ingredient into the body through the skin and mucous membrane. It is related with the patch for.
[0002]
[Prior art]
Bisoprolol, a highly selective antagonist of sympathetic β ₁ receptor, is used to improve essential hypertension, angina pectoris, and arrhythmias, and fumarate is orally administered as a tablet.
[0003]
On the other hand, as a preparation for the treatment or prevention of diseases by administering a drug into the living body, drug metabolism due to the first-pass effect of the liver and various side effects can be prevented, and the drug is percutaneously absorbed for a long time. In recent years, the type of preparation has attracted attention. In particular, since the administration operation is easy and the dose can be strictly controlled, the development of a patch containing a drug in an adhesive has been actively conducted.
[0004]
So far, those designed for percutaneous absorption of bisoprolol have not been sufficiently studied for the interaction between the drug and the adhesive itself. For example, JP-A No. 11-29496 refers to bisoprolol as an example of a physiologically active substance, assuming that menthol methylthiomethyl ether promotes transdermal absorption of the physiologically active substance. In addition, JP-A-9-511987 discloses a pressure-sensitive adhesive composition having increased drug solubility without adversely affecting the drug delivery rate by mixing polyvinylpyrrolidone as a third component with a mixture of specific rubber and polyacrylic acid. As an example of such a drug, bisoprolol is mentioned as a product. In other words, these conventional technologies impart properties such as drug release and solubility by further including a third component in the adhesive containing bisoprolol, which is optimal for a patch containing bisoprolol. It does not provide an adhesive.
[0005]
By the way, the following conditions, especially the conditions (1) and (2) are required for the patch to be used by sticking the adhesive layer containing the drug to the skin surface.
(1) Improve the transdermal absorbability of the drug by improving the drug release and drug solubility from the adhesive.
(2) The drug is transferred to the skin over a long period of time.
(3) To prevent a decrease in drug content in the adhesive (maintaining drug stability).
(4) Good adhesion (adhesion) to the skin surface.
(5) Have moderate cohesiveness to eliminate adhesive residue on the skin surface.
(6) There is little irritation to the skin.
Adhesives for patches that satisfy this required condition vary from drug to drug. When developing a patch, study the chemical and physical properties of the adhesive depending on the drug used. In addition to the investigation of the chemical properties of the drug contained therein, it is extremely important to examine the interaction of these combinations.
[0006]
The present inventors pay attention to acrylic adhesives as adhesives for patches, and are suitable as copolymerizable monomers to be copolymerized with (meth) acrylic acid alkyl esters when bisoprolol is used as a drug. We focused on choosing the right one. Therefore, in selecting a copolymerizable monomer, it is necessary to use an adhesive that satisfies the above conditions.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and provides an adhesive suitable for a bisoprolol-containing patch, that is, to provide a patch that satisfies the above conditions (1) to (6). It is the purpose. In particular, the present invention provides a patch capable of allowing the active ingredient bisoprolol to be absorbed percutaneously and effectively to exhibit an excellent medicinal effect, that is, a patch satisfying the above conditions (1) and (2). It is for the purpose.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the present inventors have, as a pressure-sensitive adhesive, (meth) acrylic acid alkyl ester, a monomer that can be copolymerized therewith and contains neither a carboxyl group nor a sulfo group, It was found that the transdermal absorbability of bisoprolol can be improved by using an acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by polymerizing the above, and that the above conditions (1) to (6) are satisfied, and the present invention has been completed. It was.
[0009]
That is, the present invention is as follows.
(1) an acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by polymerizing a (meth) acrylic acid alkyl ester and a monomer copolymerizable therewith and containing neither a carboxyl group nor a sulfo group, bisoprolol or a pharmacological thereof A patch comprising a support and a pressure-sensitive adhesive layer containing a salt acceptable for the support.
(2) The patch according to the above (1), wherein the pressure-sensitive adhesive layer contains at least one organic liquid component selected from the group consisting of glycol, fats and oils, fatty acids, alcohols, and carboxylic acid esters.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The main component of the acrylic pressure-sensitive adhesive is a (meth) acrylic acid alkyl ester, which gives a low glass transition temperature (Tg) polymer that is flexible and tacky.
The (meth) acrylic acid alkyl ester used in the present invention is not particularly limited. For example, the alkyl group has 4 to 18 carbon atoms, preferably 4 to 12 primary to tertiary alcohols, and acrylic acid or methacrylic acid. Esters obtained from acids can be used.
