JPS60208986A - Novel cephalosporin - Google Patents
Novel cephalosporinInfo
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- JPS60208986A JPS60208986A JP59062226A JP6222684A JPS60208986A JP S60208986 A JPS60208986 A JP S60208986A JP 59062226 A JP59062226 A JP 59062226A JP 6222684 A JP6222684 A JP 6222684A JP S60208986 A JPS60208986 A JP S60208986A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規セファロスポリン類、具体的にで表わさ
れるセファロスポリン(シン異性体)およびその塩に関
するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel cephalosporins, specifically cephalosporins (syn isomers) and salts thereof.
本発明者らは、先に一般式
で表わされるセファロスポリン(シン異性体)またはそ
の塩が抗菌剤として極めて有用な化合物であることを見
出し、特許出願した(特開昭57−99592号、特願
昭57−200382号、特願昭58−67871号、
特願昭58−113565号、特願昭58−11431
3号)。The present inventors previously discovered that the cephalosporin (syn isomer) represented by the general formula or its salt is an extremely useful compound as an antibacterial agent, and filed a patent application (Japanese Patent Laid-Open No. 57-99592, Japanese Patent Application No. 57-200382, Japanese Patent Application No. 58-67871,
Patent Application No. 1983-113565, Patent Application No. 11431-1982
No. 3).
その後、上記化合物の製造法について、鋭意研究を重ね
た結果、本発明化合物が一般式〔■〕で表わされる化合
物の製造中間体として、またそれ自体、優れた薬理作用
を有する抗菌剤として有用であることを見出し、本発明
を完成した。Subsequently, as a result of intensive research on the method for producing the above compound, it was found that the compound of the present invention is useful as an intermediate for producing the compound represented by the general formula [■], and as an antibacterial agent itself with excellent pharmacological action. They discovered something and completed the present invention.
而して、本発明の目的は、一般式[II)で表わされる
有用なセファロスポリン(シン異性体)およびその塩の
製造中間体として、またそれ自体、優れた薬理作用を有
する抗菌剤として有用な一般式(I〕で表わされる化合
物およびその塩を提供することにある。Therefore, the purpose of the present invention is to provide a useful cephalosporin (syn isomer) represented by the general formula [II] and its salts as a production intermediate, and as an antibacterial agent itself having excellent pharmacological action. An object of the present invention is to provide a useful compound represented by the general formula (I) and a salt thereof.
このように、一般式CI]で表わされるセファロスポリ
ン(シン異性体)およびその塩の構造上の特徴は、7位
のアミノ基に、っぎの一般式〔式中、R1は前記と同じ
意味を有する。〕で表わされる基が結合しているところ
にある。As described above, the structural characteristics of the cephalosporin (synisomer) represented by the general formula CI and its salts are such that the amino group at the 7-position is replaced by the general formula CI [where R1 has the same meaning as above. has. ] is attached to the group represented by .
以下、さらに本発明の詳細な説明する。The present invention will be further explained in detail below.
なお、本明細書において特にことわらない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状c1−14アルキル、たと
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、56cmブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ド
デシルなど;アルケニルとは、CZ〜1oアルケニル、
たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ペン
テニル、フチニルなど;アリールとは、たとえば、フェ
ニル、トリル、ナフチル、インダニルなど;アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フェネチル、4−メチル
ベンジル、ナフチルメチルなど;アシルとは、01〜1
3アシル、たとえば、アセチル、プロピオニル、フチリ
ル、ヒバロイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、70イル、テノ
イルなど;ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素原子などをそれぞれ意味するものである
。また低級とは炭素原子数1〜5を意味する。In this specification, unless otherwise specified, alkyl refers to linear or branched c1-14 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl, isobutyl, 56cm butyl, tert-
Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, etc.; alkenyl means CZ~1o alkenyl,
For example, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, phthynyl, etc.; Aryl means, for example, phenyl, tolyl, naphthyl, indanyl, etc.; Aralkyl means, for example, benzyl, phenethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl, etc. ; Acyl is 01-1
3-acyl, such as acetyl, propionyl, phthyryl, hivaloyl, pentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, benzoyl, naphthoyl, 70yl, thenoyl, etc.; halogen atom means, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine atom, etc. It is. Moreover, the term "lower" means having 1 to 5 carbon atoms.
さらに、本発明で使用されている種々の用語中、たとえ
ば、アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
アシルなどの用語がある場合も、特にことわらない限り
上述した意味を示すものである。Furthermore, among the various terms used in this invention, for example, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl,
Terms such as acyl have the above meaning unless otherwise specified.
各式中、R1はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基を、R
2は水素原子またはカルボキシル保護基を示す。カルボ
キシル基の保護基としては、従来ペニシリンおよびセフ
ァロスポリン系化合物の分野で通常使用されているもの
が挙げられ、具体的には、特開昭57−99592号、
特開昭58−77RR6号、特願昭57−200382
号、特許8j) 5 B −67871号、特願昭58
−113565号および特願昭58−114313号な
どに記載されたカルボキシル基の保護基が挙げられる。In each formula, R1 represents a carboxyl group or a lower alkyl group optionally substituted with a protected carboxyl group;
2 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group. Examples of the carboxyl group-protecting group include those commonly used in the field of penicillin and cephalosporin compounds, specifically, those described in JP-A No. 57-99592;
Japanese Patent Application Publication No. 58-77RR6, Patent Application No. 57-200382
No., Patent No. 8j) 5 B-67871, Patent Application No. 1983
-113565 and Japanese Patent Application No. 114313/1983, etc., may be mentioned.
また、各式中R3は3位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合する置換されていてもよい複素環式基を示すが、そ
の複素環式基としては、たとえば、テトWは隣接する窒
素原子およびスルホニル基と一緒になって、5員猿また
は6員項を形成する二価の基を示す。)で表わされる基
、たとえば、1.2.6−チアジアジン−1,1−ジオ
キシド、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド基など
の含窒素5員または6員複素環式基が挙げられる。さら
に具体的には、1−(1,2,3,4−テトラゾリル)
、2−(1、2,3,4−テトラゾリル)、1−(1,
2,:(−)リアゾリル)、2−(1,2,3−トリア
ゾリル)、1−(1,2,4−)リアゾリル)、4−(
1,2,4−)リアゾリル)、2.3−ジオキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロピラジニル、3.6−シオキ
ソー1.2.3.6−チトラヒドロピリダジニル、6−
オキソ−1,6−ジヒドロピリミジニル、2−オキソ−
1,2−ジヒドロピラジニル、6−オキソ−1,6−ジ
ヒドロピリミジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リミジニル、1,2.6−チアジアジン−1,1−ジオ
キシド−2−イル、イソチアゾリジン−1,1−ジオキ
シド−2−イル基などが挙げられる。Furthermore, in each formula, R3 represents an optionally substituted heterocyclic group that forms a carbon-nitrogen bond with the exomethylene group at the 3-position. Indicates a divalent group which together with a sulfonyl group forms a 5-membered or 6-membered group. ) Examples include nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic groups such as 1.2.6-thiadiazine-1,1-dioxide and isothiazolidine-1,1-dioxide groups. More specifically, 1-(1,2,3,4-tetrazolyl)
, 2-(1,2,3,4-tetrazolyl), 1-(1,
2,:(-)riazolyl), 2-(1,2,3-triazolyl), 1-(1,2,4-)riazolyl), 4-(
1,2,4-)riazolyl), 2,3-dioxo-1,
2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-thioxo 1.2.3.6-titrahydropyridazinyl, 6-
Oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-
1,2-dihydropyrazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxide-2-yl, iso Examples include thiazolidine-1,1-dioxide-2-yl group.
