JPS60252414A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〆ｌ鼾！２不す川−分布ｆ 本発明は鉄分欠乏貧血症の治療用鉄化合物を含む薬剤組
成物に用いられる鉄化合物に関４゛る。

従来技術および問題点 体内へ鉄分を適″！屓こ供給することは人および動物の
両方の組織の成長に必要不可欠である。日常の食品には
通常十分な量の鉄分が荏在瑯−るか、食物から鉄分の吸
収用は一般に低く、体内への鉄分の供給（」種々の条件
Ｆで容易に臨界に達する。鉄分欠乏貧血症（Ｊ通常妊娠
中に起こり、新生児、特にある種の動物、例えば豚にお
いて問題が生じろ。

さらに、ある病理学−１−の条件で、慢性貧血症か起こ
す体内鉄分の不完全な分布が存在する。これは慢性疾徂
、例えばリューマチ性関節炎、ある種の溶血性疾患およ
び癌に見られる。

広範囲の鉄分化合物が既に鉄分欠乏貧血症の治療用に市
販されているが、これらの化合物から体内への鉄分摂取
量はしばしばかなり低いので、−回に比較的高い投与里
の投与が必要である。低吸収性鉄錯体の多量投与は腸壁
の鉄沈着症おにび種々の副作用、例えば吐気、おう吐、
便秘並びにひどい悪臭の便の原因になる。

英国特許出願第８３２７６１２号（Ｇｒ３２＋２８９９
８八として公開）および相当する出願、カナダ出願第４
４６９３２号および米国出願第５４２９７６号および第
６６１４８５号には鉄分欠乏貧血症の治療に比較的低い
投−リレベルでの使用に特に有用であるものとして同定
された一群の鉄錯体が記載されている。本発明はごの先
の出願に記載された方法に関し、ある種の利点を有する
これらの鉄化合物を調剤４−るための別の方法を提供ず
ろことを目的とする。

問題点を解決するための手段 即し、本発明は３−ヒドロキシ−４−ピロンまたは環状
炭素原子に結合するＩ以−ヒの水素原子が炭素数１〜６
の脂肪族炭化水素基によって置換されている３−ヒトロ
ギシー４−ピロンの、中性３．１ヒドロギンピロン、第
２鉄錯体の１．ｊ（ｂｕｃｃａｌ）または鼻（ｎａｓａ
ｌ　）投４用医薬組成物に関七ろ。

本発明医薬組成物中に存在する鉄錯体は第２鉄状の鉄を
含み中性、即ち、第２鉄ツノチオンとヒドロキシピロン
から誘導される３つのアニオン（０１−１−０−の変化
を介して）間の内部電荷宅衡である。本発明に、１ｊい
で用いられる鉄錯体は、ヒドロキシピロノ・アニオン：
第２鉄をモル比２　・ｌまたは　１　：　１て含み、第
２鉄カチオン１−の電荷のバランスをとるために、さら
に非供役結合アニオン、例えば塩素を必要とする２　、
１およ、びＩ　ｌ　型錯体に対するものとして３　・　
ｌ型のものである。

置換３−ヒドロキシ−４−ピロンは脂肪族炭化水素基を
１より多く有してもよいが、一般的てはなく、実際、３
よりむしろ２、および特に１個の脂肪族炭化水素基ご置
換されているのか好ましい。

脂肪族炭化水素基は環状まんま非環状であってよく、後
者の場合分枝鎖を有していてもよいか特に直鎖が好まし
い。また、不飽和であってもよいか、飽和が特に好まし
い。炭素数ｌ〜４、特に１〜３の基か最も好ましい。ア
ルキル基例えばンク［ｌプ［Ｚピル、特にノクロヘキシ
ルの如き環状基し好ましいが、より好ましくは非環状ア
ルキル基、例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル
、または特にエチルもしくはメチルである。２位または
６位での置換が特に有利であるが、環がより大きな脂肪
族炭化水素基により置換される場合は、／ −Ｃ−Ｃ系に対するα炭素原子上での置換を１１　じ＼ 　Ｈ ＭＩＪるのが打利である。この系は鉄との錯化に関与し
、より大きな脂肪族炭化水素基の１つが近接することは
錯体形成を抑制する立体効果をもたらす。

本発明錯体に用いられる好ましいヒドロキシピ［ノン類
は式（Ｄを得しこれは、式（ＩＴ）および（ＩＴＩ）を
有する特に有用なヒドロキシピロン類を含む。

し式中、Ｒはアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、またはブチル、およびｎは０
、Ｉ、２、または３（ｎがＯのときは環（ｊアルキル基
で置換されていない）」。

これらの化合物の中で３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−ピロン（マルトール、　ＩＩ、　Ｒ＝Ｃ）（３）が最
も好ましいか、３−ヒドロキシ−４−ピロン（ピロメコ
ン酸、■、ｎ−０）、３−ヒドロキシ−６−メヂルー４
−ピロン（イソマルト−ル。

１１［、Ｒ＝ＣＨ３）および特に２　エチル−３−ヒド
ロキシ−４ピロン（エチルピロメコン酸°。

ＩＴ、　Ｒ＝Ｃ２［１６）も有用である。

ある種のヒドロキソピロン、例えばマルト−ル、エチル
ピロメコン酸およびイソマルトールについては、該化合
物の鉄錯体の形成が文献に記載されているが、該文献に
記載されている」−記錯体の生成方法では本発明による
薬剤組成物に使用される３　：　ｌ　形の３１１体は得
られない。他のヒドロキソピロンの場合、鉄錯体は新規
であり、それ自体本発明に含まれる。

鉄錯体はヒドロキソピロンと鉄イオンとの反応により容
易に調製され、鉄イオンは鉄塩、特にハロゲン化第２鉄
、就中、塩化第２鉄から誘導される。反応（Ｊ適当な共
通溶媒（ｍｕｔｕａｌ　５ｏｌｖｅｎｔ　）中て容易に
なされ、しばしば水がこの目的のため用いられる。しか
しながら、所望により水性７９機溶媒の混合物を用いせ
もよく、また、有機溶媒、例えばエタノール、メタノー
ルまたはクロロホルムおよびこれらの混合物および／ま
たは適当な水であってもよい。特にメタノール、就中、
エタノールを用いて、所望の場合鉄錯体が溶媒に保存さ
れる間に沈澱により塩化ナトリウムの如き副生成物の少
なくとも主要部分の分離を行なってよい。

ヒドロキソピロンと鉄イオンの反応により得られる鉄錯
体の性質は２つの反応物の割合と反応媒体のｐＨの両者
に依存することが認められる。従って、例えば３．１　
の第２鉄錯体を得るために、ヒドロキシピロンと第２鉄
塩を３　；　１のモル比で溶媒中に混合し、ｐＨを６〜
９、例えば７〜８の範囲に調整するのが便利である。も
し同様に過シピロンと鉄塩（例えば塩化第２鉄９の混合
で得られる酸性ｐ１１を調整しないならば、３　Ｉ　錯
体の代わりに２　：　１および１　：　１錯体の混合物
が得られる。ｐＨの調整は固体の炭酸すトリウムを添加
して行なってもよい。しかしながら、２０ｇないしそれ
以−４二のハツチ中で鉄錯体を調製するときは、それに
変えて水酸化物塩基、例えば水酸化す）・リウムまノこ
は水酸化アンモニウムを用いることは特に有用である。

