JPH024227B2 - - Google Patents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、セフアロスポリン類の製造法、すな
わち、抗菌剤として有用な
一般式
〔式中、R1はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R2は水素原子またはカルボキシル
保護基を、R3は３位エキソメチレン基と炭素−
窒素結合する置換されていてもよい複素環式基を
示す。〕
で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法に関するものである。
さらに、詳しくは、
一般式
〔式中、R1，R2およびR3は前記と同じ意味を
有する。〕で表わされる化合物（（シン異性体）ま
たはその塩を脱水反応させ、必要により、カルボ
キシル保護基を脱離または導入もしくは塩に変換
させ、一般式で表わされるセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩を製造する方法、お
よび、一般式
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は前記
と同じ意味を有する。
で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
と、一般式
〔式中、R2およびR3は前記と同じ意味を有す
る。〕
で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、
得られる一般式で表わされる化合物（シン異性
体）またはその塩を、脱水反応させ、必要によ
り、カルボキシル保護基を脱離または導入もしく
は塩に変換させ、一般式で表わされらるセフア
ロスポリン（シン異性体）またはその塩を製造す
る方法に関するものである。
本発明者らは、先に一般式のセフアロスポリ
ンまたはその塩が抗菌剤として極めて有用な化合
物であることを見出し、特許出願した（特開昭57
−99592号、同59−93085号、同59−193893号、同
60−4191号および同60−6694号。
その後、上記一般式の化合物またはその塩の
新規な製造法について、鋭意研究を重ねた結果、
上記の方法によつて、容易に有用な一般式の化
合物が得られることを知得し、本発明を完成し
た。
なお、本発明において使用される一般式と
の各化合物ならびに後述する一般式の化合物お
よびそれらの塩の構造上の特徴はつぎの一般式
〔式中、R1は前記と同じ意味を有する。〕で表
わされる基を有するところにあり、これらの化合
物は新規化合物である。
しかして、本発明の目的は、工業的に高収率か
つ容易に一般式の化合物またはその塩を得るた
めの新規な製造法を提供することにある。
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書において特にことわらない限
り、アルキルとは、直鎖または分枝鎖状C1〜14ア
ルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘブチル、オクチル、ドデシルなど；アルケ
ニルとは、C2〜10アルケニル、たとえばビニル、
アリル、イソプロペニル、２−ペンテニル、ブテ
ニルなど；アリールとは、たとえば、フエニル、
トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フエネチル、４−
メチルベンジル、ナフチルメチルなど；アシルと
は、C1〜12アシル、たとえば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル、ペンゾイル、
ナフトイル、フロイル、テノイルなど；ハロゲン
原子とは、たとえば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などをそれぞれ意味するものである。また
低級とは炭素原子数１〜５を意味する。
さらに、本発明で使用されている種々の用語
中、たとえば、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アルアルキル、アシルなどの用語がある場合
も、特にことわらない限り上述した意味を示すも
のである。
各式中、R1はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R2は水素原子またはカルボキシル
保護基を示す。カルボキシル基の保護基として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で通常使用されているものが挙げら
れ、具体的には、特開昭57−99592号、特開昭58
−77886号、同59−93085号、同59−193893号、同
60−4191号および同60−6694号などに記載された
カルボキシル基の保護基が挙げられる。また、各
式中R3は３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい複素環式基を示す
が、その複素環式基としては、たとえば、テトラ
ゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル基および式
The present invention provides a method for producing cephalosporins, that is, a general formula useful as an antibacterial agent. [In the formula, R 1 is a carboxyl group or a lower alkyl group which may be substituted with a protected carboxyl group, R 2 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, and R 3 is an exomethylene group at the 3-position and a carbon-
Indicates a nitrogen-bonded optionally substituted heterocyclic group. ] This relates to a method for producing cephalosporin (syn isomer) or a salt thereof. For more details, see the general formula [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above. ] The compound represented by ((syn isomer) or a salt thereof is subjected to a dehydration reaction, and if necessary, the carboxyl protecting group is eliminated or introduced or converted into a salt.) Cephalosporin (syn isomer) represented by the general formula or a salt thereof Method of manufacturing and general formula [In the formula, X represents a halogen atom, and R 1 has the same meaning as above. A compound represented by (syn isomer) or its salt and the general formula [In the formula, R 2 and R 3 have the same meanings as above. ] React with a compound represented by or a salt thereof,
The resulting compound represented by the general formula (syn isomer) or its salt is subjected to a dehydration reaction, and if necessary, the carboxyl protecting group is eliminated or introduced or converted into a salt, thereby producing cephalosporin (syn isomer) represented by the general formula. The present invention relates to a method for producing isomers) or salts thereof. The present inventors previously discovered that the general formula cephalosporin or its salt is an extremely useful compound as an antibacterial agent, and filed a patent application (Japanese Patent Application Laid-Open No.
-99592, 59-93085, 59-193893, same
60-4191 and 60-6694. After that, as a result of intensive research on new methods for producing the compound of the above general formula or its salt,
The present invention was completed based on the realization that a useful compound having the general formula can be easily obtained by the above method. The structural characteristics of each compound with the general formula used in the present invention, as well as the compounds with the general formula and their salts described below, are expressed by the following general formula. [In the formula, R 1 has the same meaning as above. ], and these compounds are new compounds. Therefore, an object of the present invention is to provide a novel manufacturing method for industrially obtaining a compound of the general formula or a salt thereof in a high yield and easily. Hereinafter, the present invention will be explained in further detail. In this specification, unless otherwise specified, alkyl refers to linear or branched C1-14 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl ,
sec-butyl, tert - butyl, pentyl, hexyl, hebutyl, octyl, dodecyl, etc.; alkenyl refers to C2-10 alkenyl, such as vinyl,
Allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl, etc.; aryl means, for example, phenyl,
Tolyl, naphthyl, indanyl, etc.; aralkyl means, for example, benzyl, phenethyl, 4-
Methylbenzyl, naphthylmethyl , etc.; Acyl refers to C1-12 acyl, such as acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, pentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, penzoyl,
Naphthoyl, furoyl, thenoyl, etc.; the halogen atom means, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., respectively. Moreover, the term "lower" means having 1 to 5 carbon atoms. Furthermore, among the various terms used in the present invention, for example, terms such as alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, and acyl have the above-mentioned meanings unless otherwise specified. In each formula, R 1 represents a carboxyl group or a lower alkyl group optionally substituted with a protected carboxyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group. As protecting groups for carboxyl groups, those conventionally used in the field of penicillin and cephalosporin compounds can be mentioned.