その複素環式基における置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルアルキル基、
アリール基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ・基、ジア
ルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオ
キシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カ
ルノくモイル基、アミノアルキル基、N−アルキルアミ
ノアルキル基、 N、N−ジアルキルアミノアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基
、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、スル
ホアルキル基、スルホ基、スル7アモイルアルキル基、
スルファモイル基、カルノくモイルアルキル基、カルバ
モイルアルケニル基、N−ヒドロキシカルバモイルアル
キル基などが挙げられ、前記した複素環式基はこれら一
種以上の置換基で置換されていてもよい。これらの置換
基のうち、ヒドロキシル基およびアミノ基は、特開昭5
7−99592号、特開昭5Fl−771(86号、特
願昭57−200382号、特願昭58−67871号
、特願昭58−113565号、および特願昭58−i
1431号などに記載されたヒドロキシル基およびアミ
ン基の保護基で保護されていてもよく、同様にカルボキ
シル基もまた前述したR1におけるカルボキシル基の保
護基で保護されていてもよい。Examples of substituents on the heterocyclic group include a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, an aralkyl group,
Aryl group, alkenyl group, hydroxyl group, alkoxy group, cyano group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, acylamino group, acyl group, acyloxy group, acylalkyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, carnocumoyl group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N,N-dialkylaminoalkyl group, hydroxyalkyl group, hydroxyiminoalkyl group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, sulfoalkyl group, sulfo group , sul 7 amoylalkyl group,
Examples include a sulfamoyl group, a carnocumoyl alkyl group, a carbamoylalkenyl group, an N-hydroxycarbamoylalkyl group, and the above-mentioned heterocyclic group may be substituted with one or more of these substituents. Among these substituents, the hydroxyl group and the amino group are
7-99592, Japanese Patent Application No. 5Fl-771 (No. 86, Japanese Patent Application No. 57-200382, Japanese Patent Application No. 58-67871, Japanese Patent Application No. 58-113565, and Japanese Patent Application No. 1987-i)
1431 and the like, and the carboxyl group may also be protected with the carboxyl group protecting group in R1 described above.
一般式CI]または〔■〕の化合物の塩としては、従来
ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野で周
知の塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱酸との塩;シュ
ウ酸、コハク酸、ギン−2−ヌルホン酸、トルエン−4
−スルホン酸メシチレンスルホン酸(2,4,6−)リ
メチルベンゼンスルホン酸)などのスルホン酸との塩が
挙げられ、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;J+
凱 ・す^ l + I→ υ ^ J、?a L+
小マ 、l−山 11 −レ頗ム属トの塩;アンモニウ
ム塩;トリエチルアミン。Examples of the salt of the compound of general formula CI] or [■] include salts with basic groups or acidic groups that are conventionally known in the field of penicillin and cephalosporin compounds. Examples of salts with basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, and sulfuric acid; oxalic acid, succinic acid, gin-2-nulfonic acid, toluene-4
-sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid (2,4,6-)limethylbenzenesulfonic acid), and salts with acidic groups include, for example,
Salts with alkali metals such as sodium and potassium; J+
Gai ・Su^ l + I→ υ ^ J,? a L+
Salts of small, l-mountain 11-Rhetium salts; ammonium salts; triethylamine.
トリメチルアミン、アニリン、N、N−ジメチルアニリ
ン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有
機塩基との塩が挙げられる。Examples include salts with nitrogen-containing organic bases such as trimethylamine, aniline, N,N-dimethylaniline, pyridine, and dicyclohexylamine.
また、本発明は、一般式〔I〕のセファロスポリン(シ
ン異性体)およびその塩のすべての光学異性体(たとえ
ば、チアゾリン環の4位炭素原子などが不斉炭素である
ために生じてくる光学異性体など\結晶形および水和物
に及ぶものである。The present invention also covers all optical isomers of the cephalosporin (syn isomer) of the general formula [I] and its salts (for example, those occurring because the 4-position carbon atom of the thiazoline ring is an asymmetric carbon). This includes optical isomers, crystal forms, and hydrates.
本発明化合物および一般式〔■〕の化合物は、たとえば
、下に示す方法に従って製造することができる。The compound of the present invention and the compound of general formula [■] can be produced, for example, according to the method shown below.
c以下余白)
R4は、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル
またはアリール基を示すが、その置換基としては、R3
の複素環式基の置換基として例示したものが挙げられる
。さらにこれらの置換基のうち、ヒドロキシル基および
アミノ基は、R3で例示したヒドロキシル基およびアミ
ノ基の保護基によって、カルボキシル基はR1で例示し
たカルボキシル基の保護基によって、それぞれ保護され
ていてもよい。space below c) R4 represents an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group, and as a substituent, R3
Examples of substituents for the heterocyclic group include those exemplified. Furthermore, among these substituents, the hydroxyl group and the amino group may be protected by the hydroxyl and amino group protecting groups exemplified in R3, and the carboxyl group may be protected by the carboxyl group protecting groups exemplified in R1. .
一般式CI)、(:IV)および(V)の化合物の塩と
しては、一般式[I]および〔■〕の化合物の塩として
例示したものが挙げられる。Examples of the salts of the compounds of the general formulas CI), (:IV) and (V) include those exemplified as the salts of the compounds of the general formulas [I] and [■].
一般式[VI)の化合物は、特願昭58−172254
号に記載の方法(チオールとの反応、ニトロソ化、アル
キル化、ハロゲン化など)または自体公知の方法で製造
することができる。The compound of the general formula [VI] is disclosed in Japanese Patent Application No. 58-172254
It can be produced by the method described in the above (reaction with thiol, nitrosation, alkylation, halogenation, etc.) or by a method known per se.
(イ)一般式〔■のチアゾリン化合物またはその塩の製
法(閉環反応)
一般式〔v〕のチアゾリン化合物またはその塩は、一般
式[VI)の化合物にチオ尿素を反応させることによっ
て得られる。特願昭58−172254号には、一般式
■の化合物にチオ尿素を反応させて、チアゾニル化合物
を得る方法が記載されているが、つぎに述べる溶媒中お
よび反応条件下で反応させ、反応系内から析出する結晶
を採取すれば、一般式〔v〕のチアゾリン化合物(シン
異性体)またはその塩を選択的に得ることができる。(a) Method for producing a thiazoline compound of the general formula [■] or a salt thereof (ring-closing reaction) The thiazoline compound of the general formula [v] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [VI] with thiourea. Japanese Patent Application No. 58-172254 describes a method for obtaining a thiazonyl compound by reacting a compound of the general formula (1) with thiourea. By collecting the crystals precipitated from within, the thiazoline compound (syn isomer) of general formula [v] or a salt thereof can be selectively obtained.
溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸、塩化1チレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、ジメチルセロソルブが挙
げられる。Examples of the solvent include ethyl acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, monotyrene chloride, chloroform, benzene, and dimethyl cellosolve.
またこの反応は、通常−40〜60℃、好ましくは一3
0〜20℃で行われ、反応時間は、通常30分〜5時間
、好ましくは30分〜3時間である。一般式[VI)の
化合物のシン異性体を反応に用いる場合、チオ尿素の使
用1はそのシン異性体1モルに対して1モル以上であれ
ばよい。一般式[VDの化合物がシン異性体とアンチ異
性体の混合物である場合、チオ尿素の使用量は、一般式
[VI’Jの化合物のシン異性体とアンチ異性体の構成
比率に応じて適宜調整される。その場合、生成した一般
式〔VDの化合物(シン異性体)が選択的に反応系内か
ら結晶として析出し、未反応物である一般式[VI]の
化合物のアンチ異性体を系内に残すことができる。つい
で、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水素、乾燥臭
化水素などの酸を添加して、シン異性体へ異性化させた
後、再び本閉環反応を行えば、シン異性体のみを単離す
ることができる。このようにして、シン異性体のみを容
易に製造することができる。本反応の終点はTLCなど
の通常繁用される方法によって容易に確認することがで
きる。This reaction is usually carried out at -40 to 60°C, preferably at -30°C.
The reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. When the syn isomer of the compound of general formula [VI] is used in the reaction, the amount of thiourea 1 to be used may be 1 mole or more per 1 mole of the syn isomer. When the compound of the general formula [VD is a mixture of the syn isomer and the anti isomer, the amount of thiourea to be used is determined as appropriate depending on the composition ratio of the syn isomer and the anti isomer of the compound of the general formula [VI'J]. be adjusted. In that case, the generated compound (syn isomer) of the general formula [VD] selectively precipitates as crystals from the reaction system, and the anti-isomer of the compound of the general formula [VI], which is an unreacted product, remains in the system. be able to. Next, add an acid such as dry hydrogen chloride or dry hydrogen bromide to the remaining anti-isomer to isomerize it to the syn isomer, and then perform the main ring-closing reaction again to isolate only the syn isomer. can do. In this way, only the syn isomer can be easily produced. The end point of this reaction can be easily confirmed by commonly used methods such as TLC.
そして、目的化合物は、U V、 、NMR、13C−
NMRなどにより、チアゾリン化合物であることが確認
された。And, the target compound is UV, , NMR, 13C-
It was confirmed by NMR etc. that it was a thiazoline compound.
(ロ)一般式〔■jの酸ハロゲン体またはその塩の製法
一般式[l11)の化合物またはその塩は、一般式〔V
Dの化合物またはその塩に、通常チオロエステルを酸ハ
ロゲン化物に変換しつるハロゲン化剤、好ましくは、た
とえば、塩素または臭素などを反応させることによって
容易に得ることができる。この反応は通常溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響を与えな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、塩化メチレン
、クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなどの溶媒
およびこれらの溶媒を二種以上混合したものが挙げられ
る。また、ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔VDの化
合物またはその塩に対して1〜数当量である。反応は、
通常−30℃〜室温の範囲で行われ、反応時間は数分〜
数時間、好ましくは15分〜2時間である。(b) Process for producing acid halide of general formula [■
It can be easily obtained by reacting the compound of D or a salt thereof with a halogenating agent, which usually converts a thioloester into an acid halide, preferably, for example, chlorine or bromine. This reaction is usually carried out in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not adversely affect this reaction. Examples include mixtures of two or more types. Further, the amount of the halogenating agent used is 1 to several equivalents relative to the compound of the general formula [VD or a salt thereof. The reaction is
It is usually carried out in the range of -30℃ to room temperature, and the reaction time is several minutes to
The duration is several hours, preferably 15 minutes to 2 hours.
C→ 一般式〔■〕の化合物またはその塩の製法(アシ
ル化反応)
一般式CI)の化合物またはその塩は、通常適当な溶媒
中、塩基の存在下または不存在下、一般式〔1ll)の
化合物またはその塩に、一般式〔■〕の化合物またはそ
の塩を反応させることによって得ることができる。溶媒
としては、本反応に悪影響を与えない限りいかなるもの
でもよく、たとえば、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸:t、チル
、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルア
セトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
メチルセロソルブ、ジメチルスルホキシド、スルホラン
などの溶媒およびこれらの溶媒を二′si以上混合した
ものが挙げられる。ここで用いられる塩基としては、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸
アルカリなどの無機塩基またはトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N−メチ
ルピペリジン、N−メチルモルホリン、ルチジン、コリ
ジンなどの第三級アミンあるいはジシクロへキシルアミ
ン、ジエチルアミンなどの第二級アミンが挙げられる。C→ Process for producing a compound of the general formula [■] or a salt thereof (acylation reaction) A compound of the general formula CI) or a salt thereof is usually prepared by preparing a compound of the general formula [1ll] in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. It can be obtained by reacting a compound of general formula [■] or a salt thereof with a compound of formula [■] or a salt thereof. Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction, such as water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, methyl acetate, acetic acid:t, tyl, N, N-. Examples include solvents such as dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, ethylene glycol dimethyl ether, dimethyl cellosolve, dimethyl sulfoxide, and sulfolane, and mixtures of these solvents in an amount of 2'si or more. The bases used here include inorganic bases such as alkali hydroxide, alkali hydrogen carbonate, alkali carbonate, alkali acetate, etc., or trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine, etc. Examples include tertiary amines and secondary amines such as dicyclohexylamine and diethylamine.
また、一般式[IV)の化合物またはその塩は、たとえ
ば、7−アミツセフアロスボラン酸を酸の存在下に、通
常の三位変換反応(特開昭57−99592号、特願昭
57−200382号、同57−206873号、同5
8−s7871号、同58−113565号、同58−
114313号など)を行い、その後4位のカルボキシ
ル基に保護基を導入すれば容易に得ることができる。In addition, the compound of general formula [IV] or a salt thereof can be prepared, for example, by a conventional three-position conversion reaction of 7-amitusephalosboranic acid in the presence of an acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-99592, Japanese Patent Application No. -200382, 57-206873, 5
8-s7871, 58-113565, 58-
No. 114313) and then introduce a protecting group into the carboxyl group at the 4-position.
なお、一般式[IV]の化合物またはその塩は、そのア
ミン基における反応性誘導体として使用することもでき
、その反応性誘導体としては、たとえば、一般式[IV
)の化合物またはその塩とビス(トリメチルシリル)ア
セトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロライドなどのシリル化合物、三塩化リン、
[(:))CI、cn、−[>c” 、ぐ、、O,PC
1、(CHs CL[xO)x−pcl、(cE、 c
m、 )Rpct などのリン化合物、または(C4H
g)ssnolなどのスズ化合物との反応により生成す
るシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体などのア
シル化反応において繁用されるものが挙げられる。In addition, the compound of general formula [IV] or its salt can also be used as a reactive derivative in its amine group, and as the reactive derivative, for example, the compound of general formula [IV]
) compounds or their salts and silyl compounds such as bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylsilyl chloride, phosphorus trichloride,
[(:))CI,cn,-[>c”,gu,,O,PC
1, (CHs CL[xO)x-pcl, (cE, c
m, )Rpct, or (C4H
g) Those often used in acylation reactions, such as silyl derivatives, phosphorus derivatives or tin derivatives produced by reaction with tin compounds such as ssnol, can be mentioned.
一般式[III]の化合物またはその塩の使用量は、特
に限定されないが、通常一般式[IV)の化合物または
その塩に対して約0.8〜2.0倍モル、好ましくは、
約1.0〜1.5倍モルである。この反応は、通常−5
0〜50℃、好ましくは一35〜25℃で行われ、反応
時間は通常数分〜数時間である。The amount of the compound of general formula [III] or its salt to be used is not particularly limited, but is usually about 0.8 to 2.0 times the molar amount of the compound of general formula [IV) or its salt, preferably,
It is about 1.0 to 1.5 times the mole. This reaction is usually -5
The reaction is carried out at 0 to 50°C, preferably -35 to 25°C, and the reaction time is usually several minutes to several hours.
に)一般式(n)の化合物またはその塩の製法(脱水反
応)
一般式(I]の化合物またはその塩を脱水反応に付すこ
とにより、一般式(n)の化合物またはその塩が得られ
る。B) Method for producing a compound of general formula (n) or a salt thereof (dehydration reaction) A compound of general formula (n) or a salt thereof is obtained by subjecting a compound of general formula (I] or a salt thereof to a dehydration reaction.