水酸化物塩基を用いるときは反応を、ｊ塩基の２モル水
溶液を添加して叶■を調整した４　：　Ｉ（Ｖ／Ｖ）エ
タノール、水溶媒中で行なってらよい。反応混合物中に
存在する水の比率は溶剤の蒸発に際して鉄錯体中に副生
成物（鉄塩が塩化第２鉄の場合の塩化物）を保留するこ
とになる。しかしながら、これは所望ならば、適当な溶
剤系からの再結晶または塩化アンモニウム等の特殊なケ
ースでは昇華等の方法て除去することがてきろ。

鉄錯体を形成する反応は一般に速く、通常的２０℃で５
分後に宙＠１−終了するが１、凶蓼なら土？〕ルい反応
時間を用いてもよい。ある溶媒系の場合、塩化第２鉄の
如き沈澱副生成物の分離の後、反応混合物をロータリー
エバポレーターで蒸発するかあるいは凍結乾燥して固体
の鉄錯体を得てもよい。

所望ならば適当な溶媒、例えば水、エタノールの如きア
ルコール、またはエーテルまたはそれらの混合溶媒によ
り結晶化してもよい。さらに本発明は３−ヒドロキシ−
４−ピロンまたは炭素数１〜６の脂肪族炭化水素により
Ｉ以」二の炭素原子に付加する水素原子が置換された３
−ヒドロキシ−４−ピロンの鉄錯体を調製する方法であ
って、該ヒドロキシピロンと鉄イオンとを反応し、得ら
れた錯体を単離する方法（但し、既に文献に記載された
特定のヒドロキシピロンの鉄錯体の特定の形態の調製法
を除く）を含む。

ある種の使用には実質」−純粋な鉄錯体、即ち、実質上
副生成物のない錯体の調製が好ましく、他の場合、例え
ば後述するような固形経口剤では、副生成物（例えば塩
化ナトリウム）の存在はがなり許容し得る。しかしなが
ら、一般に中性の　３　：１［ヒドロキシピロン・鉄（
■）］錯体は異なるヒドロキシピ【１ンと鉄との割合を
有する錯体、特に２：　ｌおよび１．１　錯体である副
生成物を少なくとも実質１−有しない形が特にイイ用で
ある。実質」二遊離型の語は言及する物質の１０重量％
またはそれ以下の存在を示すために用いる。

後述するＪ：うに、鉄錯体を遊離ピロンと混合して用い
ることか、ある条件下で鉄錯体に有利な場合がある。か
かる混合物を得ることは固体状態または溶液状態のどち
らかで２つの成分を混合し、次いで、固体組成物が必要
な後の場合、固体混合物を単離することにより可能であ
る。（７かしなからピロンと鉄イオンのモル比を３．１
より大きい比で反応するごとにより該混合物を得ること
がより便利であることがある。しかしながら、反応に用
いられる反応物の割合と同様に反応条件も、らし遊離ピ
ロンと好ましい中和３　１錯体の混合物を得るならば重
要である。特に前述のように、反応混合物のｐｉ（が重
要であり、このことから食品の着色で鉄ピロン錯体の使
用に関する従来技術、例えば米国特許第４，０１８，９
０７号公報に記載される技術は過剰のピロンの存在下で
さえ、Ｉ）Ｉ−１の制御を行なわないので３　：　Ｉ錯
体を実質上ｉυることかできない。

ある種のヒドロキシピロン、例えばマルトールは市販さ
れている。他のものに関して多くの場合に有用な出発物
質はメコン酸の脱カルボキシルにより容易に得られるピ
ロメコン酸から成る。従って、例えばピロメコン酸をア
ルデヒドと反応して、２−位に１−ヒドロキシアルギル
を挿入し、次いで該基を還元して２−アルキル−３−ヒ
ドロキシ−４−ピロンを得てもよい。この道筋による２
−エチル−３−ヒト゛ロキノー４−ピロン等の調製は米
国特許出願第３１０，１４１号（１９６０年のンリーズ
）に記載されている。

」−記方法は本発明化合物およびそれらの鉄錯体を得る
唯一の方法ではなく、当業昔に明らかな種々の変形を用
いてもよいと認められる。

本明細書に記載の鉄錯体は特に人、家畜の両方の鉄分欠
乏貧血症の治療、特に種々の哺乳類、就中、豚の治療に
好適であることが解った。しかしながら、本発明医薬組
成物は人−・の使用に特に適している。従って、鉄錯体
が含むキレート化剤、特にマル！・　ルは鉄への高い親
和力（マルト　ルでｌｏｇβ３＝３０）を有するが、銅
（ロ）、亜鉛（ｎ）、カルシウムおよびマグネシウムに
は親和力が小さい。マル）・　ルの鉄に対する高い親和
力およびカルシウムに対する低い親和力は共にそのＫｓ
ｏｌ値・１ｏｇＫ　＝Ｉｏｇβ　→−２１−［１）Ｋ　
→〜ｓｏｌ　Ｐｅ（Ｌ）ｎ　ｓｐ ｎ　ｌｏｇ　ａｌ、（ＩＩ”）　＋　ｍ　ｌｏｇ　”Ｌ
（Ｃａ”＋１１式中、ｌｏｇβ、。（Ｌ）ｎ　は鉄（Ｉ
Ｉ）に関する配位子の集積親和力定数（ｃｕｍｕｌａｔ
ｉｖｅ　ａｆＴｉｎｉｔｙｃｏｎｓｔａｎｔ　）、ｌ）
Ｋ　ｓｐはＦｅ（ＯＨ）３の溶解度積の負の対数で３９
の値を有する。ｎおよびｍはそれぞれ配位子に結合する
水素およびカルシウムイオンの数を表わし、”Ｌ（Ｈ”
　）おにびａＬ（Ｃａ”）はそれぞれ水素イオンおよび
カルシウムイオンに対する配位子の親和力を表わす。］
に影響される。

水酸化鉄（ＩＩＩ）を溶解するにはｌｏｇ　ＫＳＯＩは
０より大きくなＩＪればならない。マルトールに対する
Ｋｓｏｌの値は８．０であって、腸内腔でありからなフ
ィテート、ボスフェート、チオールおよび他の可能性の
ある配位子からの競合を避（Ｊるのに十分大きい。鉄を
トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）で効果的
に交換するには、ｌｏｇ　ＫＳＯＩ値がアポトランスフ
ェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ　）の値、即ち
６０　に近くな；Ｊればならず、この点においてもマル
トールは適当である。さらに中性３　：　Ｉマルトール
：鉄（ＩＩＩ）錯体は熱力学的に安定（熱力学的安定度
定数＝３０）であるが、そのことはまた極めて不安定で
あって、アポトランスフェリンに見られるように、鉄を
高い親和ツノ位に移すことが可能である。マルトールと
アポトランスフェリンとの鉄（ｌＩ［）の交換の半減期
は１分であるのに対し、鉄（ＩＩＩ）によるＥＤＴＡの
３　・　ｌ錯体の対応する交換は４日である。