-77886, 59-93085, 59-193893, same
Examples include carboxyl group-protecting groups described in No. 60-4191 and No. 60-6694. Furthermore, in each formula, R 3 represents an optionally substituted heterocyclic group that forms a carbon-nitrogen bond with the exomethylene group at the 3-position. Examples of the heterocyclic group include tetrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, and pyridazinyl. , pyrimidinyl group and formula
【式】（式
中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル基と
一緒になつて、５員環または６員環を形成する二
価の基を示す。）で表わされる基、たとえば、１，
２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基などの含
窒素５員または６員複素環式基が挙げられる。
さらに具体的には、１−（１，２，３，４−テ
トラゾリル）、２−（１，２，３，４−テトラゾリ
ル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、２−
（１，２，３−トリアゾリル）、１−（１，２，４
−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリ
ル）、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジニル、３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジニル、６−オ
キソ−１、６−ジヒドロピリダジニル、２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリミジニル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリミジニル、１，２，６−チ
アジアジン−１，１−ジオキシド−２−イル、イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イル
基などが挙げられる。
その複素環式基における置換基としては、たと
えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ア
ルアルキル基、アリール基、アルケニル基、ヒド
ロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アシ
ルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカル
ボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カ
ルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキル
アミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイ
ミノアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボ
キシアルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、
スルフアモイルアルキル基、スルフアモイル基、
カルバモイルアルキル基、カルバモイルアルケニ
ル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキル基な
どが挙げられ、前記した複素環式基はこれら一種
以上の置換基で置換されていてもよい。これらの
置換基のうち、ヒドロキシル基およびアミノ基
は、特開昭57−99592号、特開昭58−77886号、同
59−93085号、同59−193893号、同60−4191号お
よび同60−6694号などに記載されたヒドロキシル
基およびアミノ基の保護基で保護されていてもよ
く、同様にカルボキシル基もまた前述したR1に
おけるカルボキシル基の保護基で保護されていて
もよい。
一般式，，またはの化合物の塩として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基におけ
る塩が挙げられる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、コ
ハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸と
の塩が挙げられ、また酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、アニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙
げられる。また、本発明は、一般式，，お
よび後述の一般式の化合物（シン異性体）並び
にそれらの塩のすべての光学異性体（たとえば、
チアゾリン環の４位炭素原子が不斉炭素であるた
めに生じてくる光学異性体など）、結晶形および
水和物に及ぶものである。
つぎに、本発明方法の実施態様について説明す
る。この発明の製造法を図で示せば、つぎの通り
である。
〔式中、R1，R2，R3およびＸは前記と同じ意
味を有する。〕
なお、一般式およびの各化合物は新規化合
物で、中間体として有用な化合物である。
(1) 一般式の化合物またはその塩の製法（アシ
ル化反応）
一般式の化合物またはその塩は、通常適当な
溶媒中、塩基の存在下または不存在下、一般式式
の化合物またはその塩に、一般式の化合物ま
たはその塩を反応させることによつて得ることが
できる。溶媒としては、本反応に悪影響を与えな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
メチルセロソルブ、ジメチルスルホキシド、スル
ホランなどの溶媒およびこれらの溶媒を二種以上
混合したものが挙げられる。ここで用いられる塩
基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカ
リ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩基
またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン
などの第三級アミンあるいはジシクロヘキシルア
ミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンが挙げ
られる。
また、一般式〔〕の化合物またはその塩は、
たとえば、７−アミノセフアロスポラン酸を酸の
存在下に、通常の三位変換反応（特開昭57−
99592号、同59−93085号、同59−98089号、同59
−193893号、同60−4191号、同60−6694号など）
を行い、その後４位のカルボキシル基に保護基を
導入すれば容易に得ることができる。
なお、一般式〔〕の化合物またはその塩は、
そのアミノ基における反応性誘導体として使用す
ることもでき、その反応性誘導体としては、たと
えば、一般式〔〕の化合物またはその塩とビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルシリルクロライ
ドなどのシリル化合物、三塩化リン
[Formula] (wherein, W represents a divalent group that forms a 5- or 6-membered ring together with the adjacent nitrogen atom and sulfonyl group.) For example, 1,
Examples include nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic groups such as 2,6-thiadiazine-1,1-dioxide and isothiazolidine-1,1-dioxide groups. More specifically, 1-(1,2,3,4-tetrazolyl), 2-(1,2,3,4-tetrazolyl), 1-(1,2,3-triazolyl), 2-
(1,2,3-triazolyl), 1-(1,2,4
-triazolyl), 4-(1,2,4-triazolyl), 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-dioxo-1,
2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyl, 6-oxo-
1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-
Examples include 1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxido-2-yl, and isothiazolidin-1,1-dioxide-2-yl groups. Substituents on the heterocyclic group include, for example, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, an alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyano group, an amino group, an alkylamino group, and a dialkylamino group. group, acylamino group, acyl group, acyloxy group, acylalkyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, carbamoyl group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N,N-dialkylaminoalkyl group, Hydroxyalkyl group, hydroxyiminoalkyl group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, sulfoalkyl group, sulfo group,
sulfamoylalkyl group, sulfamoyl group,
Examples include a carbamoylalkyl group, a carbamoylalkenyl group, an N-hydroxycarbamoylalkyl group, and the above-mentioned heterocyclic group may be substituted with one or more of these substituents. Among these substituents, the hydroxyl group and amino group are described in JP-A-57-99592, JP-A-58-77886, and JP-A-58-77886.
59-93085, 59-193893, 60-4191, and 60-6694, etc., and carboxyl groups may be protected with the protecting groups for hydroxyl and amino groups as described above. The carboxyl group in R 1 may be protected with a protecting group. Salts of compounds of the general formula, , or include salts with basic or acidic groups that are well known in the field of penicillin and cephalosporin compounds. Examples of salts with basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, and sulfuric acid; salts with organic acids such as oxalic acid, succinic acid, formic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid. Salts with carboxylic acids; sulfones such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene-2-sulfonic acid, toluene-4-sulfonic acid, mesitylenesulfonic acid (2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid) Examples of salts with acidic groups include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; triethylamine, trimethylamine, and aniline. ,
Examples include salts with nitrogen-containing organic bases such as N,N-dimethylaniline, pyridine, and dicyclohexylamine. In addition, the present invention covers all optical isomers (for example,
These include optical isomers that arise because the 4th-position carbon atom of the thiazoline ring is an asymmetric carbon, crystal forms, and hydrates. Next, embodiments of the method of the present invention will be described. The manufacturing method of this invention is illustrated as follows. [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meanings as above. ] Note that each compound of the general formula and is a new compound and is a compound useful as an intermediate. (1) Process for producing a compound of the general formula or a salt thereof (acylation reaction) A compound of the general formula or a salt thereof is usually prepared by forming a compound of the general formula or a salt thereof in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. can be obtained by reacting a compound of the general formula or a salt thereof. Any solvent may be used as long as it does not adversely affect this reaction, such as water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, Examples include solvents such as N,N-dimethylacetamide, ethylene glycol dimethyl ether, dimethyl cellosolve, dimethyl sulfoxide, and sulfolane, and mixtures of two or more of these solvents. The bases used here include inorganic bases such as alkali hydroxide, alkali hydrogen carbonate, alkali carbonate, alkali acetate, etc., or trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine, etc. Examples include tertiary amines and secondary amines such as dicyclohexylamine and diethylamine. In addition, the compound of general formula [] or its salt is
For example, in the presence of an acid, 7-aminocephalosporanic acid is subjected to a conventional three-position conversion reaction (Japanese Patent Application Laid-open No.