この反応は、好ましくは、溶媒中で行われ、溶媒として
は、本反応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよ
く、たとえば、水、メタノール、エタノール、アセトン
、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸メチル、酢酸エ
チル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチル
アセトアミドなどの溶媒およびこれらの溶媒を二種以上
混合したものが挙げられる。また、本反応は酸の存在下
に行うのが好ましい。酸としては、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸などのプロ
トン酸;三弗化硼素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛など
のルイス酸;三弗化硼素・ジエチルエーテルなどのルイ
ス酸の錯化合物などが挙げられる。また、酸の使用量は
特に限定されないが、一般式(I)の化合物またはその
塩に対して0.001〜1.5倍モルが好ましい。さら
に使用する溶媒が非水溶媒である場合には、反応系内に
適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウムまたは
モレキュラーシーブi(どを添加してもよい。この反応
は通常室温〜冷却下で行われ、反応時間は通常数分〜数
十時間である。This reaction is preferably carried out in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, nitromethane, methyl acetate, ethyl acetate, Examples include solvents such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, and mixtures of two or more of these solvents. Moreover, this reaction is preferably carried out in the presence of an acid. Examples of acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-
Examples include protonic acids such as toluenesulfonic acid and mesitylenesulfonic acid; Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride, and zinc chloride; and complex compounds of Lewis acids such as boron trifluoride and diethyl ether. Further, the amount of acid used is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 1.5 times the mole of the compound of general formula (I) or its salt. Furthermore, when the solvent used is a non-aqueous solvent, a suitable dehydrating agent, such as anhydrous magnesium sulfate or molecular sieve I, may be added to the reaction system. This reaction is usually carried out at room temperature or under cooling. The reaction time is usually several minutes to several tens of hours.
このようにしで得られる一般式〔1〕〜CXI)の化合
物捷たばそれらの塩は、通常の方法で単離および分離す
ることができるし、単離および分離することなく、つぎ
の反応に使用することもできる。The salts of the compounds of general formulas [1] to CXI) obtained in this manner can be isolated and separated by conventional methods, or can be used in the next reaction without isolation and separation. You can also use
また、常法によってR2がカルボキシル保護基である一
般式[II)の化合物またはその塩を、R2が水素原子
である一般式[II)の化合物またはその塩に容易に変
換することができる。さらに、常法によって、R2が水
素原子である一般式〔■〕の化合物またはその塩をsR
”がカルボキシル保護基である一般式[II]の化合物
またはその塩に容易に変換することができる。Furthermore, a compound of general formula [II) or a salt thereof in which R2 is a carboxyl protecting group can be easily converted into a compound of general formula [II) or a salt thereof in which R2 is a hydrogen atom] by a conventional method. Furthermore, by a conventional method, a compound of general formula [■] in which R2 is a hydrogen atom or a salt thereof is added to sR.
It can be easily converted into a compound of general formula [II] or a salt thereof, in which " is a carboxyl protecting group.
つきに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明は、これに限定されるものでにない。At the same time, the present invention will be explained with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例1
ピバロイルオキシメチル−7−アミノ−3−(5−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)メチル
−Δ3−セフェムー4−カルポキシレー) 4.1 F
を酢酸エチル32ゴおよびN、N −ジメチルアセトア
ミド8艷の混合溶媒に溶解させ、−30℃に冷却する。Example 1 Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-Δ3-cephemu-4-carpoxyle) 4.1 F
was dissolved in a mixed solvent of 32 g of ethyl acetate and 8 g of N,N-dimethylacetamide, and cooled to -30°C.
ついで、2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チア
ゾリン−4−イル)−2−(シン)−メトキシイミノ酢
酸クロリフ下の臭化水素酸塩3,509を加え、−30
〜−20℃で2時間反応させる。反応液を酢酸エチル5
0−および飽和炭酸水素す) IJウム水溶液10ゴの
混合溶媒中へ導入する。ついで、有機層を分取し、水5
0ゴで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。Then, 3,509 chloride of 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid hydrobromide was added, and -30
React for 2 hours at ~-20°C. The reaction solution was diluted with 5 ethyl acetate.
0- and saturated hydrogen carbonate) is introduced into a mixed solvent of 10 g of an aqueous solution of IJ. Then, separate the organic layer and add 5 ml of water.
After washing with water, drying with anhydrous magnesium sulfate.
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル5〇−を加えて結晶を濾取すれば、融点85〜87
°C(分解)を示すピパロイルオキシメチル=7−C2
−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4
−イル)−2−(シン)−メトキシイミノアセトアミド
]−3−(5−メチル−1、2,3,4−テトラゾール
−2−イル)メチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシ
レート4.8 P (収率78.4俤)を得る。The solvent is distilled off under reduced pressure, 50% of diethyl ether is added to the resulting residue, and the crystals are collected by filtration, resulting in a melting point of 85-87.
Piparoyloxymethyl = 7-C2 showing °C (decomposition)
-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazoline-4
-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-Δ3-cephemu 4-carboxylate 4.8 P ( A yield of 78.4 yen) was obtained.
IR(KBr)m−1iνC−01790,1750,
’h6r。IR(KBr)m-1iνC-01790,1750,
'h6r.
NIITIR(CDCl2)δ値; 1.19 (9H,s、−C(CHs)a )。NIITIR (CDCl2) δ value; 1.19 (9H,s, -C(CHs)a).
2.50(3H1lI、N>虫)。2.50 (3H11I, N>worm).
3.29 (2H−s 、C2H) 。3.29 (2H-s, C2H).
3.93(3H,a、−QC馬)。3.93 (3H,a,-QC horse).
5.73〜6.03(3H,m、(4H,−00%C0
−)UV(C,H,OH) i
λmax 260(ε=9375 )
C以下余白)
*1. ピバロイルオキシメチルエフ−アミツー−3−
(5−クロロ−1,2,4−)リアゾール−1−イル)
メチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートのシュ
ウ
酸塩を原料として用いた。5.73-6.03 (3H, m, (4H, -00%C0
-) UV (C, H, OH) i λmax 260 (ε=9375) Margin below C) *1. Pivaloyloxymethyl F-amitsu-3-
(5-chloro-1,2,4-)riazol-1-yl)
The oxalate salt of methyl-Δ3-cephemu 4-carboxylate was used as a raw material.
*2.酢酸エチルおよびN、N−ジメチルアセトアミド
の混合溶媒の代わりに、無水
塩化メチレンを用い、さらに脱酸剤と
してトリエチルアミンを用いた。*2. Anhydrous methylene chloride was used instead of the mixed solvent of ethyl acetate and N,N-dimethylacetamide, and triethylamine was further used as a deoxidizing agent.
実施例2
2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−
4−イル)−2−(シン)−2−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩の代わりに、2−(2−アミノ−
4−ヒト°ロキシー2−チアゾリン−4−イル)−2−
(シン)−2−メトキシイミノ酢酸プロミドの臭化水素
酸塩を用い、実施例1と同様に反応を行えば、融点85
〜87℃(分解)を示すピバロイルオキシメチル=7−
C2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリン
−4−イル)−2−(シン)−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−2−イル)メチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレートを得る。Example 2 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazoline-
Instead of the hydrobromide salt of 4-yl)-2-(syn)-2-methoxyiminoacetic acid chloride, 2-(2-amino-
4-human Roxy2-thiazolin-4-yl)-2-
If the reaction is carried out in the same manner as in Example 1 using hydrobromide of (syn)-2-methoxyiminoacetic acid bromide, the melting point is 85.
Pivaloyloxymethyl showing ~87°C (decomposition) = 7-
C2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazole-2- yl)methyl-Δ3-cephemu 4-carboxylate is obtained.
