JPS6023669B2 - Polyiodobenzene derivatives - Google Patents

Polyiodobenzene derivatives

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JPS6023669B2
JPS6023669B2 JP52039928A JP3992877A JPS6023669B2 JP S6023669 B2 JPS6023669 B2 JP S6023669B2 JP 52039928 A JP52039928 A JP 52039928A JP 3992877 A JP3992877 A JP 3992877A JP S6023669 B2 JPS6023669 B2 JP S6023669B2
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group
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ギユイ・テイユイ
ミシエル・ジヤン―シヤルル・ハルドアン
ジヤン・ロトル
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GYUERUBU SA
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GYUERUBU SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＸ線造影剤類として有用な新規のポリョードベ
ンゼン誘導体類に関する更に詳しくは、本発明は３個の
トリョードベンゼン核を有する新規な化合物類に関する
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel polyodobenzene derivatives useful as X-ray contrast agents.More specifically, the present invention relates to novel compounds having three triodobenzene nuclei.

本発明は式 〔式中、Ｒ２はＣ，‐４アルキル基を表わし、Ｒ３は水
素原子、式−ＣＯ−ＮＲぷ６（但し、Ｒ５は水素原子で
ありそしてＲ６はＣ，‐４アルキル基またはＣ，‐４ヒ
ドロキシアルキル基である）の基または式−ＮＲ８ＣＯ
Ｒ７（但し、Ｒ７はＣ，‐４アルキル基でありそしてＲ
８は水素原子またはＣ，‐４アルキル基である）の基を
表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ４は水素原子またはＣ，‐４アルキル基を表わす〕を
有する、Ｘ一線造影媒質として有用な化合物及び製薬上
許容できる塩基とのそれらの塩類に関する。The present invention is based on the formula [wherein R2 represents a C,-4 alkyl group, R3 is a hydrogen atom, and the formula -CO-NRp6 (however, R5 is a hydrogen atom and R6 is a C,-4 alkyl group or C, -4 hydroxyalkyl group) or a group of the formula -NR8CO
R7 (wherein R7 is a C,-4 alkyl group and R
8 is a hydrogen atom or a C,-4 alkyl group, n is an integer from 1 to 5, and R4 is a hydrogen atom or a C,-4 alkyl group. and their salts with pharmaceutically acceptable bases.

式（１）の酸の塩類の例としては典型的にアルカリ金属
塩類（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩類）、アン
モニウム塩類、アルカリ士類金属塩類（例えば、カルシ
ウム塩類）およびェタ／−ルアミン、シクロヘキシルア
ミンまたはメチルグルカミンのような有機塩基との塩類
がある。Examples of salts of acids of formula (1) typically include alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts), ammonium salts, alkali metal salts (e.g. calcium salts) and ethylamine, cyclohexylamine. or salts with organic bases such as methylglucamine.

式（１）の化合物類は式〔式中、Ｂは水素原子または基
−ＣＯＲ２（但し、Ｒ２は上に定義した意味を有する）
である〕の酸二塩化物を式Ａ−Ｎ比〔式中、Ａは式（式
中、Ｒ３、Ｒ４及びｎは上に定義したとおりの意味を有
する）の基を表わす〕のアミンと反応させ、そしてＢが
水素原子の場合は、生成化合物を式ＣＩ−ＣＯＲ２の酸
塩化物または式（Ｒ２ＣＯ）２０の無水物（両式中、Ｒ
２は上記に定義した意味を有す）と反応させ、そして酸
塩化物ＣＩＣＯＲ２の水酸基に対する作用によって生成
したェステル官能基（若しも存在するならば）を場合に
よりけん化することによって製造することができる。Compounds of formula (1) have the formula [wherein B is a hydrogen atom or a group -COR2 (wherein R2 has the meaning defined above)]
] with an amine of the formula A-N ratio, where A represents a group of the formula, in which R3, R4 and n have the meanings as defined above. and when B is a hydrogen atom, the product compound is an acid chloride of formula CI-COR2 or an anhydride of formula (R2CO)20 (in both formulas, R
2 has the meaning defined above) and optionally saponification of the ester functionality (if present) formed by the action on the hydroxyl groups of the acid chloride CICOR2. can.

かくて、この方法は同一の出発原料を使用する一つの実
施態様を含む。Thus, this method includes one embodiment in which the same starting materials are used.