しかしながら、鉄マルトールに対し上記の如き性質の他
に、経口投与により鉄源として作用する化合物は高い膜
透過性を示すことが必要であると認められる。この点１
こおける化合物の特性は、ｎ−オクタツールとトリスヒ
ドロクロリｌζ（２０ｍＭ、ｐｌ−Ｉ　７．４　：　ｌ
・リスは２−アミノ−２−ヒドロギンメチルプロパン−
■、３−ン才−ル）との２０℃における分配により得ら
れ、（何機層の化合物濃度）／（水性層の化合物濃度）
の比で表わされる分配係数（Ｋｐａｒｔ）により与えら
れる。中和３　・１マルトール：鉄（１）錯体のＫｐａ
ｒｔ値は０．５であって好ましい範囲である０、２〜１
．０内に入っている。３　：　Ｉ　ＥＤＴＡ　：鉄（Ｉ
ＩＩ）錯体と鉄（■）アスコルベートの値はそれぞれ０
．００１と０゜００１５　であることと比較される。

本発明の鉄錯体の値は種々のｉｎ　ｖＵｒｏおよびｉｎ
　ｖｉｖｏ試験により確認される。即ち、生物膜を透過
する能ｔＪｉＪ：”Ｆｅでラベルした鉄錯体の赤血球へ
の透過性試験を実際に行なって確認する。さらに本発明
のＶ〈錯体は鉄の吸収の促進性における効果が高い水僧
を示すことをラットの小腸内で測定し、市販の鉄分欠乏
症の治療に用いられる他の鉄錯体と比較して解った。猫
およびラットでの１ｎｖｉｖｏ実験で鉄マルトール化合
物の鉄源としての価値を確認し、小腸への静脈投与また
は直接投与により得られた鉄吸収は市販の鉄化合物、例
えば硫化鉄、鉄ＥＤＴＡおよびグルコ／酸鉄で得られた
値より著しく優れていた。これらの実験から、鉄は尿内
に重要な範囲で放出されず、体内にほぼ分配され、咳錯
体は鉄をトランスフェリンに′テえ、血液内に存在する
平衡に達する。

中和３　・　１ヒドロキシピロン：第２鉄錯体は２　・
　ｌおよびＩＩＩ錯体よりもむしろ鉄分欠乏貧血症の治
療に特に興味深い。しかしながら英国特許出願ＧＢ２１
２８９９８Ａに報告されているごとく、これらの３　：
　ｌ錯体はＩ）Ｈ約４または５〜１０の広い範囲で安定
であるが、胃内で一般的な４以下のＩ）Ｈで分解して、
２．１　お上び１：　ｌ錯体の混合物を遊離ヒドロキシ
ピロンと共に形成する。３　：　１錯体を小腸へ投与し
て達成される５　９　Ｆｅの血液レベルは投与が胃内で
行なわれた時より高いことが解った。しかしながら、猫
のｉｎ　ｖｉｖｏ実験で、胃の内容物が小腸に洗い流さ
れた場合に、鉄の吸収が急激に増加する。鉄取得に際し
てのごの望ましくない解離を克服するためのいくつかの
方法が英国特許出願ＧＢ２１２８９９８Ａ号に提案され
ているが、本発明はらう一つの、そごには記載のない、
特に有用な全く異なる提案を含んでいる。ま「、口腔お
よび鼻孔はｐｌ（７近辺の環境にあるので、３　：　ｌ
中和第２鉄錯体は１コ腔膜（舌を含んだ）および鼻の孔
によって、相当する２　：　１およびｌ　：　１錯体へ
の重大な変化なしに中性の形で取得される。従ってこの
様な投与形態はしばしば胃の強酸環境から３−１中性第
２鉄錯体の保護を意図した英国特許出願（ＣＢ２１２８
９９８Ａ号）に記載された形の医薬組成物の使用により
１ｍｊｌｉな代替法を提供する。特に多くの鉄分欠乏貧
血症治療用市販薬の非常に苦い味に比べ、味の点で本発
明鉄錯体は口腔または鼻孔投句・が可能である。

本発明組成物の第２の利点は、それらが過剰投与・、例
えば同じ家庭内の成人用に処方された薬物を子供が摂取
することにより発生゛４′る過剰投与に関するある形の
安全規準を提供することである。

このことは現存する鉄網製に関するかなりの問題を提示
し、現在の鉄錯体がいずれの場合にも一般により低い毒
性とＪ：り低い単位投与レベルを何すると云う利点があ
るにもかかイつらず、本発明組成物は別の利点を提出す
る。即ち、口腔または鼻孔から多量の鉄錯体を急激に摂
取するのは困難であり、従って過剰投与の問題は薬物を
飲み込むことによって生ずることの方がよりありそうな
ことである。ｌ、かじながら、もし薬物を飲み込んで、
１゜かも鉄錯体が胃の酸環境下で保護されるような方法
で調剤されていないならば、２　：　１　および１１錯
体への解離を生じ、過剰投与からの鉄摂取レベルを減少
さ■る効果が生ずる。本発明鉄錯体のＪ−り低い毒性に
よって多くの市販の鉄製剤についてみられる、かような
環境において生ずる多くの胃腸管の局部的損傷がさけら
れるであろう。

従って、ここに記載の調剤方法は、特に本発明鉄錯体に
関しある種の重要な利益を与える。

本発明の医薬組成物の形態に鉄錯体を調剤するに際し、
鉄錯体は、（」腔または鼻投与に適した、生理学的に許
容し得る稀釈剤またはキャリアと組み合わ且゛てもよい
。この様な稀釈剤またはキャリアは口腔または鼻投与用
組成物に一般に用いられている種々の物質を含む。口腔
投与は特に有用であり、この場合固体組成物が特に好ま
しい。この様な組成物は飲み込むより日中に保持するの
に適し、次いで口中のギヤビテイ−で活性成分を放出す
るよう作らＡ１ており、種々の形態をとってもよし）。

これらのものとしてデユーインガム、バブルガム（ｂｕ
ｂｂｌｅ　ｇｕｍ　）、ポツプキャンデー　（Ｉｏｌｌ
ｉ−ｐｏｐｓ）、ボイルド・スィート（ｂｏｉｌｅｄ　
ｓｗｅｅｔｓ　）、沸騰性タブレＶト（ｅｆｆｅｒｖｅ
ｓｃｅｎｔ　ｔａｂｌｅｔ　）および特に錠剤（ｐａｓ
ｔｉｌｌｅｓ　）および薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ
ｓ　）てあってよい。最も一般的には該組成物は噛むか
あるいは吸って、「１中で鉄錯体を放出させる。タブレ
ット、例えば重合体製のディスク状であ−）で、口腔内
キャビティー壁に付着し一般に吸引なしに鉄錯体を放出
させるものを用いてもよい。所望ならば液状組成物を口
腔キャビティーに用いてしよく、特にエア〔ｌゾールス
プレーであってもよいが、それ保有用て（Ｊない。こＡ
１らの全ての形体の組成物は口を通して摂取してしよい
か、先の特許出願に記載された経Ｉ」組成物に比へて、
飲み込むより口中て鉄錯体を放出する方が適している。

（咀順、吸引等の過程て鉄錯体の一部はもちろん胃を通
過するが）。組成物の好ましい形体は錠剤および薬用ド
ロップであり、この様な組成物は時々、リングエスト（
ｌｉｎｇｕｅｓＬ　）と語で記載されており、舌下使用
に適した組成物である。