参考例1
(1)2−ヒドロキシイミノ−3−オキソチオ酪酸−8
−メチルエステル20.OfをN、N−ジメチルホルム
アミ、ド100−に溶解させ、0〜5℃で炭酸カリウム
17.1tおよびクロロ酢酸tert −ブチルエステ
ル22.4tを順次加えた後、室温で3時間反応させる
。反応液を酢酸エチル400 mjおよび水200dの
混合溶媒中へ導入する。ついで、有機層を分取し、水2
00 d、IN−塩酸200−および飽和食塩水200
mで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプ
ロピルエーテル100IIiを加えて結晶を濾取すれば
、融点75〜77℃を示す2− tert−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−3−オキソチオ酪酸−S −
メfル:r−:Xfル14,4 t (収率42.29
6 )を得る。Reference example 1 (1) 2-hydroxyimino-3-oxothiobutyric acid-8
-Methyl ester20. Of is dissolved in N,N-dimethylformamide, 100-, and 17.1 t of potassium carbonate and 22.4 t of chloroacetic acid tert-butyl ester are sequentially added at 0 to 5°C, followed by reaction at room temperature for 3 hours. The reaction solution is introduced into a mixed solvent of 400 mj of ethyl acetate and 200 d of water. Then, separate the organic layer and add water 2
00 d, IN-hydrochloric acid 200- and saturated saline 200-
After sequentially washing with m and drying with anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether 100IIi is added to the resulting residue, and the crystals are collected by filtration to obtain 2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S, which has a melting point of 75-77°C. −
Mel:r-:Xf: 14,4 t (yield: 42.29
6).
IR(KBr) cm−1iνc=o 1732.17
00.1664NMR(CDCIs)δ値;
1.50 (9H,s 、−C(CHs)3)。IR(KBr) cm-1iνc=o 1732.17
00.1664 NMR (CDCIs) δ value; 1.50 (9H,s, -C(CHs)3).
2.39 (3H,tI、−CH3) 。2.39 (3H, tI, -CH3).
2.4fi(3H,s、−CH5)。2.4fi(3H,s,-CH5).
4.63 (2H、s 、 OC% Co )f21
2− tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
3−オキソチオ酪酸−8−メチルエステル10、Ofを
0〜5℃に冷却したトリフルオロ酢酸5〇−中へ10分
を要して加える。0〜5℃で1時間反応させた後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル50ゴを加えて結晶を濾取すれば、融点154〜
157℃を示す2−カルボキシメトキシイミノ−3−オ
キソチオ酪酸−8−メチルエステル7.2F(収率90
.5チ)を得る。4.63 (2H, s, OC% Co) f21
2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-
3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester 10, Of is added over 10 minutes into trifluoroacetic acid 50, which has been cooled to 0-5°C. After reacting at 0 to 5°C for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 50 g of diisopropyl ether is added to the resulting residue and the crystals are collected by filtration.
2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester 7.2F (yield 90
.. 5).
I R(K B r ) cm−1;νc=o 173
4.1700.166ONMR(a6−、DMso )
δ値;
2.36(3H0m、 CHt ’)−2,45(3H
1fi l−CH8)14.85(2H,s、−CH2
CO)
参考例2
(1)水330 aI!に亜硝酸ナトリウム38.Of
および3−オキソチオ酪酸−8−メチルエステル66.
12を加え、5〜8℃で攪拌下に4N−硫酸21〇−を
30分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で30分
間反応させた後、反応液を酢酸エチル500 d中に導
入する。有機層を分取し、水500−で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を炭酸ナトリウム1062を含む水
溶液650 #+7!に溶解させた後、メタノール15
0mを加える。この溶液にジメチル硫酸75.79を1
5〜20℃で滴下した後、同温度で2時間反応させる。I R (K B r ) cm-1; νc=o 173
4.1700.166ONMR (a6-, DMso)
δ value; 2.36 (3H0m, CHt') - 2,45 (3H
1fil-CH8) 14.85(2H,s,-CH2
CO) Reference Example 2 (1) Water 330 aI! Sodium nitrite38. Of
and 3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester66.
12 was added thereto, and 4N sulfuric acid (210) was added dropwise over 30 minutes while stirring at 5 to 8°C. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was allowed to react at the same temperature for 30 minutes, and then the reaction solution was introduced into 500 d of ethyl acetate. The organic layer is separated, washed with 500 g of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in an aqueous solution containing 1062 sodium carbonate 650 #+7! After dissolving in methanol 15
Add 0m. Add 75.79 ml of dimethyl sulfate to this solution.
After dropping at 5 to 20°C, the mixture is reacted at the same temperature for 2 hours.
ついで、反応液を酢酸エチル11中に導入した後、有機
層を分取し、水300dで洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を減圧蒸留すれば、沸点80〜86℃72wnH
gを示す2−メトキシイミノ−3−オキソチオ酪酸−8
−メチルエステル(シンおよびアンチ体の混合物)60
.49(収率6B、9%)を得る。Then, the reaction solution was introduced into ethyl acetate 11, and the organic layer was separated, washed with 300 d of water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting residue is distilled under reduced pressure, the boiling point is 80-86℃72wnH
2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8 showing g
-Methyl ester (mixture of syn and anti forms) 60
.. 49 (yield 6B, 9%) is obtained.
この混合物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲ
ルC−200,溶出溶媒;n−ヘキサン−ベンゼン)に
より分離精製すれば、各々油状物の2−(シン)−メト
キシイミノ−3−オキソチオ酪酸−8−メチルエステル
および2−(アンチ)−メトキシイミノ−3−オキソチ
オ酪酸−8−メチルエステルが得られる。If this mixture is separated and purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, elution solvent: n-hexane-benzene), each oily substance is 2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester. and 2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester are obtained.
0 2−(シン)−メトキシイミノ−3−オキソチオ酪
m−5−メチルエステル
IRに−))m−1; シc−o 1720,1690
.167ONMR(CDCis )δ値;
2.42r3H,g)。0 2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric m-5-methyl ester IR-))m-1; c-o 1720,1690
.. 167ONMR (CDCis) δ value; 2.42r3H, g).
2.48(3H,s) 。2.48 (3H, s).
4.18(3H,s)
02−(アンチ)−メトキシイミノ−3−オキソチオ酪
酸−8−メチルエステル
’ IR(=−ト)o+rl ; シc−o 1750
,168ONMR(CDCIs )δ値;
2.41(3H,s)。4.18 (3H, s) 02-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester'IR(=-t)o+rl; c-o 1750
, 168ONMR (CDCIs) δ value; 2.41 (3H, s).
2.42(3H,s)。2.42 (3H, s).
4.16(3H,Iり
(2)2−メトキシイミノ−3−オキソチオ酪酸−8−
メチルエステル(シンおよびアンチ体の混合物)10.
Orを1.4−ジオキサン150dに溶解させ、ピリジ
ニウムハイドロブロマイド・パーブロマイド2o、1t
を加えて、室温で4時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100−お
よび水100adを加える。有機層を分取し、5チ亜硫
酸水素す) IJウム水溶液100+d、水100wt
および飽和食塩水100tntで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去す
れば、4−ブロモ−2−メトキシイミノ−3−オキソチ
オ酪酸−8−メチルエステル(シンおよびアンチ体の混
合物)1t、6f(収率80.0*)を得る。4.16(3H,Iri(2)2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-
Methyl ester (mixture of syn and anti isomers) 10.
Or was dissolved in 150d of 1,4-dioxane, and pyridinium hydrobromide/perbromide 2o, 1t
and react at room temperature for 4 hours. Then, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 100 ad of ethyl acetate and 100 ad of water are added to the resulting residue. Separate the organic layer and add 5% hydrogen sulfite) IJium aqueous solution 100+d, water 100wt
After sequentially washing with 100 tons of saturated saline and drying with anhydrous magnesium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester (mixture of syn and anti forms) It and 6F (yield 80.0*) are obtained.