すなわちこれらの実施態様は先ずＢが日である式（０）
に二塩化物からＮＨ基をＣＩＣＯＲ２によってアシル化
することによりＢがＣＯＲ２である式（ロ）の化合物を
製造し、次いでアシル化された二塩化物をＡＮＨ２のア
ミンと反応させるか、あるいはＢが日である式（Ｄ）の
二塩化物をＡＮＱのアミンと反応させ、次いで生成化合
物の ＮＨ基をＣＩＣＯＲ２を以てアシル化するかの何
れかの後、種々の置換基中の任意の水酸基の存在によっ
て生成するェステル基をけん化することによって製造す
ることを特徴とする。Ａ−Ｎ比と式（ロ）の二塩化物と
のアシル化反応は例えばＤＭＡＣ、ＤＭＳＯまたはジオ
キサンのような極性溶媒中において約１５℃乃至１００
℃の温度で酸結合剤の存在下において通常の酸塩化物類
とアミン類との縮合条件下に行うことができる。上記の
反応に次いでこれらの反応についての従来の条件の下に
Ｎーアルキル化またはＮーヒドロキシアルキル化反応ま
たは塩生成反応を行うことができる。以下のこれらの限
定しない例によって本発明を説明する。That is, these embodiments first apply the formula (0) where B is a day.
Compounds of formula (b) where B is COR2 are prepared by acylating the NH group from the dichloride with CICOR2 and then reacting the acylated dichloride with the amine of ANH2, or when B is Either by reacting the dichloride of formula (D) with the amine of ANQ and then acylating the NH group of the product compound with CICOR2, the presence of any hydroxyl group in the various substituents It is characterized by being produced by saponifying the generated ester group. The acylation reaction between the A-N ratio and the dichloride of formula (b) is carried out in a polar solvent such as DMAC, DMSO or dioxane at a temperature of about 15°C to 100°C.
It can be carried out under the usual condensation conditions of acid chlorides and amines in the presence of an acid binder at a temperature of .degree. The above reactions can be followed by N-alkylation or N-hydroxyalkylation reactions or salt-forming reactions under conditions conventional for these reactions. The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

実施例 １ ２・４・６ートリヨード−５−アセトアミドー１・３ー
ビスー〔（２・４・６ートリヨードー３−Ｎーヒドロキ
シエチルカルバモイルー５−力ルボキシーフエニル）−
力ルバモイルメチルカルバモイル〕ベンゼンの製造‘ａ
）２・４・６ートリヨード−５−アセトアミドーィソフ
タル酸ジクロラィドの製造ＤＭＡＣ（３００の‘）中の
２・４・６ートリョード−５ーアミノィソフタル酸二塩
化物（１５０夕、０．２５２モル）に塩化アセチル（８
０机、理論量の４倍）を加える。Example 1 2,4,6-triiodo-5-acetamide 1,3-bis[(2,4,6-triiodo-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-hydroxyphenyl)-
Production of benzene
) Preparation of 2,4,6-triiodo-5-acetamidoisophthalic acid dichloride. 252 mol) to acetyl chloride (8
0 units, 4 times the theoretical amount).

この混合物を一夜氷−水浴中においてかくはんする。次
に水（１．５リットル）上に注ぐ。この生成物をろ過し
、２回水洗し、その後乾燥器中で４ｙｏにおいて乾燥し
て、１５９夕の生成物（すなわち９９％の収率で）を得
る。純度は −シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶雛剤はベンゼンノメチルェチルケトン／ぎ酸（６０
：２５：２０）未アセチル化物：Ｒｆ＝０．９０ アセチル化物 ：Ｒｆ＝０．８５ −ヨウ素滴定：９９％ −塩素滴定 ：９９％ によって検査する。The mixture is stirred in an ice-water bath overnight. Then pour over water (1.5 liters). The product is filtered, washed twice with water, and then dried in an oven at 400 ml to give 159 ml of product (i.e. in 99% yield). Purity was determined by thin layer chromatography using a silica gel plate, and the eluting agent was benzenomethylethylketone/formic acid (60%
:25:20) Unacetylated product: Rf=0.90 Acetylated product: Rf=0.85 - Iodometric titration: 99% - Chlorine titration: 99%.

‘ｂー ｛ａー項において得られた酸二塩化物（１５８
夕、０．２４９モル）を２・４・６−トリヨードー３一
Ｎーヒドロキシエチルーカル／ゞモイルー５ーアミノア
セトアミド−安息香酸（３２８夕、０．４灘モル）、Ｄ
ＭＡＣ（６５０の‘）およびトリエチルアミン（１４０
の【）上に注いで一夜５０℃においてかくはんする。'b-{Acid dichloride obtained in section a-(158
2,4,6-triiodo-3-N-hydroxyethyl/dimoyl-5-aminoacetamido-benzoic acid (328 mol, 0.4 mol), D
MAC (650') and triethylamine (140')
Pour over [) and stir overnight at 50℃.