錠剤および薬用トロ−ヂに用いてもよい典型的なキャリ
アー（まブリテ・ソンコ・ファーマコ〕−ピア（Ｂｒ１
Ｌｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉａ　）、ブリテッノ
ユφファーマコエピア・コーデックス（Ｂｒｉｔｉｓｈ
　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｅｐｉａ　Ｃｏｄｅｘ　）および
マーチンゾール、ザ９エクストラ・ファーマコボア（Ｍ
ａｒｔｉｎｄａｌｅ　。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　）を含んだ種々の文献
に記載されている。錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ　）用塩
暴の特殊な例はプリテソノユ・ファーマコエピア（１９
８０）に記載されており、セラヂン、グリセリン、砂糖
、くえん酸およびアマランス（ａｍａｒａｎｔｂ　）の
混合物からなる３、錠剤が１１中で溶解する速度は鉄取
得の良好なレベルを達成４゛ると云う点で、記載のごと
く変えてもよい３、例えば、使用セラヂンの比率を増加
させることにより、解離速度が減少する。錠剤は鉄錯体
とキャリアを適当量含む溶融物を形成し、次いでこれを
モールド中に注ぎ、乾燥させることにより調製し７ても
よい。薬用トローヂ用の基礎例の一つはプリテラノコ・
ファーマコエピア・コーデックス（１９５０）　（Ｂｒ
１ｔｉｓｈ　ＰｈａｒｍａｃｏｅｐｉａＣｏｄｅｘ　）
に記載され、蔗糖、アカノアおよびハラａｌ＋水（ｒｏ
ｓｅ　ｏｉｌ　ｗａｔｅｒ　）の混合物からなる。解離
速度は塩基性物質中の成分を変えることにより調整して
もよい。薬用トローチはこれを切断してドウを形成さ已
−るか、あるいは好ましくは圧縮して調製してもよい３
、所望ならば、さらに錠剤または薬用トローチ中に香味
料を加えてもよいが、鉄錯体の味は許容し易るため小児
用処方以外通常不必要である。

鼻投与用組成物を採用するときは、これらは通常液体で
あり、水および／または適当なａ機溶剤を含んでいてム
よい。この様な組成物はドロップとして、あるいはエア
ゾールスプレーとして用いてもよい。しかしながら、固
形組成物を所望ならばかぎたばことして用いてもよい。

鼻投与用組成物の場合は、組成物の物理的性質は１」腔
投り用組成物の場合ど同様、他の投与方法用組成物のそ
れと著るしくは異ならない。しかしながら本発明の全ゆ
る形態の組成物の使用方法は、一般にその組成物の包装
、例えばドロップまたはスプレー用分散液用容器、およ
び／または口腔または鼻用用途を特定した使用書から明
らかである。

本発明組成物は単位投与形態、即ち、個別製剤単位投与
形態、または多またＣ」ザブユニｙ　）□投与形態に調
剤されてもよい。所定のヒドロキシピロン鉄錯体の投与
ｆｉ１１種々の因子、例えば組成物に用いられる個々の
化合物に依存するが、組成物中の鉄含量が約０１〜１０
０ｍｇおよびしばしば０５〜ｌ０ｍｇ、例えば１〜２ｍ
ｇとなる範囲で使用することにより、人体中に存在する
総鉄咀が満足すべきレベルに維持さイ１ろ旨、手引書て
述へてしよい。家畜投与は体重１ｋｇ当り同じ程度の量
（ｇ）であってもよい。しかしながら、ある環境下では
−に記の投ｒ−ｊ吊より少なくあるいは多く投与するの
が適していることがある。一般に、目的は患者に必要ｌ
ｊ鉄量を不当に過剰投与することなく供給することであ
り、そして本発明医薬組成物の性質はこの目的の達成に
特に適している。同様に、医薬組成物中のヒト［ノギン
ピロン錯体状の鉄濃度は広範囲、例えば約０．００１−
２０％（ｗ／ｗ）の範囲で変えてもよい。しかしながら
、濃度が０．０１％（ｗ／ｗ）以−１−かより一般的で
あり、しばしば０．０５または　０１％（Ｗ／Ｗ）を越
える。より一般的な−１−限は約　１３％（ｗ／ｗ）で
ある。濃度の一般範囲は０．０５−５％（ｗ／ｗ）、例
えば０．２〜０．５．１よたは２％（ｗ／ｗ）である。

所望により、１．述の１種以上のヒドロキシピロン鉄錯
体（１医薬組成物中に存在してもよく、また他の活性化
合物、例えば貧血の治療を容易にずろ能力のある化合物
、例えば葉酸を組成物中に加えてもよい。組成物中に含
ませてもよい他の添加成分は、所望ならば亜鉛源である
。鉄欠乏貧血症の治療に使用される鉄化合物は体内への
亜鉛の取得のメカニズムを阻止し、妊娠した雌の貧血を
治療するときは、これが胎児にひどい副作用をもたらず
。しかしながら本発明鉄錯体はこの作用を有さないか、
貧血治療に使用される現在の化合物よりもより低いレベ
ルの作用しか示さないと云う利点があると考えられる。

従って一般には組成物に加えられる亜鉛供給化合物のレ
ベル（Ｊ高くなくとらよく、あるいは鉛錯体の好ましい
組成に関しては全部寄いてもよい。

更に、英国特許出願ＧＢ２１２８９９８Ａ号に記載され
ているごとき胃内の酸性条件の影響を防ぐ方法は薬剤組
成物内に錯体とともにそれから誘導される金属を有しな
いヒドロキシピロンを配合することが挙げられる。中性
３．１第２鉄錯体の分解は、例えば該錯体、２　１並び
に　１１錯体、および金属遊離化合物間の種々の平衡が
含まれるので、金属遊離化合物の存在がこの分解を抑制
さ且ろ。遊離化合物はどんな割ａで含んでもこの環境に
おいて〈ｊ利であり得るが、ある値を越えて存在し″（
＝もそれ以上の効果をｌテえない。本発明による組成物
に存在する遊離化合物のモル分率の好ましい範囲は遊離
ヒドロキシピロンの０−１００モル４鉄錯体（特に中性
３　：　１鉄（Ｉｌｌ）錯体）の１モルである１、便宜
的には下限は１または２モル：　１　モルから上限はわ
ずが２０．３ｏまたは５０まで用いられる。鉄錯体の分
解に皆しい効果を得ろためには、この手段により少なく
と６５または１０モル：　ｌ　モルの分率が通常要請さ
れるが、１　１０モル比でさえ、ある程度の酸安定性が
達成されろ。

本発明組成物中にある爪の遊離ヒドロキシピロンを、例
ｘ　ｉｊ斗記のごとき比、特に鉄錯体１ｏまたは２０モ
ルに対１−１１モルからの範囲で含んでいてもよい３、
ごれは３．１錯体の解離を避ｃ」る＠味で真に著るしい
貢献をすると云う本発明の観点からはあＪ′り適当でな
い。何故なら、該組成物の性質は大部分の鉄錯体か本質
的に中和の環境において放出されることを保証すべきだ
からである。