この混合物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲ
ルC−200,溶出溶媒;n−ヘキサン−ベンゼン)に
より分離精製すれば、各々油状物の4−ブロモ−2−(
シン)−メトキシイミノ−3−オキソチオ酪酸−8−メ
チルエステルおよび4−ブロモー2−(アンチ)−メト
キシイミノ−3−オキソチオ酪酸−8−メチルエステル
が得られる。If this mixture is separated and purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, elution solvent: n-hexane-benzene), each oily substance 4-bromo-2-(
Syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester and 4-bromo-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester are obtained.
o 4−ブロモー2−(シン)−メトキシイミノ−3−
オキソチオ酪酸−8−メチルエステル
IR(ニー))m−1; シc−o 1705.166
5NMR(CDCi3)δ値;
2.52(3H,s−SCH3)。o 4-bromo 2-(syn)-methoxyimino-3-
Oxothiobutyric acid-8-methyl ester IR(nee)) m-1; c-o 1705.166
5NMR (CDCi3) δ value; 2.52 (3H, s-SCH3).
4.21(3H、s 、OCHm ) −4,42(2
H,l 、BrCH2−)。4.21(3H,s,OCHm) -4,42(2
H,l, BrCH2-).
IscNMR(CDCI 、 )δ値;11.30(−
8CHs) 。IscNMR (CDCI, ) δ value; 11.30 (-
8CHs).
29.76(BrCH*−→。29.76(BrCH*-→.
6.4,97 (−0CHs ) −
04−7’ロモー2−(アンチ)−メトキシイミノ−3
−オキソチオ酪酸−8−メチルエステル
IR(ニー ) ) cm−1;νc=o 1720,
1655NMR(CDCI、)δ値;
2.41 (3[、s 、 −8CH3) 。6.4,97 (-0CHs)-04-7'lomo2-(anti)-methoxyimino-3
-Oxothiobutyric acid-8-methyl ester IR(nee) cm-1; νc=o 1720,
1655 NMR (CDCI,) δ value; 2.41 (3[,s, -8CH3).
4.21(3■# l I −0CHs ) *4.2
3(2H,s 1rcH2−)
同様にして、つぎの化合物を得た。4.21 (3■#l I-0CHs) *4.2
3(2H,s 1rcH2-) The following compound was obtained in the same manner.
04−ブロモ−2−カルボキシメトキシイミノ−3−オ
キソチオ酪酸−8−メチルエステル(シンおよびアンチ
体の混合物)
融点;110−114℃
−IR(KBr) 1−1 iνc=o 1724.1
652HMI−j(Ci、−DMSO)δ1縦;2.5
o(3H,s、−8GH8)。04-Bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester (mixture of syn and anti forms) Melting point: 110-114°C -IR (KBr) 1-1 iνc=o 1724.1
652HMI-j (Ci, -DMSO) δ1 vertical; 2.5
o(3H,s, -8GH8).
4.61(2H,S、BrCH,Co−) 。4.61 (2H, S, BrCH, Co-).
4.95 (2H、S 、 −OCH,C0−) 。4.95 (2H, S, -OCH, C0-).
9.27(IH,b3−COOH)
さらに、上記の4−ブロモー2−カルボキシメトキシイ
ミノ−3−オキソチオ酪酸−8−メチルエステルを常法
によってジフェニルジアゾメタンと反応させ、ついで、
カラム分離を行うことによって、つぎの化合物を得た。9.27 (IH, b3-COOH) Furthermore, the above 4-bromo 2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester is reacted with diphenyldiazomethane by a conventional method, and then,
The following compound was obtained by column separation.
04−ブロモー3−オキソ−2−(シン)−ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノチオ酪酸−8−メチ
ルエステル
融点;87〜89℃
IR(KBr ) cm−1iνc=o 1750.1
714.1680.166ONMR(CDCJa)δ値
;
2.46(3H,s 、8CHs ) 。04-Bromo 3-oxo-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothiobutyric acid-8-methyl ester Melting point: 87-89°C IR (KBr) cm-1iνc=o 1750.1
714.1680.166ONMR (CDCJa) δ value; 2.46 (3H,s, 8CHs).
4.08(2H1s、BrCI(2CO)。4.08 (2H1s, BrCI(2CO).
4.87 (2H、s 、−OCH怠C0−) 。4.87 (2H, s, -OCH failure C0-).
6.95(IH,s 、−C■ぐ )。6.95 (IH, s, -C■gu).
7.29rsoH,t< 、−@X2)(3)(i)
4−ブロモ−2−(シン)−メトキシイミノ−3−オキ
ソチオ酪酸−8−メチルエステル25.4fを酢酸エチ
ル200mに溶解させ、15〜20℃でチオ尿素7.6
fを10分を要して加える。ついで、同温度で1時間反
応させた後、析出晶を濾取すれば、2−(2−アミノ−
4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(
シン)−メトキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステル
の臭化水素酸塩30.2t(収率91.5%)を得る。7.29rsoH,t< , -@X2) (3) (i)
25.4 f of 4-bromo-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester was dissolved in 200 m of ethyl acetate, and 7.6 ml of thiourea was dissolved at 15-20°C.
Add f over 10 minutes. Then, after reacting at the same temperature for 1 hour, the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 2-(2-amino-
4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(
30.2 t (yield: 91.5%) of hydrobromide of methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester (30.2 t) is obtained.
IR(KBr) m−1;νc=o 1670.164
0ω)上の(i)の酢酸エチルの代わりに、溶媒として
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
またはジメチルセロソルブを用いて、それぞれ上記反応
を行えば、同様の結果を得る。IR(KBr) m-1; νc=o 1670.164
0ω) If the above reaction is carried out using acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride, chloroform, benzene or dimethyl cellosolve as the solvent in place of ethyl acetate in (i) above, the same result will be obtained. obtain.
(劫 上の(i)と同様にして、つぎの化合物を得た。(The following compound was obtained in the same manner as in (i) above.
0 2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリ
ン−4−イル)−2−(シン)−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノチオ酪酸−8−メチルエステル
の臭化水素酸塩
IR(KBr)cm−1i νc=o 1760,17
40,1650(4)2−(2−アミノ−4−ヒドロキ
シ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(シン)−メト
キシイミノチオ酢酸−8−メチルエステルの臭化水素酸
塩8.Ofを水冷下に酢酸エチル200ゴおよび水10
0−の混合溶媒に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム4.O
fを加えて5分間攪拌する。0 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothiobutyric acid-8-methyl ester hydrobromide IR (KBr) cm -1i νc=o 1760,17
40,1650(4) Hydrobromide of 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester8. Of 200 g of ethyl acetate and 10 g of water under water cooling.
Suspended in a mixed solvent of 4.0- and sodium bicarbonate. O
Add f and stir for 5 minutes.
ついで有機層を分取し、水1ooiで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にベンゼン3〇−を加えて結晶を濾取す
れば、融点127〜130℃を示す2−(2−アミノ−
4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(
シン)−メトキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステル
5.29(収率86.7チ)を得る。The organic layer is then separated, washed with 1 ounce of water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
Add 30-benzene to the resulting residue and collect the crystals by filtration to obtain 2-(2-amino-
4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(
Syn)-methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester 5.29 (yield: 86.7) is obtained.
IR(KBr ) cWL−1;νc=o 164ON
MR(d6−DMSO)δ値;
6.16(IH,bs 、−0H)。IR(KBr) cWL-1; νc=o 164ON
MR (d6-DMSO) δ value; 6.16 (IH, bs, -0H).