次いで反応混合物を水（３．３リットル）上に注いで純
ＨＣＩを以て沈殿する。ろ過後に、物質を水洗して州Ｎ
ａＯＨ中に再溶解する。酢酸を以つてｐＨを６一７の値
に調節し、次いで物質を一夜６０００において木炭処理
をする。次いでこの木炭をろ別した後、生成物を純ＨＣ
Ｉを以て沈殿する。ろ過および２回水洗後、沈殿を乾燥
器中において乾燥し１０３夕の生成物（すなわち２２％
の収率で）を得る。‘ｃ’ナトリウム塩を経由する精製 ‘ｂ｝項において得られた生成物（５５夕）に水（１６
５の‘）および１７ＮＮａＯＨを加えてｐＨを７−８の
値に調節する。The reaction mixture is then poured onto water (3.3 liters) and precipitated with pure HCI. After filtration, the material is washed with water and
Redissolve in aOH. The pH is adjusted to a value of 6-7 with acetic acid and the material is then charcoal treated overnight at 6000 °C. Then, after filtering off the charcoal, the product is purified as pure HC.
Precipitate with I. After filtration and two water washes, the precipitate was dried in a drier to yield a 10% product (i.e. 22%
yield). 'c' Purification via sodium salt 'b} To the product obtained in section (55 min) was added water (16
5') and 17N NaOH are added to adjust the pH to a value of 7-8.

次いで物質を８５ｏｏに加熱しこれに１７ＮＮａＯＨ（
２７５夕）を加える。室温に冷却後、反応混合物を一夜
冷蔵庫中において、容器の壁をこすって晶出を開始して
晶出させる。ろ過後、生成物を１帆ＮａＯＨを以て透明
になし、次いで水（１５０の【）に溶解して純ＨＣＩを
以て沈殿する。ろ過および１回の水洗後、生成物を乾燥
器中において乾燥して２０夕のクリーム色の生成物を得
る。The material was then heated to 85°C and 17N NaOH (
275 evening) is added. After cooling to room temperature, the reaction mixture is placed in the refrigerator overnight to initiate crystallization by scraping the walls of the container. After filtration, the product is clarified with 1 volume of NaOH, then dissolved in water (150 °C) and precipitated with pure HCI. After filtration and one water wash, the product is dried in an oven to obtain a cream-colored product of 20 minutes.

純度は −シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶離剤は酢酸エチルノィソプロパノール／アンモニア
（２５：３５：４０）出発アミン：Ｒｆ＝０．４０ 酸二塩化物：Ｒｆ：１．００ 生 成 物：Ｒｆ＝０３０ −ヨウ素滴定：１０１％ −ナトリウムメトキシドを用いる滴定：１００％によっ
て検査する。Purity: - Thin layer chromatography using silica gel plates, eluent: ethyl acetate ethylnoisopropanol/ammonia (25:35:40) Starting amine: Rf = 0.40 Acid dichloride: Rf: 1.00 Formation Tested by: Rf=030 - Iodometric titration: 101% - Titration with sodium methoxide: 100%.

実施例 ２ ２・４・６トリヨードー５ーアセトアミドー１・３−ビ
ス−〔（２・４・６ートリヨードー３ーメチルカルバモ
イル一５一カルボキシーフエニル）力ルバモイルーメチ
ルーカルバモイル〕ベンゼンの製造この化合物は実施例
１‘ａ｝において得られた酸塩化物とＤＭＡＣ中の２・
４・６−トリョードー３ーメチル−力ルバモイルー５ー
アミノアセトアミド−安息香酸との統合により、実施例
１において記載した操作に従って製造する。Example 2 Preparation of 2,4,6-triiodo-5-acetamido-1,3-bis-[(2,4,6-triiodo-3-methylcarbamoyl-5-carboxyphenyl)rubamoyl-methyl-carbamoyl]benzene The acid chloride obtained in Example 1'a} and 2.
Prepared according to the procedure described in Example 1 by integration with 4,6-thryodo-3-methyl-rubamoyl-5-aminoacetamido-benzoic acid.

純度は ーシＩＪカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィ
ー、溶鱗剤が酢酸エチルノィソフ。Purity: Thin layer chromatography using an IJ Kagel plate. Scaling agent is ethyl acetate.