しかしながら先の出願に記載したごとく鉄錯体に加えて
非錯化ヒドロキシピロンを使用することは酸性条件下で
鉄錯体の分解を防止するのに加えて別の利点を有する。

即ち、ある種の病理１−の条件でたとえば患者が全体の
貧血症を示していても、過剰の鉄がある部位に沈着する
ことがある。このような患者の場合、上記混合物を使用
することは鉄錯体が全体の貧血症を治療する一方で遊離
ヒドロキシピロンが病理的部位から生理的部位へ鉄を移
す作用を有する利点がある。しかしながら、鉄授与体に
存在するヒドロキシピロンが鉄を効果的に結合タンパク
に移行し、結局体内の機構が必要とする鉄に移行するた
めに急速に新陳代謝されるのが好ましいが、鉄移動体と
して用いるヒドロキシピロンは急速に代謝されずに系に
長期間留まって鉄を吸収するのが好ましい。従って、例
えばマル）・−ルは急速に代謝されるので、鉄錯体とし
ての使用に適ｊ−でいるが、同様の理由で遊離型として
用るには不適当である。別の化合物が鉄移動体としての
遊離形態または他の理由から鉄授与体と１、ての鉄錯体
の形態のとちらかでより効果的に作用する場合もある。

別に、異なる３−ヒドロキシ−４−ピロンは全く異なる
形のキレ−１・化剤により置換されて乙よい。使用し得
る他の鉄キレート化剤の例としては、英国特許出願第８
３０８０５６号（ＧＢ２＋１８１７６Ａとして公開）、
同第８４０７１８１号（ＧＢ２１３６８０７Ａとして公
開）、および同第８４２３８００号（英国特許出願第８
３２５４９６号にもとづく優先権を主張しＧＢ２＋４６
９９０Ａとして公開予定）に記載の置換３−ヒトロキソ
ピリド二２−オン類並びに＝４オン類、および１−ヒド
ロキシピリド−２−オン並びに置換１−ヒドロキシピリ
ド−２−オン類（おにびこれら種々のピリドン類の生理
的に可能なカチオンによる塩）が挙げられる。

遊離のヒドロキシ−４−ピロン、ヒドロキシピリド−２
オン、ヒドロキシピリド−４−オンまたは他のキレート
化剤が鉄移動体としての作用を目的としてヒドロキシ−
４−ピロンの鉄錯体と混合して存在する時、使用される
キレート化剤の量は鉄錯体に存在するそれに必然的に対
応する遊離ヒドロキシピロンを原則的に分離を防止する
た島に用いる場合とは異なる。即ら、鉄錯体の一目の投
与量は上述の如きでよく、遊離鉄ギレ−１・化剤の一日
の投与量、特にキレート化剤かヒト［ｌギンピリド−２
−もしくは−４−オン、またはＩ−ヒドロキソピリド−
２−オンの場合は上記出願に記載のもの、即ち人間には
約０．ｉｇ〜５ｇ、特に０５ｇ〜２ｇであってよい。こ
のことからかかる状態で用いられる鉄錯体と遊離鉄子レ
ート化剤の割合は広い範囲であってよいか、遊離の鉄キ
レート化剤の好ましい量はキレート化剤がヒドロキシピ
ロンである場合より高い傾向にある。

即ち、本発明はまた患者の血液中の鉄のレベルを増加さ
せるたぬの病気の人または哺乳動物の治療方法に関し、
該方法は３＝ヒドロキシ−４−ピロンまたは環状炭素原
子に結合した１以上の水素原子が炭素数１〜６の脂肪族
炭化水素基によって置換された３〜ヒドロキシ−４−ピ
ロンの中性３：　Ｉ−ヒト〔ｌギンピロン：第２鉄のか
ような増加を達成するに（１”効な量、轡音に投与する
ことを特徴とし、該錯体は口腔キャピテイ−または鼻の
孔の粘膜に、１；ろ吸収を通して投与されろ。投与は好
ましくは１−１中に保持され、次いで１」腔内キャビテ
ィーの膜により吸収される組成物により達成される。

使用中、口腔または鼻投与用組成物中のある比率の鉄錯
体か飲み込まれる可能性のあることは前記検討から理解
されるであろう。しかしながら、胃の酸性条件に対し保
護されない形態で飲み込まれた中性３　：　Ｉ鉄錯体の
胃中での解離を考えると、鉄取得の大部分は口腔キャビ
ティーまたは鼻の孔の膜によ−）で行なわれ、鉄取得は
多くは本質的にこのルートに限定されるのが一般的であ
る・う。

本発明を以下の実施例で説明する。

害創り− 鉄マルトールの調製 マルトニルのり［１０ホルム溶液を塩化第２鉄の１Ｍエ
タノール溶液で混合して、混合物内にマル１−−ル・鉄
の３　・　１　モル比を得ノコ。２０°Ｃで５分後、１
０モル過剰の炭酸すｌ・リウムを添加し、混合物を１０
分間撹拌しｊコ。次いで混合物を濾過し、溶媒を蒸発し
て３　：　１の割合でマルト−ルと第２鉄カチオンを含
む中性錯体を得た。エタノールにより　３．１錯体を再
結晶して本質的に定量的収量のワインレッドの針状結晶
（ｍ、ｐ、　２７５°、γｍａｘ　（ヌノヨール）　Ｉ
　６００ｃｍ−’　）を得た。

３　：　Ｊ　のモル比を越える過剰のマルトールを用い
るのは、過剰のマルト−ルと　３　：　Ｉ鉄マルトール
錯体の固形分混合物（該混合物は潮解性でない）をロー
タリーエバポレーションで得るからである。マルトール
およびその３．１鉄錯体のｎ−オクタツールとトリヒド
ロクロリド（２０ｍＭ、ｒ＋Ｈ７，４）間の分配係数Ｋ
ｐａｒｔ　（ｎ−オクタツール中の濃度／水性層の濃度
）を吸光分光分析により１０−’Ｍで測定した。酸洗浄
ガラス器具を用いて１分間混合の後、水性／ｎ−オクタ
ノール混合物をｌ０００ｇ用いて３０秒間遠心分離した
。

得られた２つの層を各々について吸光分光分析して濃度
を測定するために分、離した。マルトール用に２２０〜
３４０ｎｍの範囲で濃度測定に用い、錯体用には３７Ｉ
Ｏ〜６４０ｎｍを用いた。典型的にはマルトールで０．
６６、鉄錯体で０５５を得、鉄（１ｍ）ＥＤＴΔと鉄（
Ｉｌｌ）アスコルベ用・の比較実験では各々０００１と
０．００１５の小さい値であった。

ヘモグロビンに結合するマルトールの鉄錯体の性能は、
トリスヒドロキンクロリドによって１１１−１７４　に
緩衝されたＮａＣ４（１３０ｍＭ）中、”Ｆｅ−ラベル
の錯体、（ａ度１ｍＭ）とへモグａヒンの混合物を１月
）−用０カラム（セファデックスＧ−１０ゲルパ−ミニ
ーンヨンカラムー薬剤）に応用した時に”Ｆｅラベルの
溶離を凋へることにより調査した。典型的には錯体かへ
モグロビンに結合ずろ証拠は無く、そのような結合か鉄
の有効性を劣化するので」二紀結果は白′利である。

牛の血清アルブミン（ＢＳＡ）に結合するマル）・−ル
の錯体の能力は錯体をヘモグロビンノの代イっりにＢＳ
ＡをＣ４゛ろカラムに適用して同様に調査した。鉄錯体
は同様にＢＳＡに結合する能力をほとんど示さなかった
。