However, as will be described later, when a (meth) acrylic acid lower alkyl ester is used as a monomer to be polymerized with a (meth) acrylic acid alkyl ester (hereinafter also simply referred to as “copolymerizable monomer”), As the (meth) acrylic acid alkyl ester, an ester obtained from an alcohol having an alkyl group having 4 or more carbon atoms and acrylic acid or methacrylic acid is used.
[0011]
Specific examples of (meth) acrylic acid alkyl esters include butyl (meth) acrylate, t-butyl (meth) acrylate, pentyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth ) Acrylate, isooctyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, isononyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, undecyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, and the like. .
The (meth) acrylic acid alkyl ester can be used singly or in combination of two or more.
[0012]
These (meth) acrylic acid alkyl ester polymers are flexible and tacky materials, but this alone does not satisfy the above-mentioned conditions (4) to (6). It is necessary to design adhesive properties by copolymerizing polymerizable monomers. There are many types of copolymer monomers as such modifiers, but they have a functional group, particularly for the purpose of improving the sag and adhesive residue by crosslinking and improving adhesiveness. Monomers may be selected.
[0013]
The copolymerizable monomer of the present invention is required to be a monomer that can be copolymerized with (meth) acrylic acid alkyl ester and does not contain any carboxyl group or sulfo group. By using a monomer that does not contain either a carboxyl group or a sulfo group as a copolymerizable monomer, the active ingredient bisoprolol is percutaneously and effectively absorbed into the skin to exhibit excellent medicinal effects. That is, the above conditions (1) and (2) can be satisfied. The copolymerizable monomer of the present invention includes a copolymerizable monomer containing no functional group in addition to the unsaturated double bond involved in the copolymerization reaction (hereinafter referred to as a functional group-free copolymerizable monomer). A copolymerizable monomer containing an unsaturated double bond involved in the copolymerization reaction and containing a functional group other than a carboxyl group and a sulfo group (for example, a proton-accepting polar group-containing monomer) Body etc.) (hereinafter also referred to as functional group-containing copolymerizable monomer). A copolymerizable monomer can be used 1 type or in combination of 2 or more types. The functional group-free copolymerizable monomer is preferably used from the viewpoint of improving the cohesiveness and drug solubility of the polymer, and the functional group-containing copolymerizable monomer imparts adhesiveness to the polymer and is a crosslinking point. It is preferably used from the viewpoint.
[0014]
Examples of functional group-free copolymerizable monomers that improve aggregation and drug solubility include (meth) acrylic acid lower alkyl esters ((meth) acrylic acid alkyl esters having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group). For example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, 1-methylethyl (meth) acrylate, etc.), vinyl acetate, styrene, acrylonitrile, vinyl pyrrolidone and the like can be mentioned. It is done.
[0015]
Examples of the functional group-containing copolymerizable monomer that provides tackiness and serves as a crosslinking point include monomers containing a hydroxyl group, an epoxy group, an amino group, and the like.
[0016]
Specific examples of the copolymerizable monomer containing a functional group other than a carboxyl group and a sulfo group include, for example, hydroxyethyl (meth) acrylate (for example, 2-hydroxyethyl methacrylate) and hydroxypropyl (meth) acrylate. , Methoxyethyl acrylate (for example, 2-methoxyethyl acrylate, etc.), acrylamide, methylol acrylate, glycidyl (meth) acrylate, N, N-dimethylaminopropyl acrylamide, methoxynonaethylene glycol acrylate, diethylene glycol diacrylate, acryloyl morpholine And phenoxypolyethylene glycol (meth) acrylate.
[0017]
The copolymerizable monomer is usually polymerized at a ratio of 2 to 100 parts by weight, preferably 5 to 100 parts by weight, particularly preferably 5 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the (meth) acrylic acid alkyl ester.
[0018]
In order to eliminate the adhesive residue on the skin surface by polymerizing the copolymerizable monomer at a ratio of usually 2 parts by weight or more, preferably 5 parts by weight or more with respect to 100 parts by weight of the (meth) acrylic acid alkyl ester. Moderate cohesiveness can be obtained.
By polymerizing the copolymerizable monomer at a ratio of usually 100 parts by weight or less, preferably 80 parts by weight or less with respect to 100 parts by weight of the (meth) acrylic acid alkyl ester, adhesion to the skin surface (adhesiveness) A good pressure-sensitive adhesive is obtained.