ロパノール／アンモニア（２５：３５：４０）では出発
アミン：Ｒｆ＝０．６ 正 成 物：Ｒｆ＝０．５５ ブタノール／水／酢酸（５０：２５：１３）では出発ア
ミン：Ｒｆ＝０．２生 成 物：Ｒｆ＝０．１５ ーョウ蓑滴定：１００．２％ −ナトリウムメトキシドを用いる滴定：９９％によって
検査する。For ropanol/ammonia (25:35:40) starting amine: Rf = 0.6 positive product: Rf = 0.55 for butanol/water/acetic acid (50:25:13) starting amine: Rf = 0.2 positive product. Product: Rf = 0.15 - Titration with sodium methoxide: 99% - Titration with sodium methoxide: 99%.

実施例 ３ ２・４・６ートリヨードー５ーアセトアミドー１．３−
ビスー〔（２・４・６ートリヨードー５−力ルボキシー
フエニル）ーカルバモイル−メチルーカルバモィル〕ベ
ンゼンの製造この化合物は実施例１【机こおいて得られ
た酸塩化物とＤＭＡＣ中の２・４・６−トリョードー３
一アミノーアセトアミド−安息香酸との縮合により、実
施例１において記載した操作に従って製造する。Example 3 2,4,6-triiodo-5-acetamido 1.3-
Preparation of bis[(2,4,6-triiodo-5-hydroxyphenyl)-carbamoyl-methyl-carbamoyl]benzene.・4.6-Tryodo 3
Prepared according to the procedure described in Example 1 by condensation with monoaminoacetamide-benzoic acid.

純度は ーシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶離剤はブタノール／水／酢酸（５０：２５：１３）
出発アミン：Ｒｆ＝０．２０生 成 物：Ｒｆ＝０Ｊ５ −ヨウ素滴定：９９．２％ −ナトリウムメトキシを用いる滴定：９９％によって検
査する。High purity - Thin layer chromatography using silica gel plates, eluent: butanol/water/acetic acid (50:25:13)
Starting amine: Rf=0.20 Product: Rf=0J5 - Iodometric titration: 99.2% - Titration with sodium methoxy: 99%.

実施例 ５ ２・４・６−トリヨードー５ーアセトアミドー１・３−
ビス−〔（２・４・６−トリヨードー３一Ｎ一メチルー
アセトアミド−５−力ルボキシーフエニル）ーカルバモ
イルーメチルー力ルバモィル〕ベンゼンの製造この化合
物は実施例１｛ａ’において得られる酸化物とＤＭＡＣ
中の２・４・６ートリョード−３一Ｎーメチルアセトア
ミド一５ーアミノアセトアミド−安息香酸との縮合によ
り実施例１において記載した操作に従って製造する。Example 5 2,4,6-triiodo 5-acetamido 1,3-
Preparation of bis-[(2,4,6-triiodo-31N-methyl-acetamido-5-carboxyphenyl)-carbamoyl-methyl-rubamoyl]benzene This compound is obtained in Example 1 {a' Oxides and DMAC
prepared according to the procedure described in Example 1 by condensation of 2,4,6-triodo-31N-methylacetamide-15-aminoacetamide-benzoic acid.

純度は −シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶離剤はブタノールノ水／酢酸（５０：２５：１３）
出発アミン：Ｒｆ＝０．２０生 成 物：Ｒｆ＝０２５ ーョウ素摘定：９８．６％ −ナトリウムメトキシドを用いる瓶定：９９．３％によ
って検査する。Purity - Thin layer chromatography using silica gel plates, eluent: butanol/water/acetic acid (50:25:13)
Starting amine: Rf=0.20 Product: Rf=025 - Iodine determination: 98.6% - Bottle determination using sodium methoxide: 99.3%.

実施例 ６ ２・４・６ートリヨードー５ーアセトアミド−１．３ー
ビスー〔（２・４・６ートリヨ−ドー３一Ｎ−ヒドロキ
シヱチルカルバモイルー５一カルボキシーフエニル）一
Ｎーメチルーカルバモイルーメチルーカルバモイル〕ベ
ンゼンの製造この化合物は実施例１｛ａ｝中において得
られた酸塩化物とＤＭＣＡ中の２・４・６−トリョード
ー３一Ｎ一ヒドロキシヱチルカル／ゞモイルー５−アミ
ノーＮーメチルァセトァミド−安息香酸との縮合により
実施例１に記載された操作に従って製造する。Example 6 2,4,6-triiodo-5-acetamido-1,3-bis[(2,4,6-triiodo-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-carboxyphenyl)-1N-methyl-carbamoyl-methyl- Preparation of [carbamoyl]benzene This compound was prepared by combining the acid chloride obtained in Example 1 {a} with 2,4,6-triodo-3-N-hydroxyethylcal/dimoyl-5-amino-N-methyl in DMCA. Prepared according to the procedure described in Example 1 by condensation with acetamide-benzoic acid.