6.82 (2H、b a 、 −NHx )13ON
MR(d、−DMSO)δ値;11.10(−8CH3
)。6.82 (2H, b a , -NHx )13ON
MR (d, -DMSO) δ value; 11.10 (-8CH3
).
43.51(C−5)。43.51 (C-5).
62.19(OCH3>。62.19 (OCH3>.
102.43(C−4)。102.43 (C-4).
161.85 (C−2) 。161.85 (C-2).
MS (m/e ) ;
250(M++1)
UV(02H,OH);
λmax 232(S) (ε=8167)同様にして
、つぎの化合物を得た。MS (m/e); 250 (M++1) UV (02H, OH); λmax 232 (S) (ε=8167) The following compound was obtained in the same manner.
0 2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリ
ン−4−イル)−2−(シン)−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステル
融点;140〜142℃
IR(KBr)cm−1;νc=o 1728.165
2NMR(d6−DMso)δ値;
2.36 (3H,s 、5CHI) 。0 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester Melting point: 140-142°C IR (KBr) cm -1; νc=o 1728.165
2NMR (d6-DMso) δ value; 2.36 (3H,s, 5CHI).
6.17(IH,bg 、 −0H) 。6.17 (IH, bg, -0H).
6.84 (3H= b a −NH2ICH<) 。6.84 (3H=ba-NH2ICH<).
7.32(IOH,ll 、(Jx2)(5) (i)
4−プロモー2−メトキシイミノ−3−オキソチオ酪
酸−8−メチルエステル(シンおよびアンチ体の混合物
)so、srを酢酸エチル400dに溶解させ、15〜
20℃でチオ尿素7.62を30分を要して加える。つ
いで、同温度で1時間反応させた後、析出晶を酢酸エチ
ル50m1で洗浄すれば、2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(シン)−
メトキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステルの臭化水
素酸塩31.4t(収率47.5チ)を得る。この化合
物のIRは参考例2 (31(i)で得られたものと一
致した。7.32(IOH,ll, (Jx2)(5) (i)
Dissolve 4-promo 2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-8-methyl ester (mixture of syn and anti forms) so and sr in 400 d of ethyl acetate,
At 20° C. 7.62 ml of thiourea is added over 30 minutes. After reacting at the same temperature for 1 hour, the precipitated crystals were washed with 50 ml of ethyl acetate to obtain 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-
31.4 tons (yield: 47.5 tons) of hydrobromide of methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester are obtained. The IR of this compound was consistent with that obtained in Reference Example 2 (31(i)).
(j) 上の(i)で得られた濾液を水300mで2回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。(j) The filtrate obtained in (i) above is washed twice with 300 m of water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
ついで、水冷下に乾燥塩化水素5.02を導入し、室温
で5時間放置した後、反応液を再び水300Intで2
回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、15〜20℃でチオ尿素3.9fを30分を要して
加える。Next, 5.02 ml of dry hydrogen chloride was introduced under water cooling, and after being left at room temperature for 5 hours, the reaction solution was again diluted with 300 Int of water.
Wash twice. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, 3.9 f of thiourea is added over 30 minutes at 15-20°C.
同温度で1時間反応させた後、析出晶を濾取し、酢酸エ
チル2o−で洗浄すれば、2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(シン)−
メトキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステルの臭化水
素酸mIO,1F(収率15.3%)を得る。After reacting at the same temperature for 1 hour, the precipitated crystals are collected by filtration and washed with ethyl acetate 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(synthyl). )−
Hydrobromic acid mIO,1F of methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester (yield 15.3%) is obtained.
この化合物のIRは参考例2 (3) (i)で得られ
たものと一致した。The IR of this compound matched that obtained in Reference Example 2 (3) (i).
(6)(1) 4−プロモー2−メトキシイミノ−3−
オキソチオ酪酸−8−メチルエステル(シンおよびアン
チ混合筒) s o、 o gをアセトン25〇−に溶
解させ、−25〜−20’Cでチオ尿素7、59を1時
間を要して加える。同温度で2時間反応させ、析出晶を
1取した後、アセトン50−で洗浄すれば、2−(2−
アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)
−2−(シン)−メトキシイミノチオ酢酸−8−メチル
エステルの臭化水素酸塩3o、9り(収率47.5%)
を得る。(6) (1) 4-promo 2-methoxyimino-3-
Oxothiobutyric acid-8-methyl ester (syn and anti-mixing cylinder) s o, o g is dissolved in acetone 250-, and thiourea 7,59 is added over 1 hour at -25 to -20'C. After reacting at the same temperature for 2 hours and collecting 1 precipitated crystal, it is washed with 50% of acetone, then 2-(2-
amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)
-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester hydrobromide 3o,9ri (yield 47.5%)
get.
IFt(KBr)cm ’ ; )c−01650(1
) 上の(1)で得られたe液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残留物を酢酸エチル200−に溶解させる。ついで
、水200−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。0〜5℃で乾燥塩化水素2.0gを導入し、室
温で5時間反応させた後、水100−で2回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をアセト/120―に溶解させ、−2
5〜−20℃でチオ尿素5.09を1時間を要して加え
る。同温度で2時間反応させ、析出晶をf取し、アセト
ン20−で洗浄すれば、2−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(シン)−メ
トキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステルの臭化水素
酸塩1o、 19 (収率15.5%)を得る。IFt(KBr)cm'; )c-01650(1
) The liquid e obtained in (1) above is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in 200% of ethyl acetate. Then, after washing with 200 g of water, it is dried with anhydrous magnesium sulfate. After introducing 2.0 g of dry hydrogen chloride at 0 to 5°C and reacting at room temperature for 5 hours, the mixture is washed twice with 100% of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in acetate/120-2.
Add 5.09 g of thiourea over 1 hour at 5-20°C. After reacting at the same temperature for 2 hours, the precipitated crystals were collected and washed with acetone 20- to give 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxy The hydrobromide salt of iminothioacetic acid-8-methyl ester 1o, 19 (yield 15.5%) is obtained.
IR(KBr)c+++ ’ ; −)O−01650
OiD 上の(1)および(1)で得られた2−(2−
アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)
=2−(シン)−メトキシイミノチオ酢酸−8−メチル
エステルの臭化水素酸塩を参考例2(4)と同様に処理
して、融点127〜130℃を示す2−(2−アミノ−
4−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−こ↓乙
イル)−2−(シン)−メトキシチオ酢酸−8−メチル
エステルを得た。IR(KBr)c+++';-)O-01650
2-(2-) obtained in (1) and (1) on OiD
amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)
= Hydrobromide of 2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester was treated in the same manner as in Reference Example 2(4) to obtain 2-(2-amino-
4-Hydroxy-2-thiazoline-4-ethyl)-2-(syn)-methoxythioacetic acid-8-methyl ester was obtained.
この化合物の物性(IR、NMR、+3O−N)JR。Physical properties of this compound (IR, NMR, +3O-N) JR.
MS、UV)は参考例2(4)で得られた−ものと一致
した。MS, UV) were consistent with those obtained in Reference Example 2 (4).
’7) 2− (2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チ
アゾリン−4−イル)−2−(シン)−メトキジイミノ
チオ酢酸−8−メチルエステルの臭化水素酸塩20.O
fを無水塩化メチレン100ゴに懸濁させ、0〜5℃で
塩素8.62を含む無水塩化メチレン溶液100tnt
を1o分を要して滴下する。ついで、同温度で30分間
反応させた後、析出晶を濾取し、無水塩化メチレン20
m/で2回洗浄すれば、融点120〜122℃(分解)
を示す2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾ
リン−4−イル)−2−1シン)−メトキシイミノ酢酸
クロリドの臭化水素酸塩14.6f(収率75.7%)
を得る。'7) Hydrobromide of 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester 20. O
f was suspended in 100 tons of anhydrous methylene chloride, and 100 tons of anhydrous methylene chloride solution containing 8.62% chlorine was prepared at 0 to 5°C.
is added dropwise over a period of 10 minutes. Then, after reacting at the same temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration and mixed with anhydrous methylene chloride 20
If washed twice with
Hydrobromide 14.6f of 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-1syn)-methoxyiminoacetic acid chloride (yield 75.7%)
get.