No. 99592, No. 59-93085, No. 59-98089, No. 59
−193893, 60-4191, 60-6694, etc.)
It can be easily obtained by carrying out the following steps and then introducing a protecting group into the carboxyl group at the 4-position. In addition, the compound of general formula [] or its salt is:
It can also be used as a reactive derivative at its amino group, such as a compound of the general formula [] or a salt thereof and a silyl compound such as bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylsilyl chloride, phosphorus chloride
【式】【formula】
【式】（CH3CH2O）2PCl、
（CH3CH2）2PClなどのリン化合物、または
（C4H9）3SnClなどのスズ化合物との反応により生
成するシリレ誘導体、リン誘導体またはスズ誘導
体などのアシル化反応において繁用されるものが
挙げられる。
一般式〔〕の化合物またはその塩の使用量
は、特に限定されないが、通常一般式〔〕の化
合物またはその塩に対して約0.2〜2.0倍モル、好
ましくは、約1.0〜1.5倍モルである。
この反応は、通常−50〜50℃、好ましくは−35
〜25℃で行われ、反応時間は通常数分〜数時間で
ある。
(2) 一般式〔〕の化合物またはその塩の製法
（脱水反応）
一般式〔〕の化合物またはその塩を脱水反応
に付すことにより、一般式〔〕の化合物または
その塩が得られる。
この反応は、好ましくは、溶媒中で行われ、溶
媒としては、本反応に悪影響を与えない限りいか
なるものでもよく、たとえば、水、メタノール、
エタノール、アセトン、アセトニトリル、ニトロ
メタン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどの溶媒またはこれらの溶媒を二種以
上混合したものが挙げられる。また、本反応は酸
の存在下に行うのが好ましい。酸としては、たと
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシ
チレンスルホン酸などのプロトン酸；三弗化硼
素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス
酸；三弗化硼素・ジエチルエーテルなどのルイス
酸の錯化合物などが挙げられる。また、酸の使用
量は特に限定されないが、一般式〔〕の化合物
またはその塩に対して0.001〜1.5倍モルが好まし
い。さらに使用する溶媒が非水溶媒である場合に
は、反応系内に適当な脱水剤、たとえば、無水硫
酸マグネシウムまたはモレキユラシーブなどを添
加してもよい。この反応は通常室温〜冷却下で行
われ、反応時間は通常数分〜数十時間である。
このようにして得られる一般式〔〕および
〔〕の化合物またはそれらの塩は、通常の方法
で単離および分離することができるし、また、一
般式〔〕の化合物またはその塩は、単離および
分離することなく、つぎの反応に使用することも
できる。
また、常法によつてR2がカルボキシル保護基
である一般式〔〕の化合物またはその塩を、
R2が水素原子である一般式〔〕の化合物また
はその塩に容易に変換することができる。さら
に、常法によつて、R2が水素原子である一般式
〔〕の化合物またはその塩を、R2がカルボキシ
ル保護基である一般式〔〕の化合物またはその
塩に容易に変換することができる。
つぎに、一般式〔〕の原料化合物またはその
塩の製造法について説明する。なお、図式中の一
般式〔〕のチオロエステル体は新規化合物で有
利な中間体である。
これらの化合物は、たとえば、つぎに示す製造
法によつて容易に製造することができる。
〔式中、R4は置換されていてもよいアルキル、
アルアルキルまたはアリール基を、はシンまた
はアンチ異性体をあるいはそれらの混合物である
ことを示し、R1およびＸは前記と同じ意味を有
する。〕
R4は、置換されていてもよいアルキル、アル
アルキルまたはアリール基を示すが、その置換基
としては、R3の複素環式基の置換基として例示
したものが挙げられる。さらにこれらの置換基の
うち、ヒドロキシル基およびアミノ基は、R3で
例示したヒドロキシルおよびアミノ基の保護基に
よつて、カルボキシル基はR1で例示したカルボ
キシル基の保護基によつて、それぞれ保護されて
いてもよい。
一般式〔〕の化合物の塩としては、一般式
〔〕〜〔〕の化合物の塩として例示したもの
が挙げられる。
一般式〔〕の化合物は、特開昭60−64986号
に記載の方法（チオールとの反応、ニトロソ化、
エーテル化、ホスホリル化、ハロゲン化など）ま
たは自体公知の方法で製造することができる。
(イ) 一般式〔〕のチアゾリン化合物またはその
塩の製法（閉環反応）
一般式〔〕のチアゾリン化合物またはその塩
は、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反応させ
ることによつて得られる。特開昭60−64986号に
は、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反応させ
て、チアゾール化合物を得る方法が記載されてい
るが、つぎに述べる溶媒中および反応条件下で反
応させ、反応系内から析出する結晶を採取すれ
ば、一般式〔〕のチアゾリン化合物（シン異性
体）またはその塩を選択的に得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢
酸、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ジ
メチルセロソルブが挙げられる。
またこの反応は、通常０〜30℃、好ましくは15
〜20℃行われ、反応時間は、通常30分〜５時間好
ましくは30分〜１時間である。一般式〔〕の化
合物のシン異性体を反応に用いる場合、チオ尿素
の使用量はそのシン異性体１モルに対して１モル
以上であればよい。一般式〔〕の化合物がシン
異性体とアンチ異性体の混合物である場合、チオ
尿素の使用量は、一般式〔〕の化合物のシン異
性体とアンチ異性体の構成比率に応じて適宜調整
される。その場合、生成した一般式〔〕の化合
物（シン異性体）が選択的に反応系内から結晶と
して析出し、未反応物である一般式〔〕の化合
物のアンチ異性体を系内に残すことができる。つ
いで、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水
素、乾燥臭化水素などの酸を添加して、シン異性
体へ異性化させた後、再び本閉環反応を行えば、
シン異性体のみを単離することができる。このよ
うにして、シン異性体のみを容易に製造すること
ができる。本反応の終点はTLCなどの通常繁用
される方法によつて容易に確認することができ
る。
そして、目的化合物は、UV、NMR、13C−
NMRなどにより、チアゾリン化合物であること
が確認された。
(ロ) 一般式〔〕の酸ハロゲン体またはその塩の
製法
一般式〔〕の化合物またははその塩は、一般
式〔〕の化合物またはその塩に、通常チオロエ
ステルを酸ハロゲン化物に変換しうるハロゲン化
剤、好ましくは、たとえば、塩素または臭素など
を反応させることによつて容易に得ることができ
る。この反応は通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、本反応に悪影響を与えない限りい
かなるものでもよく、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなどの
溶媒およびこれらの溶媒を二種以上混合したもの
が挙げられる。また、ハロゲン化剤の使用量は、
一般式〔〕の化合物またはその塩に対して１〜
数当量である。反応は、通常−30℃〜室温の範囲
で行われ、反応時間は数分〜数時間、好ましくは
15分〜２時間である。
以上説明した各々の反応によつて得られる化合
物は、常法によつて単離および分離することがで
きるし、また、単離および分離をすることなく、
つぎの反応に使用することもできる。
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。
参考例 １
(1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−メチルエステル20.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド100mlに溶解させ、０〜５℃で
炭酸カリウム17.1ｇおよびクロロ酢酸tert−ブ
チルエステル22.4ｇを順次加えた後、室温で３
時間反応させる。反応液を酢酸エチル400mlお
よび水200mlの混合溶媒中へ導入する。ついで、
有機層を分取し、水200ml、1N−塩酸200mlお
よび飽和食塩水200mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジイソプロピルエー
テル100mlを加えて結晶を取すれば、融点75
〜77℃を示す２−tert−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチ
ルエステル14.4ｇ（収率42.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1732，1700，
1664NMR（CDCl3）δ値；
1.50（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3），
2.39（3H，ｓ，−CH3），
2.46（3H，ｓ，−CH3），
4.63（2H，ｓ，−OCH2CO−）
(2) ２−tert−ブトキシボニルメトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル10.0
ｇを０〜５℃に冷却したトリフルオロ酢酸50ml
中へ10分を要して加える。０〜５℃で１時間反
応させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にジイソプロピルエーテル50mlを加えて
結晶を取すれば、融点154〜157℃を示す２−
カルボキシメトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステル7.2ｇ（収率90.5％）
を得る。
IB（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1734，1700，