[0019]
The content of bisoprolol in the pressure-sensitive adhesive layer is usually in the range of 1 to 50 parts by weight, preferably 1 to 30 parts by weight, particularly preferably 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the acrylic pressure-sensitive adhesive.
Bisoprolol can be contained in the pressure-sensitive adhesive in a dissolved state, a supersaturated crystal state, or a dispersed state.
[0020]
Examples of pharmacologically acceptable salts of bisoprolol include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, and lactate. , Tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, malonate, methanesulfonate and the like.
[0021]
The pressure-sensitive adhesive layer can contain an organic liquid component such as a carboxylic acid ester represented by glycols, fats and oils, fatty acids, alcohols and fatty acid esters. These organic liquid components can be contained alone or in combination of two or more. Thus, the effect of improving the diffusion transfer speed of bisoprolol, improving skin adhesion and drug permeability, and reducing skin irritation can be obtained.
[0022]
Examples of the glycol include ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol. High molecular weight polymers such as polyethylene glycol and polypropylene glycol are preferably used having a molecular weight of 200 to 1,000.
[0023]
Examples of the oils and fats include vegetable oils such as olive oil, castor oil, squalene, orange oil, and mineral oil, animal oil, and mineral oil.
[0024]
Examples of the fatty acid include those having 6 to 20 carbon atoms such as capric acid, oleic acid, caprylic acid, lauric acid, undecylenic acid, isostearic acid and linoleic acid.
[0025]
Examples of the carboxylic acid ester include isopropyl myristate, diethyl sebacate, octyl palmitate, ethyl oleate, diethyl phthalate, diisopropyl adipate, ethyl lactate, propylene glycol fatty acid ester, nicotinic acid lauryl ester, pyrrolidone carboxylic acid lauryl ester Etc. Particularly preferred are those having 6 to 20 carbon atoms.
[0026]
The alcohol is not particularly limited as long as it is an alcohol other than the above-mentioned glycol. For example, it refers to an alcohol having 1 to 20 carbon atoms, specifically, methanol, ethanol, octyl alcohol, ethoxylated stearyl alcohol, 1,3-butane. Examples include diol, decyl alcohol, oleyl alcohol and the like.
[0027]
The content of the organic liquid component is usually 25 to 200 parts by weight, preferably 40 to 180 parts by weight, particularly preferably 60 to 180 parts by weight as the total amount of the organic liquid component with respect to 100 parts by weight of the acrylic pressure-sensitive adhesive. It is. When the content of the organic liquid component is usually 25 parts by weight or more, preferably 40 parts by weight or more, particularly preferably 60 parts by weight or more with respect to 100 parts by weight of the acrylic pressure-sensitive adhesive, a sufficient plasticizing effect is exhibited. , Skin irritation can be reduced. On the other hand, excessive plasticization of the pressure-sensitive adhesive layer can be prevented by setting the content of the organic liquid component to usually 200 parts by weight or less, preferably 180 parts by weight or less with respect to 100 parts by weight of the acrylic pressure-sensitive adhesive. Therefore, it is not plasticized too much and the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive does not decrease, and even if it is subjected to a crosslinking treatment, the adhesive residue phenomenon occurs at the time of peeling and removal, and the skin irritation is not increased again.
[0028]
The adhesive layer may further contain rosin, rosin derivative, polyterpene resin, coumarone-indene resin, petroleum-based resin, terpene phenol resin, and the like, if necessary, to increase the viscosity of the adhesive layer.
[0029]
The thickness of an adhesive layer is 10-200 micrometers normally, Preferably it is 30-100 micrometers.
[0030]
As the support used in the present invention, those generally used as a support for patches can be used. Examples of the material for the support include polyesters such as cellulose acetate, ethyl cellulose, and polyethylene terephthalate, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, plastic polyvinyl chloride, polyurethane, polyolefin, polyvinylidene chloride, and aluminum. . These are used as single-layer sheets or laminated sheets in the form of films or woven and non-woven fabrics made of fibers using them and papermaking. The foil is used for aluminum.
The thickness of the support is usually 5 to 500 μm, preferably 5 to 200 μm.
[0031]
Furthermore, in order to extend the sustainability of the active ingredient, a sustained-release patch should be prepared by adding a filler inert to bisoprolol to the adhesive layer to extend the diffusion transfer distance. In addition, it can be made into a continuous patch by membrane release control in which an adhesive is stuck through a membrane. Examples of the membrane used in such a membrane release controlling patch include a microporous membrane having an average pore size of 0.1 to 1 μm. As the material of the microporous membrane, polyolefin such as polypropylene and polyethylene, polytetrafluoroethylene, and the like are used.