純度は ーシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、熔雛剤はブタノール／水／酢酸（５０：２５：１３）
出発アミン：Ｒｆ＝０．２３生 成 物：Ｒｆ＝０．１
７ によって検査する。Purity: Thin layer chromatography using a silica gel plate, sizing agent: butanol/water/acetic acid (50:25:13)
Starting amine: Rf=0.23 Product: Rf=0.1
Inspect by 7.

実施例 ７ ２・４・６−トリヨード−５−アセトアミド−１．３−
ビス〔（２・４・６−トリヨ−ド−３ーメチルーカル／
ゞモイルー５−力ルボキシーフエニル）ーカルバモイル
プロピルカルバモイル〕ーベンゼンの製造上記化合物は
、実施例１に記載された方法に従って、ＤＭＡＣ中で、
実施例１｛ａ’において得られた酸ジクロラィドを２・
４・６ートリョード−３ーメチルカルバモイル一５一（
■−アミノブチルアミド）−安息香酸と縮合させること
により製造される。Example 7 2,4,6-triiodo-5-acetamide-1.3-
Bis[(2,4,6-triiodo-3-methylcal/
Preparation of 5-hydroxyphenyl-carbamoylpropylcarbamoyl-benzene The above compound was prepared in DMAC according to the method described in Example 1.
Example 1 {The acid dichloride obtained in a' was
4,6-triodo-3-methylcarbamoyl-51 (
■-Aminobutyramide)-Produced by condensation with benzoic acid.

純度はシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィ
ーで溶離剤としてベンゼン／メチルケトン／ぎ酸（６０
：２５：２０）を使用して出発アミンがＲｆ＝０．００
且つ生成物がＲｆ＝０．１０によってコントロールされ
、そして溶離剤として酢酸エチルノィソプロパノ−ルノ
アンモニア（２５：３５：４０）を使用して出発アミン
がＲｆ＝０．５０且つ正成物がＲｆ＝０．８０によって
コントロールされる。Purity was determined by thin layer chromatography on silica gel plates using benzene/methylketone/formic acid (60%
:25:20) so that the starting amine has Rf=0.00
and the product is controlled by Rf = 0.10, and using ethyl acetate isopropanol-ammonia (25:35:40) as the eluent, the starting amine is controlled by Rf = 0.50 and the product is controlled by Rf =0.80.

実施例 ８ ２・４・６−トリヨードー５−アセトアミドー１．３ー
ビスー〔（２・４・６ートリヨードー３ーメチルーカル
バモイルー５ーカルボキシ−フエニル）−力ルバモイル
ベンチルカルバモイル〕−ベンゼンの製造上記混合物は
、実施例１に記載された方法に従って、ＤＭＡＣ中で、
実施例１‘ａ）において得られた酸ジクロラィドを２・
４・６ートリョードー３ーメチルーカルバモイルー５ー
アミ／へキサンアミド−安息香酸と縮合することによっ
て製造される。Example 8 Preparation of 2,4,6-triiodo-5-acetamido-1,3-bis[(2,4,6-triiodo-3-methyl-carbamoyl-5-carboxy-phenyl)-rubamoylbentylcarbamoyl]-benzene. , in DMAC according to the method described in Example 1.
The acid dichloride obtained in Example 1'a) was
It is produced by condensing 4,6-thryodo-3-methyl-carbamoyl-5-amino/hexanamide with benzoic acid.

純度はシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィ
ーで溶雛剤としてベンゼンノメチルェチルケトン／ぎ酸
（６０：２５：２０）を使用して出発アミンがＲｆ；０
．００且つ生成物カギＲｆ＝０．１５によってコントロ
ールされ、そして溶離剤として酢酸エチルノイソプロパ
ノールノアンモニア（２５：３５：４０）を使用して出
発アミンがＲｆ＝０．５５且つ生成物がＲｆ＝０．８５
によってコントロールされる。Purity was determined by thin layer chromatography on silica gel plates using benzenomethyl ethyl ketone/formic acid (60:25:20) as the eluting agent to determine that the starting amine was Rf;
．． 00 and product key Rf = 0.15, and using ethyl acetate isopropanol ammonia (25:35:40) as eluent, the starting amine is Rf = 0.55 and the product is Rf = 0. .85
controlled by.