1660NMR（d6−DMSO）δ値；
2.36（3H，ｓ，−CH3），
2.45（3H，ｓ，−CH3），
4.85（2H，ｓ，OCH2CO−）
参考例 ２
(1) 水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0ｇおよび３
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1ｇ
を加え、５〜８℃で撹拌下に4N−硫酸210mlを
30分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で
30分間反応させた後、反応液を酢酸エチル500
ml中に導入する。有機層を分取し、水500mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
を炭酸ナトリウム106ｇを含む水溶液650mlに溶
解させた後、メタノール150mlを加える。この
溶液にジメチル硫酸75.7ｇを15〜20℃で滴下し
た後、同温度で２時間反応させる。ついで、反
応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層
を分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を減圧蒸留すれば、沸点80
〜86℃／２mmHgを示す２−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シ
ンおよびアンチ体の混合物）60.4ｇ（収率68.9
％）を得る。
この混合物をカラムクロマトグラフイ−（和
光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−ベンゼン）により分離精製すれば、各々油
状物の２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルおよび２−
（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。
Γ ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
IR（ニート）cm-1；〓Ｃ＝O1720，1690，
1670NMR（CDCl3）δ値；
2.42（3H，ｓ），
2.48（3H，ｓ），
4.18（3H，ｓ）
Γ ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
IR（ニート）cm-1；〓Ｃ＝O1750，1680NMR
（CDCl3）δ値；
2.41（3H，ｓ），
2.42（3H，ｓ），
4.16（3H，ｓ）
(2) ２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−
Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）10.0ｇを1.4−ジオキサン150〓に溶解さ
せ、ピリジニウムハイドロブロマイド・パーブ
ロマイド20.1ｇを加えて、室温で４時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加
える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水
100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、
４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびア
ンチ体の混合物）11.6ｇ（収率80.0％）を得
る。
この混合物をカラムクロマトグラフイ−（和
光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−ベンゼン）により分離精製すれば、各々油
状物の４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
および４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイ
ミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ルが得られる。
Γ ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
IB（ニート）cm-1；〓Ｃ＝O1705，1665NMR
（CDCl3）δ値；
2.52（3H，ｓ，−SCH3），
4.21（3H，ｓ，−OCH3），
4.42（2H，ｓ，BrCH2−）
13CNMR（CDCl3）δ値；
11.30（−SCH3），
29.76（BrCH2−），
64.97（−OCH3），
150.56（[Formula] Silile derivatives and phosphorus derivatives produced by reaction with phosphorus compounds such as (CH 3 CH 2 O) 2 PCl, (CH 3 CH 2 ) 2 PCl, or tin compounds such as (C 4 H 9 ) 3 SnCl. Alternatively, those frequently used in acylation reactions such as tin derivatives can be mentioned. The amount of the compound of general formula [] or its salt to be used is not particularly limited, but is usually about 0.2 to 2.0 times, preferably about 1.0 to 1.5 times, by mole relative to the compound of general formula [] or its salt. . This reaction is usually carried out at -50 to 50°C, preferably at -35°C.
It is carried out at ~25°C, and the reaction time is usually several minutes to several hours. (2) Process for producing a compound of general formula [] or a salt thereof (dehydration reaction) A compound of general formula [] or a salt thereof can be obtained by subjecting a compound of general formula [] or a salt thereof to a dehydration reaction. This reaction is preferably carried out in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction, such as water, methanol,
Ethanol, acetone, acetonitrile, nitromethane, methyl acetate, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N,N
Examples include solvents such as -dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, and mixtures of two or more of these solvents. Moreover, this reaction is preferably carried out in the presence of an acid. Examples of acids include protic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and mesitylenesulfonic acid; Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride, and zinc chloride. Acids: Examples include complex compounds of Lewis acids such as boron trifluoride and diethyl ether. Further, the amount of acid used is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 1.5 times the molar amount of the compound of general formula [] or its salt. Furthermore, when the solvent used is a non-aqueous solvent, a suitable dehydrating agent such as anhydrous magnesium sulfate or molecular sieve may be added to the reaction system. This reaction is usually carried out at room temperature or under cooling, and the reaction time is usually several minutes to several tens of hours. The compounds of the general formulas [] and [] or their salts obtained in this way can be isolated and separated by conventional methods, and the compounds of the general formulas [] or their salts can be isolated and separated. It can also be used in the next reaction without separation. In addition, a compound of the general formula [] or a salt thereof, in which R 2 is a carboxyl protecting group, can be prepared by a conventional method.