実施例２ 抜阻伴の人の赤血球への透過性ｉｎ　ｖｉｔｒｏ枚１１
ｊ実施例１に記載されたマルトールの鉄錯体および比較
のため種々の他の鉄化合物で起こる人の赤血球による鉄
の集積をトリスヒドロキシクロリドでｐＨ７，４に緩衝
した水性塩化ナトリウム（１３０ｍＭ）中、”Ｆｅでラ
ベルされた化合物からなる媒体中で３７℃、１時間、赤
血球をインキュベートすることにより実験を行なった。

このインキュベート後、赤血球／媒体混合物の１アリコ
ートをシリコーンオイル（ρ−１，０６）層上に置き、
遠心分離によって赤血球をシリコーンオイルを通して分
離した。次いで、赤血球とインキュベーション媒体に付
随する５９ｐｔｅラベルを測定し、分配比（赤血球中の
濃度／媒体中の濃度）として表わした。１時間インキュ
ベート後の種々の鉄化合物で得られた比を表−１に示す
。表−１から鉄の吸収は他の化合物より鉄マルトール錯
体より大きい事かわかる。０，１　より小さい値はおそ
らく外表面への結合で起ごろもので、鉄の膜移動を示さ
なし１゜さらに、１時間という期間をよりゆっくりと鉄
化合物が透過するのを容易にモニターするために用いた
が、鉄マルト−ル錯体の吸収は約１５分後に平衡レベル
に達した。

表−１ 」二記方法を３　＝　１より小さなマルトール：鉄の比
を用いて行なう場合、１，６　より大きな明らかな分配
比が観られた。しかしながら、この事は正の電荷を有４
″る２　１およびｌ　：　ｌマルトール；鉄錯体がホス
フェートやスルフェートがリッチな全体として負の電荷
を有する赤血球表面に特別の結合をしない事により説明
される。分解後の赤血球ゴースト（ｇｈｏｓｔ　）での
５９Ｆｅのパーセントを測定する実験で］−記仮説を頗
認した。第１の実験で分解はＩＯ容里％のＴｒｉｔｏｎ
　Ｘ　Ｉ　００の小容量で行ない、第２の実験は１０倍
の過剰の水により行なった。各々の場合得られたゴース
トはンリコ＝−ンオイル（ρ−１０２）を用いて遠心分
離した。表２−に観られるように膜の境界にみられる３
　、１マルトール　鉄錯体は２　・　１および　Ｉ　ｌ
錯体に比へて非常に少ない。そのような結合は錯体が静
電的相互作用で境界に強固に残存する傾向を有し、膜を
越えないのて、もちろん望ましくない。

表−２ 実施例３ 株タＢｙ−榛−←叩÷ろ２ノート−クル１１９４層重；
−（叩２Ｌど（の−国１阻ｒｏ試験 ラットの腸嚢の膜腔内への鉄吸収を実施例１に記載のマ
ルト−ルの鉄錯体および比較のため種々の他の鉄化合物
を用いて比較した。ラット（雄のスブレイク・ドーレイ
（Ｓ　ｐｒａｑｕｅ　Ｄｏｗｌｅｙ、６０　ｇ）を殺し
腸を取り出して、裏返しにして３つの部分（長さ４ｃｍ
）に切断した。切片の両端を縛って０．２ｍＪｌのりし
・ブスリンガー緩衝液（Ｋ　ｒｅｂｓＰｉｎｇｅｒ　ｂ
ｕｆｆｅｒ）を満した、該切片を適当な”’Ｆｃ化合物
含白′タレブスリンガ−緩衝液に３７°Ｃて９０分間温
インキ、Ｊベートた。嚢の内容物を５ｇＦｅて数え、吸
光分）Ｌ的に測定した。

鉄マルトール錯体および６つの他の鉄化合物（鉄分欠乏
貧血症の治療に市販の調剤に含まれるしの）で得た結果
を表３に示す。実験の最初から１５分および６０分後の
鉄分吸収を塩化第２鉄の値を１とする比較値で示す。鉄
マルｌ−−ル錯体（Ｊ鉄分欠乏貧血症の治療に通常使用
されている６つの化合物のいずれに観られる値よりかな
り高い鉄分吸収値を示した１、鉄マルトール錯体の吸収
は９０分間に直線的に増加した。ざらに、吸収は錯体の
濃度が０５〜ｌ０ｍＭの範囲に増加４−ろにつイ１て直
線的に増加した。従って、飽和動力学（５ａｉｕｒａ−
ｔｉｏｎ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）を示さず、該過程は非
促進的であるので、全ての自然膜で生しる。

表−３ 」二記方法を用いて、マルトール二鉄の異なるモル調製
剤を：”ｒ　（４’−４−ろ緩衝Ｉ＆からの鉄の吸収を
比較（、た。結果を表　４に示４゛、表−４の値は嚢の
１１分内へのマルト　ル錯体を介（７ての鉄の移行量を
示し７、各々の値は二１ント〔Ｊ−ルで測定された鉄の
基本吸収量を減し）ごものである。表−４からマルトー
ル：鉄（ＴＦＩ）の３．１モル製剤の鉄の移動量は他の
２−）の場合に比べて昔しく高いことがわかる。

さらに、２　１　の比の場合、かなり低いが意味を有す
る値か観察されたのはこの条件下で（７−α゛七ろ　３
　目！を体（全ての鉄の１３％を含む）部分によるしの
ごあることか解る。

表−４ 実施例４ ラット内の鉄化合物の作用のｉｎ　ｖｉｖｏ試験実施例
Ｉに記載のマルトールの鉄錯体の作用を鉄（ＩＩ　）ス
ルフニー　ト、鉄（ＩＩＩ）　ＥＤ’ＦＡ（１、１モル
比）および鉄（！ｉ）グルコネ−１・と比較した。

ラットのクループ（３００〜３５０ｇ　）をネ１、ブタ
ール（商品名、Ｎｅｍｂｕｔａｌ　）で麻酔し、次いで
ユ。

−チルで麻酔した。ミツドライン（ｌＩｌｉｄ　−１ｉ
ｎｅ）を切開して、”Ｆｅでラベルした試料（１００μ
ｇＦｅ、１０μＣｉ）を切り口から１−二指股の内腔に
投与した。次いで腹部りを縫合１２だ。化合物の投与後
１．２．４および６時間後にラットの種々の器官の５″
ＦＣの量を測定した。鉄マルトール、鉄スルフェート、
鉄ＥＤＴＡおよび鉄りルコネ−１・のデータを各々第１
ａ図〜第４ｆ図のヒス）・グラムで表イつず。この図は
種々ツインターハルの後の種々の器官での５１１Ｆｅの
量をｃｐｍ　（このデータは３つの異なる動物の平均値
で表わした）で示しノこ。

第１ａ図は腸性浄物、第１ｂ図は腸壁、第１ｃ図は肝臓
、第１ｄ図は血液、第１ｅ図は骨髄、第１ｆ図は牌臓の
値を表わし、第２ａ図〜第２ｆ図、３ａ図〜第３ｆ図、
第４ａ図〜第４ｒ図も第１図のａ−ｆに利応４”ろデー
タを・ドｄ０血液および胸骨（骨髄）のう・　夕の場合
、示されノこ値（」各々Ｃ１）ｍ／　ＩＮ　ｉ−および
ｃｐｍ／ｇであり、他の場合は総ｃｐｍ峨である。種々
のヒストグラムは標檗化さイｌでし）るので、直接比較
してもよい。