IR(KBr)an−1;νc=o 1780また、無
水塩化メチレンの代わりに、酢酸エチルを溶媒として用
い、上記と同様に反応させて、つぎの化合物を得た。IR(KBr)an-1; νc=o 1780 Furthermore, the following compound was obtained by using ethyl acetate as a solvent instead of anhydrous methylene chloride and reacting in the same manner as above.
0 2、−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−チアゾ
リン−4−イル)−2−(シン)−ジフェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩
融点;118〜120℃(分解)
I R(KB r ) crn−1; νc=o 17
64.1740.1642(8)2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−rシ
ン)−メトキシイミノチオ酢酸−8−メチルエステルの
臭化水素酸塩20.Ofを無水塩化メチレン200mに
懸濁させ、0〜5℃で臭素10.6Fを20分を要して
滴下する。ついで、同温度で30分間反応させた後、析
出晶を濾取し、無水塩化メチレン20mで2回洗浄すれ
ば、融点88℃(分解)を示す2−(2−アミノ−4−
ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(シン
)−メトキシイミノ酢酸プロミドの臭化水素酸塩17、
Of (収率77.4チ)を得る。0 Hydrobromide of 2,-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid chloride Melting point: 118-120°C (decomposed) I R(KB r ) crn-1; νc=o 17
64.1740.1642(8) 2-(2-amino-4
Hydrobromide of -hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-r-syn)-methoxyiminothioacetic acid-8-methyl ester20. Of is suspended in 200 m of anhydrous methylene chloride, and 10.6 F of bromine is added dropwise over 20 minutes at 0 to 5°C. After reacting at the same temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with 20 m of anhydrous methylene chloride to obtain 2-(2-amino-4-
Hydrobromide salt of hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid bromide 17,
Of (yield 77.4) is obtained.
IR(KBr’)cm−1;νC=o I RI R参
考例3
ピバロイルオキシ1fk=7−C2−(2−72ノー4
−ヒドロキシ−2−チアゾリン−4−イル)−2−(シ
ン)−メトキシイミノアセトアミ)’)−3−(5−メ
チル−1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)メチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレー)6.12F
を濃塩酸0.1−を含むアセトニトリル溶液60−に溶
解させ、室温で5時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル100ゴおよび水10
0mを順次加えた後、炭酸水素ナトリウムを用いてpH
6,0に調整する。ついで、有機層を分取し、水100
−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテ
ル30−を加えて結晶を濾取すれば、融点127〜12
8℃(分解)を示オビバロイルオキシメチル=7−〔2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(シン)
−メトキシイミノアセトアミ)−”]−3−(5−メチ
ル−1,2,3,4−テトラソール−2−イル)メチル
−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート5.63り(
収率94.8qA)を得る。IR(KBr') cm-1; νC=o I RI R Reference Example 3 Pivaloyloxy 1fk=7-C2-(2-72 no 4
-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetami)')-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-Δ3 -cephemu 4-carboxylene) 6.12F
is dissolved in 60 mm of acetonitrile solution containing 0.1 mm of concentrated hydrochloric acid and allowed to react at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with 100 g of ethyl acetate and 10 g of water.
After sequentially adding 0m, pH was adjusted using sodium bicarbonate.
Adjust to 6.0. Then, separate the organic layer and add 100% water
-, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. If 30-diethyl ether is added to the resulting residue and the crystals are collected by filtration, the melting point is 127-12.
Obivaloyloxymethyl = 7-[2
-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)
-methoxyiminoacetami)-”]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrasol-2-yl)methyl-Δ3-cephemu-4-carboxylate 5.63
A yield of 94.8 qA) is obtained.
I R(Kn r ) erg−” gνc=o 17
FTO,1743,1675NMR(d、−DM80)
δ値:
1.15(9H,a、−C(CHs)s)。I R(Kn r ) erg−” gνc=o 17
FTO, 1743, 1675 NMR (d, -DM80)
δ value: 1.15 (9H, a, -C(CHs)s).
3.47(2H,bs 、C2−H)。3.47 (2H, bs, C2-H).
3.80 (3H、s 、−0CHs ) 15.15
(IHld、J=5Hz+C6−H)。3.80 (3H, s, -0CHs) 15.15
(IHld, J=5Hz+C6-H).
5.63−5.98 (3H2m 、 Ct H、oc
Ti2o ”) 。5.63-5.98 (3H2m, Ct H, oc
Ti2o”).
7.14(2H,ba 、Nl[(2−) 。7.14 (2H, ba, Nl[(2-).
9.58(IH,d、J=8Hz 、−CONK−)U
VTC,H50H)i
λmax 235 (ε=x9394)λmax 26
0 (g=16061)特許出願人
富山化学工業株式会社9.58 (IH, d, J=8Hz, -CONK-)U
VTC, H50H)i λmax 235 (ε=x9394) λmax 26
0 (g=16061) Patent applicant: Toyama Chemical Industry Co., Ltd.
Claims (1)
の塩。 (21R2がアシルオキシアルキル基である特許請求の
範囲第(1)項記載のセファロスポリン(シン異性体)
およびその塩。 (31R3が3位エキソメチレン基と炭素−窒素結合す
る置換されていてもよい1.2.3.4−テトラゾール
−2−イル、1,2.4−)リアゾール−1−イルまた
は2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
ラジン−1−イル基である特許請求の範囲第(1)また
は(2)項記載のセファロスポリン(シン異性体)およ
びその塩。 (4) R3が3位エキソメチレン基と炭素−窒素結合
するアルキル基またはハロゲン原子で置換されていても
よい1.2.3.4−テトラゾール−2−イル、1.2
.4−トリアゾール−1−イルまたは2゜3−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル基
である特許請求の範囲第(3)項記載のセファロスポリ
ン(シン異性体)およびその塩。[Claims] A cephalosporin (syn isomer) represented by: and a salt thereof. (Cephalosporin (syn isomer) according to claim (1), wherein 21R2 is an acyloxyalkyl group)
and its salt. (Optionally substituted 1.2.3.4-tetrazol-2-yl, 1,2.4-)riazol-1-yl or 2,3 in which 31R3 has a carbon-nitrogen bond with the exomethylene group at the 3-position -Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl group, the cephalosporin (syn isomer) and its salt according to claim (1) or (2). (4) 1.2.3.4-tetrazol-2-yl, 1.2, in which R3 may be substituted with an alkyl group or halogen atom that forms a carbon-nitrogen bond with the exomethylene group at the 3-position
.. The cephalosporin (syn isomer) according to claim (3), which is a 4-triazol-1-yl or 2<3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl group and its salt.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59062226A JPS60208986A (en) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | Novel cephalosporin |
AR85299823A AR243192A1 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-21 | Procedure for the preparation of a cephalosporine and an intermediate involved in the process. |
PT80154A PT80154B (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | PROCESS FOR PREPARING CEFALOSPORINES |
NO851166A NO167574C (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 7- (2- (2-AMINOTIAZOL-4-YL) -2- (SYN) -ALCOXYIMINOACETAMIDO-DELTA3-CEFEM CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES. |
AT0086985A AT386207B (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | METHOD FOR PRODUCING A CEPHALOSPORINE |
FI851173A FI86184C (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | Process for the preparation of cephalosporin |
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