It can be easily converted into a compound of the general formula [] or a salt thereof in which R 2 is a hydrogen atom. Furthermore, a compound of the general formula [ ] or a salt thereof, in which R 2 is a hydrogen atom, can be easily converted into a compound of the general formula [ ] or a salt thereof, in which R 2 is a carboxyl protecting group, by a conventional method. can. Next, a method for producing the raw material compound of general formula [] or its salt will be explained. The thioloester of general formula [] in the scheme is a new compound and an advantageous intermediate. These compounds can be easily produced, for example, by the following production method. [In the formula, R 4 is optionally substituted alkyl,
An aralkyl or aryl group indicates a syn or anti isomer or a mixture thereof, and R 1 and X have the same meanings as above. ] R 4 represents an optionally substituted alkyl, aralkyl, or aryl group, and examples of the substituent include those exemplified as the substituent for the heterocyclic group of R 3 . Furthermore, among these substituents, the hydroxyl group and amino group can be protected by the hydroxyl and amino group protecting groups exemplified in R 3 , and the carboxyl group can be protected by the carboxyl group protecting group exemplified in R 1 . may have been done. Examples of the salts of the compounds of the general formula [] include those exemplified as the salts of the compounds of the general formulas [] to []. The compound of the general formula
(etherification, phosphorylation, halogenation, etc.) or methods known per se. (a) Process for producing a thiazoline compound of general formula [] or a salt thereof (ring-closing reaction) A thiazoline compound of general formula [] or a salt thereof can be obtained by reacting a compound of general formula [] with thiourea. JP-A No. 60-64986 describes a method for obtaining a thiazole compound by reacting a compound of the general formula [] with thiourea. By collecting the crystals precipitated from the system, the thiazoline compound (syn isomer) of the general formula [] or a salt thereof can be selectively obtained. Examples of the solvent include ethyl acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride, chloroform, benzene, and dimethyl cellosolve. This reaction is usually carried out at 0 to 30°C, preferably at 15°C.
The reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 1 hour. When the syn isomer of the compound of general formula [] is used in the reaction, the amount of thiourea used may be 1 mol or more per 1 mol of the syn isomer. When the compound of general formula [] is a mixture of syn isomer and anti isomer, the amount of thiourea to be used is adjusted as appropriate depending on the composition ratio of syn isomer and anti isomer of the compound of general formula []. Ru. In that case, the generated compound of the general formula [] (syn isomer) is selectively precipitated as crystals from the reaction system, leaving the unreacted anti-isomer of the compound of the general formula [] in the system. Can be done. Next, an acid such as dry hydrogen chloride or dry hydrogen bromide is added to the remaining anti-isomer to isomerize it to the syn-isomer, and then the main ring-closing reaction is performed again.
Only the syn isomer can be isolated. In this way, only the syn isomer can be easily produced. The end point of this reaction can be easily confirmed by commonly used methods such as TLC. Then, the target compound can be detected by UV, NMR, 13 C−
It was confirmed by NMR etc. that it was a thiazoline compound. (b) Process for producing acid halide of general formula [] or its salt The compound of general formula [] or its salt can be prepared by adding a halogen that can normally convert a thioloester into an acid halide. It can be easily obtained by reacting with a curing agent, preferably, for example, chlorine or bromine. This reaction is usually carried out in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction, such as methylene chloride,
Examples include solvents such as chloroform, ethylene chloride, and ethyl acetate, and mixtures of two or more of these solvents. In addition, the amount of halogenating agent used is
1 to 1 for the compound of general formula [] or its salt
It is several equivalents. The reaction is usually carried out in the range of -30°C to room temperature, and the reaction time is from several minutes to several hours, preferably
The duration is 15 minutes to 2 hours. The compounds obtained by each of the reactions explained above can be isolated and separated by conventional methods, or can be isolated and separated without isolation and separation.
It can also be used in the next reaction. Next, the present invention will be explained with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. Reference Example 1 (1) 20.0 g of 2-hydroxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester was dissolved in 100 ml of N,N-dimethylformamide, and 17.1 g of potassium carbonate and chloroacetic acid tert-butyl ester were dissolved at 0 to 5°C. After adding 22.4g in sequence, 3
Allow time to react. The reaction solution was introduced into a mixed solvent of 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. Then,
The organic layer is separated, washed sequentially with 200 ml of water, 200 ml of 1N hydrochloric acid and 200 ml of saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and 100 ml of diisopropyl ether is added to the resulting residue to collect crystals, which gives a melting point of 75.
14.4 g (42.2% yield) of 2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester having a temperature of ~77°C are obtained. IR (KBr) cm -1 ; 〓C=O1732, 1700,
1664NMR ( CDCl3 ) δ value; 1.50 (9H, s, -C( CH3 ) 3 ), 2.39 (3H, s, -CH3 ), 2.46 (3H, s, -CH3 ), 4.63 (2H, s , -OCH 2 CO-) (2) 2-tert-butoxybonylmethoxyimino-
3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester 10.0
50 ml of trifluoroacetic acid cooled to 0-5℃
Add it inside for 10 minutes. After reacting at 0-5°C for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of diisopropyl ether was added to the resulting residue to collect crystals.
Carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester 7.2g (yield 90.5%)
get. IB (KBr) cm -1 ; 〓C=O1734, 1700,
1660NMR (d 6 -DMSO) δ value; 2.36 (3H, s, -CH 3 ), 2.45 (3H, s, -CH 3 ), 4.85 (2H, s, OCH 2 CO -) Reference example 2 (1) Water Sodium nitrite 38.0g and 330ml
-Oxothiobutyric acid-S-methyl ester 66.1g
Add 210ml of 4N sulfuric acid while stirring at 5-8℃.
It takes 30 minutes to drip. After dropping, at the same temperature
After reacting for 30 minutes, the reaction solution was diluted with 500% ethyl acetate.
Introduce into ml. The organic layer is separated, washed with 500 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in 650 ml of an aqueous solution containing 106 g of sodium carbonate, and then 150 ml of methanol is added. After 75.7 g of dimethyl sulfuric acid was added dropwise to this solution at 15 to 20°C, the mixture was allowed to react at the same temperature for 2 hours. Then, the reaction solution was introduced into 1 ml of ethyl acetate, and the organic layer was separated, washed with 300 ml of water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting residue is distilled under reduced pressure, the boiling point is 80.
2-methoxyimino exhibiting ~86℃/2mmHg
3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester (mixture of syn and anti forms) 60.4 g (yield 68.9
%). If this mixture is separated and purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, elution solvent: n-hexane-benzene), each oily substance is 2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S- Methyl ester and 2-
(Anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester is obtained. Γ 2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester IR (neat) cm -1 ; 〓C=O1720, 1690,
1670NMR (CDCl 3 ) δ value; 2.42 (3H, s), 2.48 (3H, s), 4.18 (3H, s) Γ 2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester IR (neat ) cm -1 ; 〓C=O1750, 1680NMR
(CDCl 3 ) δ value; 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.16 (3H, s) (2) 2-Methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-
10.0 g of S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) is dissolved in 150 g of 1,4-dioxane, 20.1 g of pyridinium hydrobromide perbromide is added, and the mixture is reacted at room temperature for 4 hours. Then, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water are added to the resulting residue. Separate the organic layer and add 100ml of 5% sodium bisulfite aqueous solution, 100ml of water and saturated saline.