第１　ａ−１’図と第２ａ−ｆ図を比較すると中性３　
１マルト　ル、鉄（Ｉｌｌ）錯体はラットの腸を介して
の鉄の導入に関して鉄（Ｅｌ）スルフＪ−−１−より著
しく優れていることが解る。腸性浄物（非吸収鉄を含む
）はマルトール錯体の値が非常に小さく、腸壁、肝臓、
血液、骨髄および呻臓での値は相対的に人１）い。フル
１−−−ルに配位する′９Ｆｅは小腸壁に急速に吸収さ
イ１、血液により効果的に移動するごとは第１ａ−ｆ図
から明らかである。

鉄は６時間にイ・）八−で一定の割合で骨髄に蓄積する
。

また、マルト　ル錯体は第３図に示される鉄（ＩＩＩ　
）　Ｅ　＋）　′ｒ　Ａ　ヨり効果的である。鉄（ＩＩ
Ｉ）ｒ＞ＤＴΔでの腸性浄物（３４時間で高い値を示し
、これは単に物質が測定部分から腸の低い部分に動く自
然の腸の運動により減少するものと仮定してしよい。

小腸壁と血液の値は非常に低い。鉄は骨髄および牌臓に
移行するが、マルトール錯体で得られた値と比べて低い
。第４図に示されるように、鉄（ｎ）グルコネートはス
ルフェートまたは鉄ＥＤＴΔ錯体より効果的であること
が解るが、腸壁における付着はマルトール錯体で得られ
る値より小さい。

」二記減小により骨髄と牌臓の６１１　Ｆ　ｅ値が小さ
くなり、その差は６時間後で特に著しい。マルトール錯
体で小腸壁に捕獲される５９Ｆｅの量が高いということ
は、鉄（ｎ）グルコネートより長い間鉄を供給すること
が予想される。本試験は３種の通常に用いられる［溶解
外鉄（５ｏｌｕｂｌｅ　１ｒｏｎ　）　Ｊとの比較によ
り、ラットの腸壁から血流への鉄の移動の中性３　：　
１マルトール　鉄（１）の優位性、即ち鉄マルトールが
小腸の内腔から急速に移動することを示す。

Ｘ籠佐ｙ 猫の鉄錯体の作用のｉｎ　ｖｉｖｏ試験実施例１のマル
トールの鉄錯体の作用を市販の鉄分欠乏貧血ブ」１の治
療用の鉄化合物の−・すである鉄（ＩＩＩ）　Ｅｌ）Ｔ
Ａ　（］　：　］モル比）と比較した。

１８日間餌を与えていない猫をフロララーゼ（６０ｍｇ
／ｋｇ）およびベントパルビタールナトリウム（６０ｍ
ｇ／ｋｇＸｉ、ｐ、）で麻酔した。各々の動物で器官に
カニユーレ挿入し、明らかな空導を保持し、必要ならば
積極的な圧迫人工呼吸をする。左の大腿ピエン（ｖｉｅ
ｎ　）に薬剤と生理食塩水を静脈投！テするためにカニ
ユーレを挿入した。動脈血圧を右の後足の大腿動脈に挿
入されたカニ、−レを介してワノントン圧力ｌ・ランス
デウザ−（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔ
ｒａｎｓｄｕ（！ｒ　）によりモニターした。動脈血試
料を外部頚動脈に挿入された短いカニユーレから適当な
間隔でとった。体温を直腸温度計でモニターした３、各
動物に非凝集剤としてヘパリン（ｌ　ＯＯＯｉｕ／ｋｇ
　）と十分な量の麻酔の維持が必要ならば別に小量のペ
ンタパルピト−ルナトリウムを与えた。

鉄化合物を＋７−指股に投与される上記動物において、
腹部をミツドライン切開して小腸を出した。

次いで、カニユーレを末端が胆汁管の［−１のトー約５
ｃｍに位置するように小さな切り［］から挿入した。

次いでカニユーレをその場で縫合し、腹壁をスティツヂ
（５ｔｉｃｈ　）で閉じた。

鉄マルトール錯体（１００７１ｇＦｅ　）のみ（マルト
ール；鉄のモル３．１）および過剰のマルト−ルととし
に（マルトール：鉄のモル比４０：Ｉ）を分離実験にお
いて静脈注入し、血液の２５ｍＪｌの試料を一定間隔で
採取した。化合物分布の見か］Ｊの容量（ｖｏｌｕｍｅ
　）をｌｏｇ直線−ヒの血液濃度曲線を０に補性するこ
とにより計算した。（容量は動物の全細胞外空間の容量
と血液容量との差の値に対応する。）血液からの”Ｆｅ
の排出は過剰のマルトールの存在または不存在において
　−０，０２２／分の速度定数で最初の状態の運動に従
った。そのことは固体の異なる猫の各々の型の、一つの
典型実験について、血液中の５　ｅ　Ｆｅの儀を時間に
対するｃｐｍ／　０　、２５　ｍｆｌプロットで示ず第
５図から解る。

第５図（第５図縦座標の下端は基準値を示す）が示すの
と同じ静脈内実験後の動物の組織内の５９ＦＣの分布を
調−・、典型的な結果を表−５に示した。この実験で投
与される”　Ｆ　ｅの呈は４μＣｉ、即ぢ２．２　Ｘ　
Ｉ　Ｏ６ｃｐｍてあ−・た。投与量の１０％が心臓、肝
臓および膵臓の結合組織（ｃｏｍｂｉｎｅｄＬｉｓｓｕ
ｅ　）に位置（刃こ。投与量の　０２％以下が尿に存在
し、”’Ｆｅの大半（約９０％）が骨髄に存在し、極端
に高い量が胸骨に存在した。

前述のようにマルトール錯体は鉄を急速にトランスフェ
リンにｔに行し、かかる交換は錯体が血漿に到達しだら
セぐに起こり、しかも（第５図において点線で表わされ
た）最初のプラトーは血漿トランスフェリンブールが５
１１　Ｆ　ｅで満されたことを示すと思われろ。血漿か
ら動物の器官への５１ＩＦｅの全体の移行がある時、血
液の放射性値が減少し始め、１−ランスフェリンに結合
した鉄の移行の主要なルー１・は骨髄、肝臓および膵臓
て起こる。

５９　Ｆｅのトランスフェリンの結合は尿への排泄を妨
げる。

表−５ ５ｑＦｅでラベルした鉄（ＩＴＪ）ＥＤＴＡを用いて同
様の実験を行ない、典型的な実験結果は第６図および表
−６に示されるように全く異なった（第６図の縦軸の最
低端は基準値を示し、表−６の実験で投与される５９Ｆ
ｅの用は２μＣｉたが、表に示される数値は表５との比
較が容易なように２゜２×ｌＯ″’ｃｐｍの投与量に対
応するように調整した。この実験において血液の放射性
は初期プラト−を示さなか−・ノコ。代わりに放射性の
欠損は２成分の過程をとり、大量のものが組織よりも尿
へ移行することが解・〕だ。回帰の線状層の血液からの
排出の速度定数は　０．０２３／分てあった。骨髄また
は牌臓てなく、腎臓および尿中の放射能の濃度はこの形
の鉄が血漿中のトランスフェリンに付加でさす、尿排泄
から保護１．得ないことを示す。