[0032]
The patch of the present invention is formed by forming the pressure-sensitive adhesive layer on the surface of the support, but the silicone resin or the fluororesin is exposed on the exposed surface of the pressure-sensitive adhesive layer until immediately before being attached to the skin surface. It is preferable to cover and protect with a release liner such as paper or plastic film (for example, polyester film, etc.) that has been subjected to a release treatment by coating. And it peels off at the time of use, an adhesive layer is exposed, and it affixes on a sticking site | part and administers.
The thickness of the release liner is usually 10 to 200 μm, preferably 50 to 100 μm.
[0033]
The shape of the patch is not limited and includes, for example, a tape shape and a sheet shape.
[0034]
Additives such as antioxidants, various pigments, various fillers, percutaneous absorption accelerators, stabilizers, drug solubilizers, drug solubilizers, etc., as necessary, to the adhesive layer composed of the above can do. In this case, usually, the total amount of the additive is blended in the range of about 2 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
[0035]
The method for producing the patch is not particularly limited. For example, an acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by copolymerizing an alkyl (meth) acrylate and a copolymerizable monomer and bisoprolol in an organic solvent such as ethyl acetate. Examples include a method of dissolving and applying the obtained solution to one side of a support and drying to form an adhesive layer on the surface of the support. Moreover, it can manufacture also by apply | coating said solution on a release liner, drying and forming an adhesive layer on a release liner, and making a support body adhere to an adhesive layer after that.
[0036]
The dosage of the patch of the present invention varies depending on the age, weight, symptoms, etc. of the patient, but usually a formulation containing 5-50 mg of bisoprolol per dose for adults is applied to the skin 10-100 cm ² per day. Apply once to once a week.
[0037]
【Example】
Hereinafter, the patch of the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples. Needless to say, various applications can be made without departing from the technical idea of the present invention.
[0038]
[Example 1]
Adhesive 90 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, 2-methoxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate)
Bisoprolol 10 parts by weight [0039]
10 parts by weight of bisoprolol was blended in 90 parts by weight of an ethyl acetate solution of an acrylic adhesive obtained by copolymerizing 2-ethylhexyl acrylate / 2-methoxyethyl acrylate / 2-hydroxyethyl methacrylate = 60/30/10. It applied so that the thickness after drying might be set to 40 micrometers on the polyester film which peel-processed the adhesive solution. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0040]
[Example 2]
Adhesive 90 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, vinyl pyrrolidone)
Bisoprolol 10 parts by weight [0041]
10 parts by weight of bisoprolol was added to 90 parts by weight of ethyl acetate solution of an acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by copolymerizing 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone = 75/25, and this pressure-sensitive adhesive solution was peeled on the polyester film. It coated so that the thickness after drying might be set to 40 micrometers. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0042]
Example 3
Adhesive 90 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, methyl methacrylate)
Bisoprolol 10 parts by weight [0043]
10 parts by weight of bisoprolol was added to 90 parts by weight of ethyl acetate solution of acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by copolymerizing 2-ethylhexyl acrylate / methyl methacrylate = 72/28, and this pressure-sensitive adhesive solution was peel-treated on the polyester film. It coated so that the thickness after drying might be set to 40 micrometers. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0044]
Example 4
Adhesive 50 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, 2-methoxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate)
Isopropyl myristate 40 parts by weight Bisoprolol 10 parts by weight
2-ethylhexyl acrylate / 2-methoxyethyl acrylate / 2-hydroxyethyl methacrylate = 60/30/10 acrylic adhesive obtained by copolymerization of 50 parts by weight of ethyl acetate solution with 10 parts by weight of bisoprolol and 40 parts by weight of isopropyl myristate The polyisocyanate (trade name: Coronate HL) 0.1 parts by weight was blended as a part and a crosslinking agent, and this pressure-sensitive adhesive solution was coated on the polyester film subjected to the release treatment so that the thickness after drying was 40 μm. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0046]
[Comparative Example 1]
Adhesive 90 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, acrylic acid)
Bisoprolol 10 parts by weight [0047]