After sequentially washing with 100 ml, dry with anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure,
11.6 g (yield: 80.0%) of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester (mixture of syn and anti forms) is obtained. If this mixture is separated and purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, elution solvent: n-hexane-benzene), each oily substance is 4-bromo-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothio Butyric acid-S-methyl ester and 4-bromo-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester are obtained. Γ 4-bromo-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester IB (neat) cm -1 ; 〓C=O1705, 1665NMR
(CDCl 3 ) δ value; 2.52 (3H, s, −SCH 3 ), 4.21 (3H, s, −OCH 3 ), 4.42 (2H, s, BrCH 2 −) 13 CNMR (CDCl 3 ) δ value; 11.30 ( −SCH 3 ), 29.76 (BrCH 2 −), 64.97 (−OCH 3 ), 150.56 (
【式】） 185.60（【formula】) 185.60 (
【式】） 186.96（【formula】) 186.96 (
【式】）
Γ ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル
IR（ニート）cm-1；〓Ｃ＝O1720，1655NMR
（CDCl3）δ値；
2.41（3H，ｓ，−SCH3），
4.21（3H，ｓ，−OCH3），
4.23（2H，ｓ，BrCH2−）
同様にして、つぎの化合物を得た。
Γ ４−ブロモ−２−カルボキシメトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル（シンおよびアンチ体の混合物）
融点；110〜114℃
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1724，1652NMR（d6−
DMSO）δ値；
2.50（3H，ｓ，−SCH3），
4.61（2H，ｓ，BrCH2CO−），
4.93（2H，ｓ，OCH2CO−），
9.27（1H，bs，−COOH）
さらに、上記の４−ブロモ−２−カルボキシメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチル
エステルを常法によつてジフエニルジアゾメタン
と反応させ、ついで、カラム分離を行うことによ
つて、つぎの化合物を得た。
Γ ４−ブロモ−３−オキソ−２−（シン）ジ
フエニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
融点；87〜89℃
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1750，1714，1680，
1660NMR（CDCl3）δ値；
2.46（3H，ｓ，−SCH3），
4.08（2H，ｓ，BrCH2CO−），
4.87（2H，ｓ，−OCH2CO−），
6.95（1H，ｓ，CH），
7.29（10H，ｓ，[Formula]) Γ 4-bromo-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester IR (neat) cm -1 ; 〓C=O1720, 1655NMR
(CDCl 3 ) δ value; 2.41 (3H, s, -SCH 3 ), 4.21 (3H, s, -OCH 3 ), 4.23 (2H, s, BrCH 2 -) The following compounds were obtained in the same manner. Γ 4-bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester (mixture of syn and anti forms) Melting point: 110-114°C IR (KBr) cm -1 ; 〓C=O1724, 1652NMR (d 6 −
DMSO) δ value; 2.50 (3H, s, −SCH 3 ), 4.61 (2H, s, BrCH 2 CO−), 4.93 (2H, s, OCH 2 CO−), 9.27 (1H, bs, −COOH) The following compound was prepared by reacting the above 4-bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester with diphenyldiazomethane in a conventional manner and then performing column separation. Obtained. Γ 4-Bromo-3-oxo-2-(syn)diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothiobutyric acid-S-methyl ester Melting point; 87-89℃ IR (KBr) cm -1 ; 〓C=O1750, 1714, 1680,
1660NMR ( CDCl3 ) δ value; 2.46 (3H, s, -SCH3 ), 4.08 (2H , s, BrCH2CO-), 4.87 (2H, s, -OCH2CO-), 6.95 (1H, s, CH), 7.29 (10H, s,
【式】）
(3) (i) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル25.4ｇを酢酸エチル200mlに溶解させ、15
〜20℃でチオ尿素7.6ｇを10分を要して加え
る。ついで、同温度で１時間反応させた後、
析出晶を取すれば、２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ
−メチルエステルの臭化水素酸塩30.2ｇ（収
率91.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1670，1640
(ii) 上の(i)の酢酸エチルの代わりに、溶媒とし
てアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼンまたはジメチルセロ
ソルブを用いて、それぞれ上記反応を行え
ば、同様の結果を得る。
(iii) 上の(i)と同様にして、つぎの化合物を得
た。
Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化
水素酸塩
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1760，1740，1650
(4) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素塩8.0ｇを氷冷下に酢酸エチル200mlおよび水
100mlの混合溶媒に懸濁させ、炭酸水素ナトリ
ウム4.0ｇを加えて５分間撹拌する。ついで有
機層を分散し、水100mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にベンゼン30mlを加えて
結晶を取すれば、融点127〜130℃を示す２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
チオ酢酸−Ｓ−メチルエステル5.2ｇ（収率
86.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1640NMR（d6−
DMSO）δ値；
2.36（3H，ｓ，−SCH3），
3.21，3.84（2H，ABq，Ｊ
＝12Hz，[Formula]) (3) (i) Dissolve 25.4 g of 4-bromo-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester in 200 ml of ethyl acetate,
Add 7.6 g of thiourea over 10 minutes at ~20°C. Then, after reacting at the same temperature for 1 hour,
If you take the precipitated crystals, 2-(2-amino-4
-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)
-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-S
- 30.2 g (yield 91.5%) of hydrobromide of methyl ester are obtained. IR (KBr) cm -1 ; C=O1670, 1640 (ii) Instead of ethyl acetate in (i) above, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride,
Similar results are obtained if the above reactions are carried out using chloroform, benzene or dimethyl cellosolve, respectively. (iii) The following compound was obtained in the same manner as in (i) above. Γ 2-(2-amino-4-hydroxy-2
-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-
Diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester hydrobromide IR (KBr) cm -1 ; 〓C=O1760, 1740, 1650 (4) 2-(2-amino-4-hydroxy-2 -Thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester hydrobromide (8.0 g) was added to 200 ml of ethyl acetate and water under ice cooling.
Suspend in 100 ml of mixed solvent, add 4.0 g of sodium hydrogen carbonate, and stir for 5 minutes. The organic layer is then dispersed, washed with 100 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 30 ml of benzene was added to the resulting residue to collect crystals.