実施例 ９２・４・６ートリヨードー５ーアセトアミド
ー１．３−ビスー〔（２・４・６−トリヨードー３一Ｎ
−ヒドロキシエチルカルバモイルー５−カルボキシーフ
エニル）ーカルバモイルプロピルカルバモィル〕ーベン
ゼンの製造上記化合物は、実施例１において記載された
方法に従って、ＤＭＡＣ中で、実施例１｛ａ｝において
得られた酸ジクロラィドを２・４・６ートリョードー３
一Ｎーヒドロキシエチルカルバモイルー５−アミノブチ
ルアミド−安息香酸と縮合させることによってつくられ
る。Example 9 2,4,6-triiodo 5-acetamido 1,3-bis[(2,4,6-triiodo 3-N
-Hydroxyethylcarbamoyl-5-carboxyphenyl)-carbamoylpropylcarbamoyl]-Preparation of benzene The above compound was added to the acid obtained in Example 1 {a} in DMAC according to the method described in Example 1. Dichloride 2, 4, 6-Tryodo 3
It is produced by condensing 1N-hydroxyethylcarbamoyl with 5-aminobutyramide-benzoic acid.

純度はシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィ
で溶離剤として酢酸エチル／ィソプロバノール／アンモ
ニア（２５：３５：４０）を使用して出発アミンがＲｆ
＝０．４５且つ生成物がＲｆ＝０．８０によってコント
ロールされる。Purity was determined by thin layer chromatography on silica gel plates using ethyl acetate/isoprobanol/ammonia (25:35:40) as eluent to determine the starting amine at Rf.
=0.45 and the product is controlled by Rf =0.80.

下表に本発明の化合物類の低毒性を一般に使用されてい
る造影剤類を比較して示す。ゆ，‘ｂ），‘ｃ）および
ゆは下記の参照物質である。The table below shows the low toxicity of the compounds of the present invention in comparison with commonly used contrast agents. Yu, 'b), 'c) and Yu are the reference substances below.

ａ−２，４，６‐トリョード‐３‐メチルカル′くモイ
ル‐５‐アセトアミド‐安息香酸（イオタラム酸）ｂ−
２，４，６‐トリョード‐３‐Ｎ−ヒトーロキンエチル
カルバモイル‐５‐ァセトァミド‐安息香酸（ｆｏｘｉ
ｔｈａｌａｍｌｃ ａｃｉｄ）ｃ−５，５′‐（アジポ
イル‐ジイミノ）‐ビス‐（２，４，６‐トリョード‐
Ｎ‐メチル）‐イソフタラミン酸（ｉｏｃａｒｍｌｃａ
ｃｉｄ）ｄ−‐２，４，６‐トリョード‐３，５‐ビス
（ァセトァミド）安息香酸（ｄｉａｔｒｉｚｏｌｃａｃ
ｉｄ）実施例６の化合物（Ｎａ塩）の毒性ははつかねず
みにおける２の【／肌ｎ注射でＬＤ５ｏＩＶが１０夕１
／ｋ９である。a-2,4,6-triodo-3-methylcar'cumoyl-5-acetamido-benzoic acid (iothalamic acid) b-
2,4,6-triodo-3-N-hytroquinethylcarbamoyl-5-acetamide-benzoic acid (foxi
thalamlc acid) c-5,5'-(adipoyl-diimino)-bis-(2,4,6-triodo-
N-methyl)-isophthalamic acid (iocarmlca
cid) d--2,4,6-triodo-3,5-bis(acetamido)benzoic acid (diatrizolcac
id) The toxicity of the compound of Example 6 (Na salt) is LD5oIV in mice of 2 [/skin n injection] of 10 to 1.
/k9.

本発明のこれらの化合物類はＸ線造影剤として有用であ
る。These compounds of the invention are useful as X-ray contrast agents.

好ましい医薬の形は式（１）の化合物類の塩類の水溶液
類からなる。Preferred pharmaceutical forms consist of aqueous solutions of salts of compounds of formula (1).