心臓、肝臓および膵臓の結合組織が実験の最後に最初の
投与量のたった１％含有したのに対し、尿は５０％を越
えていた。このことはＢ　Ｉ）　Ｔ　Ａが鉄をトランス
フェリンに急激に交換しない事実に従う。

表−６ また、鉄マルトール錯体（１００ｕｇＦｅ）を４０倍の
マルトールの存在で猫の十−指股に投与した後、１５０
ｍ児のトリスヒドロクロリド緩衝液（叶ｒ７．４）の５
Ｊを投与した。この場合、血液の”Ｆｅ含重は第７図に
示すように最初の投与から２時間で最高量に達する（出
発が約３００ｃｐｍ１０．５Ｊ、と読めるのは基準値を
意味する。）第７図が示すのと同様の十二指腸の実験後
の動物の組織における°”Ｆｅの分布を調べて、典型的
な結果を表７に；Ｉｅｔ。本実験で投与された５９Ｆｅ
の量は２　、５　ｋｇの猫に１０μＣｉ、即ち　５．３
２７ｘ１０６ｃｐｍであ−）た。４時間後の５９Ｆｅの
分布は静脈注射後のものと同様で、腎臓および尿で低レ
ベルで、膵臓および骨髄の両方で高いことが解る。

表−７ ５ｇＦｅでラベルした鉄（Ｉ）Ｅｌ）ＴＡを同様の方法
で十二指腸に投すした場合、放射性血漿レベルは基準値
をはとんと越えなかったので、図示しなかった。同様の
十二指腸の実験動物の組織内の５１１Ｆｅの分布を調べ
た。その典型的な結果を表−８に示す。この実験におい
て投与された５９Ｆｅの里は２　、９　ｋｇの猫にＩＯ
μＣｉ、即し２．６５　Ｘ　１０８ｃｐｍであった。”
Ｆｅのあるものは組織に入ったが、膵臓および骨髄（胸
骨）で低い値がみられ、尿で投与量の大部分がみられた
。

表−８ 実施例６ 調剤 マーチンディル、ザ・エクストラ・ファーマコエピアの
１９７３年版に記載された錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ　）
ベースを利１■する調剤において（但しボルデュウクス
■３をアマランスで置き換え）、以下の成分から錠剤を
調製した。

３　、Ｉマルト−ル：第２鉄錯体　０２５ｇゼラチン　
２０　ｇ グリセリン　４０　ｇ 蔗糖　５ｇ くえん酸　２ｇ 安息香酸廿ｌ・リウノ、　０．２　ｇ レモン浦　０．１　ｍａｌ 濃縮オレンジ６水　０．２５ｍｊｕ アマランス溶液　１．０４ｍ兇 水 合計　１００ｇ ゼラチンをその容積の　１．５倍の水と混合し、これに
グリセリンを加え、生成物を水浴上で溶液が形成される
まで加熱した。次いで鉄マルト−ル、蔗糖、クエン酸、
安息香酸すトリウムおよびアマランスを少量の水の溶液
として加えた。溶液を冷却し、オレンジ香水およびレモ
ン浦を加入、残１）の水を加えて混合物の重量を１００
ｇにした。混合物を次いでモスリンで漉し、錠剤モール
ドに注ぎ乾燥して鉄マルト−ル約５ｍｇを含む錠剤を得
ノー。

【図面の簡単な説明】

第１　ａ＝ｆ図は鉄マルトールを投与し種々の器官での
５９Ｆｅの量を表わすｌ、２．４および６時間後のヒト
スゲラムである。 第２ａ−ｆ図〜第４ａ−１図はそイ１ぞれ鉄スルフェ−
１・、鉄Ｅ　Ｄ　ＴΔおよび鉄グルコネートを投！ｇ、
　Ｕた場合の第１図と同様のヒトスゲラム・である。 第５図〜第７図は実施例５の血液中の’　”　Ｆ　ｅＯ
量の経時変化を表わすグラフである。 特許出願人　ナショナル・リザーヂ・ ティへロノプメント・ コーポレイショノ 第３０図　第３ｂ図 第３Ｃ図 ｆ；’：３４ｂ０ 第６図 第７１″！Ｊ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．３−ヒドロキシ−４−ピロンまたは環状炭素原子に
   結合する水素原子の１以上が炭素数１〜６の脂肪族炭化
   水素基によって置換されている３−ヒドロキシ−４−ピ
   ロンの、中性３．１　ヒドロキシピロン　第２鉄錯体を
   含む医薬組成物。 ２　脂肪族炭化水素基が炭素数１〜４のアサイクリック
   基である第１項記載の組成物。 ３　脂肪族炭化水素基がアルキル基である第１項または
   第２項記載の組成物。 ４、化合物が環状炭素原子に結合した１以上の水素原子
   が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル
   からなる群から選ばれた、同一または異なる基により置
   換されている３−ヒドロキシ−４−ピロンの鉄錯体であ
   る第１項記載の組成物。 ５、環状炭素原子に結合した１または２個の水素原子か
   置換３−ヒドロキシ−４−ピロン中で置換されている第
   １〜４項いずれかに記載の組成物。 ６　置換３−ヒドロキシピロンが単一の置換基を有して
   いる第５項記載の組成物。 ７、単一置換基が２−または６−位である第５項記載の
   組成物。 ８　化合物が３＝ヒドロキシ−４−ピロン、３−ヒドロ
   キシ−２−メチル−４−ピロン、３−ヒドロキシ−６−
   メチル−４−ピロンまたは２−エチル−３−ヒドロキシ
   −４−ピロンである第１項記載の組成物。 ９　化合物が３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン
   の３　１鉄錯体である第８項記載の組成物。 １０、化合物が２−エチル−３−ヒドロギン−４−ピロ
   ンの３　・　Ｉ鉄錯体である第８項記載の組成物。 田麩キレート化剤をさらに含む前項いずれかに記載の組
   成物。 １２、鉄キレート化剤が非錯化３−ヒドロキシー４−ピ
   ロンまたは環状炭素原子と結合（刀こ１以」二の水素原
   子が炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換され
   ている非錯化３−ヒドロキシ−４−ピロンまたは生理学
   的に許容し得るカチオンを含むそれらの塩である第１Ｉ
   項記載の組成物。 １３　同一のヒドロキシピロンと共に錯化したヒドロキ
   シピロンまたは非錯化体におけるそれらの塩を含む第１
   ２項記載の組成物。 １４　異なったヒドロキソピロンと共に錯化したヒドロ
   キシピロンまたは非錯化体におＩＪろそれらの塩を含ん
   だ第１２項記載の組成物。 １５、葉酸をさらに含んだ前項いずれかに記載の組成物
   。 １６、鼻投与用よりもむしろＩコ腔用に適合した前項い
   ずれかに記載の組成物。 １７　固形キャリアを含み、咀哨用または吸引用に適し
   た第１６項記載の組成物。 １８、錠剤または薬用トロンブの形状である第１７項記
   載の組成物。 １９、中位投与形態である前項いずれかに記載の組成物
   。