(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester 5.2 g (yield
86.7%). IR (KBr) cm -1 ; 〓C=O1640NMR (d 6 -
DMSO) δ value; 2.36 (3H, s, −SCH 3 ), 3.21, 3.84 (2H, ABq, J = 12Hz,
【式】） 3.78（3H，ｓ，−COH3）， 6.16（1H，bs，−OH）， 6.82（2H，bs，−NH2）13 CNMR（d6−DMSO）δ値； 11.10（−SCH3）， 43.51（Ｃ−５）， 62.19（−OCH3）， 102.43（Ｃ−４）， 157.34（[Formula]) 3.78 (3H, s, −COH 3 ), 6.16 (1H, bs, −OH), 6.82 (2H, bs, −NH 2 ) 13 CNMR (d 6 −DMSO) δ value; 11.10 (−SCH 3 ), 43.51 (C-5), 62.19 (-OCH 3 ), 102.43 (C-4), 157.34 (
【式】 161.85（Ｃ−２）， 190.26（【formula】 161.85 (C-2), 190.26 (
【式】）
MS（ｍ／ｅ）；
250（M+＋１）
UV（C2H5OH）；
λmax 232（Ｓ） （ε＝8167）
同様にして、つぎの化合物を得た。
Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−イル）−２−（シン）−ジフエニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−メチルエステル
融点；140〜142℃
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1728，1652NMR（d6−
DMSO）δ値；
2.36（3H，ｓ，−SCH3），
3.18，3.77（2H，ABq，Ｊ＝12Hz
[Formula]) MS (m/e); 250 (M + +1) UV (C 2 H 5 OH); λmax 232 (S) (ε=8167) Similarly, the following compound was obtained. Γ 2-(2-amino-4-hydroxy-2-
Thiazolin-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester Melting point: 140-142℃ IR (KBr) cm -1 ; C=O1728, 1652NMR (d 6 -
DMSO) δ value; 2.36 (3H, s, -SCH 3 ), 3.18, 3.77 (2H, ABq, J = 12Hz
【式】） 4.79（2H，ｓ，−OCH2CO−）， 6.17（1H，bs，−OH）， 6.84（3H，bs，−NH2，−CH〓）， 7.32（10H，ｓ，[Formula]) 4.79 (2H, s, -OCH 2 CO-), 6.17 (1H, bs, -OH), 6.84 (3H, bs, -NH 2 , -CH〓), 7.32 (10H, s,
【式】）
(5) (i) ４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シン
およびアンチ体の混合物）50.8ｇを酢酸エチ
ル400mlに溶解させ、15〜20℃でチオ尿素7.6
ｇを30分を要して加える。ついで、同温度で
１時間反応させた後、析出晶を酢酸エチル50
mlで洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メ
チルエステルの臭化水素酸塩31.4ｇ（収率
47.5％）を得る。この化合物のIRは参考例２
(3)(1)で得られたものと一致した。
(ii) 上の(i)で得られた液を水300mlで２回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。つ
いで、氷冷下に乾燥塩化水素5.0ｇを導入し、
室温で５時間放置した後、反応液を再び水
300mlで２回洗浄する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、15〜20℃でチオ尿
素3.9ｇを30分を要して加える。同温度で１
時間反応させた後、析出晶を取し、酢酸エ
チル20mlで洗浄すれば、２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸
−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩10.1ｇ
（収率15.3％）を得る。
この化合物のIRは参考例２(3)(1)で得られ
たものと一致した。
(6) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素酸塩20.0ｇを無水塩化メチレン100mlに懸濁
させ、０〜５℃で塩素8.6ｇを含む無水塩化メ
チレン溶液100mlを10分を要して滴下する。つ
いで、同温度で30分間反応させた後、析出晶を
取し、無水塩化メチレン20mlで２回洗浄すれ
ば、融点120〜122℃（分解）を示す２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩14.6ｇ（収率75.7％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1780
また、無水塩化メチレンの代わりに、酢酸エ
チルを溶媒として用い、上記と同様に反応させ
て、つぎの化合物を得た。
Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−ジフ
エニルメトキシカルボニルメトキシイミノ酢
酸クロリドの臭化水素酸塩
融点；118〜120℃（分解）
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1764，1740，1642
(7) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素酸塩20.0ｇを無水塩化メチレン200mlに懸濁
させ、０〜５℃で臭素10.6ｇを20分を要して滴
下する。ついで、同温度で30分間反応させた
後、析出晶を取し、無水塩化メチレン20mlで
２回洗浄すれば、融点88℃（分解）を示す２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−（イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
酢酸ブロミドの臭化水素酸塩17.0ｇ（収率77.4
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1818
実施例 １
(1) ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
（５−メチル１，２，３，４−テトラゾール−
２−イル）メチル−Δ3−セフエム−４−カル
ボキシレート4.1ｇを酢酸エチル32mlおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド８mlの混合溶媒に溶
解させ、−30℃に冷却する。ついで、２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩3.50ｇを加え、−30〜−
20℃で２時間反応させる。反応液を酢酸エチル
50mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml
の混合溶媒中で導入する。ついで、有機層を分
取し、水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテル50mlを加えて結
晶を取すれば、融点85〜87℃（分解）を示す
ピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−２−イル）メチル−Δ3−セフエム
−４−カルボキシレート4.8ｇ（収率78.4％）
を得る。
IR（（KBr）cm-1；〓Ｃ＝O1790，1750，
1670NMR（CDCl3）δ値；
1.19（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3），
2.50（3H，ｓ，[Formula]) (5) (i) 4-bromo-2-methoxyimino-3-
Dissolve 50.8 g of oxothiobutyric acid-S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) in 400 ml of ethyl acetate, and heat at 15 to 20°C with 7.6 g of thiourea.
g over 30 minutes. Then, after reacting at the same temperature for 1 hour, the precipitated crystals were mixed with 50% ethyl acetate.
2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2
-(Syn)-methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester hydrobromide 31.4g (yield
47.5%). The IR of this compound is Reference Example 2
(3) It was consistent with what was obtained in (1). (ii) Wash the liquid obtained in (i) above twice with 300 ml of water and dry over anhydrous magnesium sulfate. Next, 5.0 g of dry hydrogen chloride was introduced under ice cooling.
After standing at room temperature for 5 hours, the reaction solution was poured with water again.
Wash twice with 300ml. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, 3.9 g of thiourea is added over 30 minutes at 15-20°C. 1 at the same temperature
After reacting for an hour, the precipitated crystals were collected and washed with 20 ml of ethyl acetate.
Hydrobromide of 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester 10.1 g
(yield 15.3%). The IR of this compound matched those obtained in Reference Example 2(3)(1). (6) Add 20.0 g of hydrobromide of 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester to anhydrous methylene chloride. The suspension was suspended in 100 ml, and 100 ml of an anhydrous methylene chloride solution containing 8.6 g of chlorine was added dropwise over 10 minutes at 0 to 5°C. Then, after reacting at the same temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were collected and washed twice with 20 ml of anhydrous methylene chloride to obtain 2-(2-
Amino-4-hydroxy-2-thiazoline-4
14.6 g (yield 75.7%) of hydrobromide of -yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid chloride are obtained. IR (KBr) cm -1 ; C=O1780 Furthermore, the following compound was obtained by using ethyl acetate as a solvent instead of anhydrous methylene chloride and reacting in the same manner as above. Γ 2-(2-amino-4-hydroxy-2-
Hydrobromide of thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid chloride Melting point: 118-120℃ (decomposed) IR (KBr) cm -1 ; 〓C=O1764, 1740 , 1642 (7) Anhydrous 20.0 g of hydrobromide of 2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester The suspension was suspended in 200 ml of methylene chloride, and 10.6 g of bromine was added dropwise over 20 minutes at 0 to 5°C. Then, after reacting at the same temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were collected and washed twice with 20 ml of anhydrous methylene chloride.