この水溶液類は１００の‘について５＃乃至１００９の
式（１）の化合物の塩を含有し、そしてこの水溶液の５
の‘乃至１０００叫の注射可能量を含有するのが有利で
ある。The aqueous solutions contain 5 to 1009 salts of the compound of formula (1) for 100' and
Advantageously, the composition contains an injectable amount of between 1 and 1,000 syringes.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキルを表わし、Ｒ
＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、Ｒ
＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４ア
ルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基で
ある）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ＿
７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は水
素原子またＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基を表
わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する化合物及び製薬上許容できる塩基とのそ
れらの塩類。 ２ ２・４・６−トリヨード−５−アセトアミド−１・
３−ビス〔（２・４・６−トリヨード−３−Ｎ−ヒドロ
キシエチルカルバモイル−５−カルボキシ−フエニル）
カルバモイル−メチル−カルバモイル〕ベンゼンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する、化合物及び製薬上許容できる塩基との
それらの塩類の製造方法において、式▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中、Ｂは水素原子または基−ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ
＿２は上記に定義した意味を有す）〕の酸二塩化物を式
Ａ−ＮＨ＿２〔式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上に定義したとおりの
意味を有する）の基を表わす〕のアミンと反応させそし
てＢが水素原子の場合は生成化合物を式Ｃｌ−ＣＯＲ＿
２の酸塩化物または式（Ｒ＿２ＣＯ）＿２Ｏの無水物（
両式中、Ｒ＿２は上に定義したと同様である）と反応さ
せ、そして場合により酸塩化物ＣｌＣＯＲ＿２の水酸基
に対する作用によつて生成したエステル官能基がもし存
式するならばそれをけん化し、次いで場合によりさらに
塩生成反応を行うことを特徴とする方法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する、化合物及び製薬上許容できる塩基との
それらの塩類の製造方法において、式▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中、Ｂは水素原子または基−ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ
＿２は上記に定義した意味を有す）〕の酸二塩化物を式
Ａ−ＮＨ＿２〔式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上に定義したとおりの
意味を有する）の基を表わす〕のアミンと反応させそし
てＢが水素原子の場合は生成化合物を式Ｃｌ−ＣＯＲ＿
２の酸塩化物または式（Ｒ＿２ＣＯ）＿２Ｏの無水物（
両式中、Ｒ＿２は上に定義したと同様である）と反応さ
せ、そして場合により酸塩化物ＣｌＣＯＲ＿２の水酸基
に対する作用によつて生成したエステル官能基がもし存
式するならばそれをけん化し、次いでさらにＮ−アルキ
ル化し、そして場合により塩生成反応を行うことを特徴
とする方法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する化合物及び製薬上許容できる塩基とのそ
れらの塩類の製造方法において、式▲数式、化学式、表
等があります▼ 〔式中、Ｂは水素原子または基−ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ
＿２は上記に定義した意味を有す）〕式Ａ−ＮＨ＿２（
式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上に定義したとおりの
意味を有する）の基を表わす）のアミンと反応させそし
てＢが水素原子の場合は生成化合物を式Ｃｌ−ＣＯＲ＿
２の酸塩化物または式（Ｒ＿２ＣＯ）＿２Ｏの無水物（
両式中、Ｒ＿２は上に定義したと同様である）と反応さ
せ、そして場合により酸塩化物ＣｌＣＯＲ＿２の水酸基
に対する作用によつて生成したエステル官能基がもし存
式するならばそれをけん化し、次いでさらにＮ−ヒドロ
キシアルキル化し、そして場合により塩生成反応を行う
ことを特徴とする、方法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する化合物及び製薬上許容できる塩基とのそ
れらの塩類を含むＸ−線造影媒質。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿５アルキル基を表わし、
Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシ基である）
の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ＿７はＣ
＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は水素原子
またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基を表わし
、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する化合物の製薬上許容できる塩が、媒質中
に水溶液として含有されている、特許請求の範囲第６項
に記載のＸ線造影媒質。[Claims] 1 Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 represents C_1_-_4 alkyl, R
_3 is a hydrogen atom, formula -CO-NR_5R_6 (however, R
_5 is a hydrogen atom and R_6 is a C_1_-_4 alkyl group or a C_1_-_4 hydroxyalkyl group) or a group of the formula -NR_8COR_7 (where R_
7 is a C_1_-_4 alkyl group and R_8 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group), n is an integer from 1 to 5, and R_4 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group ] and their salts with pharmaceutically acceptable bases. 2 2.4.6-triiodo-5-acetamide-1.
3-bis[(2,4,6-triiodo-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-carboxy-phenyl)
The compound according to claim 1, which is carbamoyl-methyl-carbamoyl]benzene. 3 Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 represents a C_1_-_4 alkyl group,
R_3 is a hydrogen atom, formula -CO-NR_5R_6 (however,
R_5 is a hydrogen atom and R_6 is C_1_-_4
is an alkyl group or a C_1_-_4 hydroxyalkyl group) or a group of the formula -NR_8COR_7 (where R
_7 is a C_1_-_4 alkyl group and R_8 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group), n is an integer from 1 to 5, and R_4 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group ] A process for producing compounds and their salts with pharmaceutically acceptable bases, having the formula ▲ mathematical formula, chemical formula,
There are tables, etc. ▼ [In the formula, B is a hydrogen atom or a group -COR_2 (in the formula, R