10 parts by weight of bisoprolol was added to 90 parts by weight of ethyl acetate solution of an acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by copolymerizing 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid = 95/5, and this pressure-sensitive adhesive solution was peel-treated on the polyester film. It coated so that the thickness after drying might be set to 40 micrometers. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0048]
[Comparative Example 2]
Adhesive 90 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, vinyl pyrrolidone, acrylic acid)
Bisoprolol 10 parts by weight [0049]
10 parts by weight of bisoprolol is added to 90 parts by weight of an ethyl acetate solution obtained by copolymerizing 2-ethylhexyl acrylate, vinyl pyrrolidone and acrylic acid = 72/25/3, and this adhesive solution is stripped. The coated polyester film was coated so that the thickness after drying was 40 μm. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0050]
[Comparative Example 3]
Adhesive 50 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, acrylic acid)
Isopropyl myristate 40 parts by weight Bisoprolol 10 parts by weight
10 parts by weight of bisoprolol, 40 parts by weight of isopropyl myristate, polyisocyanate (trade name: Trade name: 50 parts by weight of an acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by copolymerization of 2-ethylhexyl acrylate and acrylic acid = 95/5 Coronate HL) (0.075 parts by weight) was blended, and this pressure-sensitive adhesive solution was coated on a release-treated polyester film so that the thickness after drying was 40 μm. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0052]
[Comparative Example 4]
Adhesive 50 parts by weight (2-ethylhexyl acrylate, vinyl pyrrolidone, acrylic acid)
Isopropyl myristate 40 parts by weight Bisoprolol 10 parts by weight
As a crosslinking agent, 10 parts by weight of bisoprolol, 40 parts by weight of isopropyl myristate, 50 parts by weight of an acrylic adhesive copolymerized with 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone / acrylic acid = 72/25/3, Polyisocyanate (trade name: Coronate HL) 0.2 parts by weight was blended, and this pressure-sensitive adhesive solution was applied onto a polyester film having been subjected to a release treatment so that the thickness after drying was 40 μm. After drying, a 2 μm thick polyester film and a polyester nonwoven fabric having a basis weight of 12 g / m ² as a support were bonded to the nonwoven fabric side to prepare a sample.
[0054]
[Test Example 1]
The samples of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 obtained above (respectively the pressure-sensitive adhesive composition and the ratios of the pressure-sensitive adhesive, bisoprolol and organic liquid component are shown in Table 1) are punched into 6 mmφ and have a diameter of 16 mm. Attached to the center of the peeled snake skin and set in a permeation test apparatus, the amount of bisoprolol permeating into the phosphate buffered saline on the receptor side was measured. The results are shown in FIG. 1 and FIG.
[0055]
[Table 1]

[0056]
As is apparent from FIGS. 1 and 2, the patch of the present invention is excellent in drug release and is suitable for transdermal administration of bisoprolol.
That is, since the bisoprolol contained in the patch of the present invention is rapidly released directly into the circulating blood via the skin and continuously migrates over a long period of time, the first-pass effect in the liver that occurs during oral administration It is possible to maintain the effective blood concentration of the drug without undergoing metabolism due to, and without causing side effects due to a temporary increase in blood concentration.
[0057]
In the patches of Examples 1 to 4, all effective amounts of bisoprolol are present stably, adhesion to the skin surface (adhesiveness) is good, there is no adhesive residue on the skin surface, and the skin It was less irritating.
[0058]
【The invention's effect】
According to the present invention, a bisoprolol-containing patch with improved transdermal absorbability of bisoprolol can be provided.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing the results of Test Example 1 of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2. FIG.
FIG. 2 is a graph showing the results of Test Example 1 of Example 4 and Comparative Examples 3 and 4.

Claims

An acrylic pressure-sensitive adhesive obtained by polymerizing a (meth) acrylic acid alkyl ester and a copolymerizable monomer copolymerizable therewith and containing neither a carboxyl group nor a sulfo group, and bisoprolol or a pharmacological thereof the pressure-sensitive adhesive layer containing a salt acceptable in a patch provided on one surface of the support, (meth) acrylic acid alkyl ester, 2 - ethylhexyl (meth) acrylate bets, co polymerizable monomer mer, a hydroxyethyl (meth) acrylate and methoxyethyl acrylated DOO, patch.

The patch according to claim 1, wherein the pressure-sensitive adhesive layer contains at least one organic liquid component selected from the group consisting of glycol, fats and oils, fatty acids, alcohols, and carboxylic acid esters.

The patch according to claim 1 or 2 , wherein the pressure-sensitive adhesive layer is crosslinked.