_2 has the meaning defined above)] is the acid dichloride of the formula A-NH_2 [wherein A is the formula ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. and when B is a hydrogen atom, the product compound has the formula Cl-COR_
Acid chloride of 2 or anhydride of formula (R_2CO)_2O (
in which R_2 is as defined above) and optionally saponifying the ester function formed by the action of the acid chloride ClCOR_2 on the hydroxyl group, if present, A method characterized in that a further salt-forming reaction is then optionally carried out. 4 Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 represents a C_1_-_4 alkyl group,
R_3 is a hydrogen atom, formula -CO-NR_5R_6 (however,
R_5 is a hydrogen atom and R_6 is C_1_-_4
is an alkyl group or a C_1_-_4 hydroxyalkyl group) or a group of the formula -NR_8COR_7 (where R
_7 is a C_1_-_4 alkyl group and R_8 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group), n is an integer from 1 to 5, and R_4 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group ] A process for producing compounds and their salts with pharmaceutically acceptable bases, having the formula ▲ mathematical formula, chemical formula,
There are tables, etc. ▼ [In the formula, B is a hydrogen atom or a group -COR_2 (in the formula, R
_2 has the meaning defined above)] is the acid dichloride of the formula A-NH_2 [wherein A is the formula ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. and when B is a hydrogen atom, the product compound has the formula Cl-COR_
Acid chloride of 2 or anhydride of formula (R_2CO)_2O (
in which R_2 is as defined above) and optionally saponifying the ester function formed by the action of the acid chloride ClCOR_2 on the hydroxyl group, if present, A method characterized in that a further N-alkylation is then carried out, and optionally a salt-forming reaction is carried out. 5 Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 represents a C_1_-_4 alkyl group,
R_3 is a hydrogen atom, formula -CO-NR_5R_6 (however,
R_5 is a hydrogen atom and R_6 is C_1_-_4
is an alkyl group or a C_1_-_4 hydroxyalkyl group) or a group of the formula -NR_8COR_7 (where R
_7 is a C_1_-_4 alkyl group and R_8 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group), n is an integer from 1 to 5, and R_4 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group ] In the method for producing compounds having the formula ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [wherein B is a hydrogen atom or the group -COR_2 (in the formula, R
_2 has the meaning defined above)] Formula A-NH_2(
where A represents a group of the formula ▲ which may be a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (wherein R_3, R_4 and n have the meanings as defined above) and B is hydrogen. In the case of atoms, the product compound has the formula Cl-COR_
Acid chloride of 2 or anhydride of formula (R_2CO)_2O (
in which R_2 is as defined above) and optionally saponifying the ester function formed by the action of the acid chloride ClCOR_2 on the hydroxyl group, if present, A process characterized in that a further N-hydroxyalkylation and optionally a salt-forming reaction are then carried out. 6 Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 represents a C_1_-_4 alkyl group,
R_3 is a hydrogen atom, formula -CO-NR_5R_6 (however,
R_5 is a hydrogen atom and R_6 is C_1_-_4
is an alkyl group or a C_1_-_4 hydroxyalkyl group) or a group of the formula -NR_8COR_7 (where R
_7 is a C_1_-_4 alkyl group and R_8 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group), n is an integer from 1 to 5, and R_4 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group ] and their salts with pharmaceutically acceptable bases. 7 Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 represents a C_1_-_5 alkyl group,
R_3 is a hydrogen atom, formula -CO-NR_5R_6 (however,
R_5 is a hydrogen atom and R_6 is C_1_-_4
(alkyl group or C_1_-_4 hydroxy group)
group or formula -NR_8COR_7 (where R_7 is C
_1_-_4 alkyl group, and R_8 is a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group, n is an integer from 1 to 5, and R_4 represents a hydrogen atom or a C_1_-_4 alkyl group] 7. The X-ray contrast medium according to claim 6, wherein the pharmaceutically acceptable salt of the compound having the compound is contained in the medium as an aqueous solution.
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