(Hydrobromide of 2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-(yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid bromide 17.0 g (yield 77.4
%). IR (KBr) cm -1 ; C=O1818 Example 1 (1) Pivaloyloxymethyl=7-amino-3-
(5-methyl 1,2,3,4-tetrazole-
4.1 g of 2-yl)methyl-Δ 3 -cephem-4-carboxylate was added to 32 ml of ethyl acetate and N,
Dissolve in 8 ml of N-dimethylacetamide mixed solvent and cool to -30°C. Then, 2-(2-
Amino-4-hydroxy-2-thiazoline-4
-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid chloride hydrobromide (3.50 g) was added, -30~-
React at 20°C for 2 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate
50ml and 10ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution
Introduced in a mixed solvent of Then, the organic layer is separated, washed with 50 ml of water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of diethyl ether was added to the resulting residue to collect crystals, giving pivaloyloxymethyl 7-[2-(2 -amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl- Δ 3 -Cefem-4-carboxylate 4.8g (yield 78.4%)
get. IR ((KBr) cm -1 ; 〓C=O1790, 1750,
1670NMR (CDCl3) δ value; 1.19 (9H, s, -C(CH3)3 ) , 2.50 (3H, s,
【式】） 3.29（2H，ｓ，C2−Ｈ）， 3.39，4.07or4.13 （2H，ABq，Ｊ＝12Hz[Formula]) 3.29 (2H, s, C 2 −H), 3.39, 4.07or4.13 (2H, ABq, J=12Hz
【式】 3.93（3H，ｓ，−OCH3）， 5.00（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz ，C6−Ｈ）， 5.05（１／２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）， 5.53，5.67（2H，ABq ，Ｊ＝15Hz[Formula] 3.93 (3H, s, -OCH 3 ), 5.00 (1/2H, d, J=5Hz, C 6 -H), 5.05 (1/2H, d, J=5Hz, C 6 -H), 5.53, 5.67 (2H, ABq, J=15Hz
【式】） 5.73〜6.03（3H，ｍ，C7−Ｈ ，−OCH2CO−） UV（C2H5OH）； λmax 260（ε＝9375） 同様にして、つぎの化合物を得た。[Formula]) 5.73-6.03 (3H, m, C 7 -H, -OCH 2 CO-) UV (C 2 H 5 OH); λmax 260 (ε=9375) The following compounds were obtained in the same manner.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R2は水素原子またはカルボキシル
保護基を、R3は３位エキソメチレン基と炭素−
窒素結合する置換されていてもよい複素環式基を
示す。〕で表わされる化合物（シン異性体）また
はその塩を脱水反応させ、必要により、カルボキ
シル保護基を脱離または導入もしくは塩に変換さ
せることを特徴とする一般式 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同じ意味を
有する。〕 で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。 ２ R2がアシルオキシアルキル基である特許請
求の範囲第１項記載のセフアロスポリン（シン異
性体）またはその塩の製造法。 ３ R3が３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい１，２，３，４−テ
トラゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルまたは２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル基であ
る特許請求の範囲第１または２項記載のセフアロ
スポリン（シン異性体）またはその塩の製造法。 ４ 一般式 〔式中、R1はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
と一般式 〔式中、R2は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R3は３位エキソメチレン基と炭素−窒
素結合する置換されていてもよい複素環式基を示
す。〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、
得られる一般式 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同じ意味を
有する。〕 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
を脱水反応させ、必要により、カルボキシル保護
基を脱離または導入もしくは塩に変換させること
を特徴とする一般式 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同じ意味を
有する。〕 で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。 ５ R2がアシルオキシアルキル基である特許請
求の範囲第４項記載のセフアロスポリン（シン異
性体）またはその塩の製造法。 ６ R3が３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい１，２，３，４−テ
トラゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルまたは２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル基であ
る特許請求の範囲第４または５項記載のセフアロ
スポリン（シン異性体）またはその塩の製造法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 is a carboxyl group or a lower alkyl group which may be substituted with a protected carboxyl group, R 2 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, and R 3 is an exomethylene group at the 3-position and a carbon-
Indicates a nitrogen-bonded optionally substituted heterocyclic group. ] A general formula characterized by subjecting a compound represented by (syn isomer) or a salt thereof to a dehydration reaction and, if necessary, removing or introducing a carboxyl protecting group or converting it into a salt. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above. ] A method for producing cephalosporin (syn isomer) or its salt represented by 2. The method for producing cephalosporin (syn isomer) or a salt thereof according to claim 1, wherein R 2 is an acyloxyalkyl group. 3 R 3 is an optionally substituted 1,2,3,4-tetrazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl or 2,3 which has a carbon-nitrogen bond with the exomethylene group at the 3-position -dioxo-1,2,
A method for producing cephalosporin (syn isomer) or a salt thereof according to claim 1 or 2, which is a 3,4-tetrahydropyrazin-1-yl group. 4 General formula [In the formula, R 1 represents a carboxyl group or a lower alkyl group which may be substituted with a protected carboxyl group, and X represents a halogen atom. ] The compound represented by (syn isomer) or its salt and the general formula [In the formula, R 2 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, and R 3 represents an optionally substituted heterocyclic group that forms a carbon-nitrogen bond with the 3-position exomethylene group. ] React with a compound represented by or a salt thereof,
The resulting general formula [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above. ] A general formula characterized by subjecting the compound represented by (syn isomer) or its salt to a dehydration reaction and, if necessary, removing or introducing a carboxyl protecting group or converting it into a salt. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above. ] A method for producing cephalosporin (syn isomer) or its salt represented by 5. The method for producing cephalosporin (syn isomer) or a salt thereof according to claim 4, wherein R 2 is an acyloxyalkyl group. 6 R 3 is an optionally substituted 1,2,3,4-tetrazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl or 2,3 in which R 3 has a carbon-nitrogen bond with the 3-position exomethylene group -dioxo-1,2,
The method for producing cephalosporin (syn isomer) or a salt thereof according to claim 4 or 5, wherein the cephalosporin is a 3,4-tetrahydropyrazin-1-yl group.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59054522A JPS60199894A (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Novel preparation of cephalosporin |
| AR85299823A AR243192A1 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-21 | Procedure for the preparation of a cephalosporine and an intermediate involved in the process. |
| ES541520A ES541520A0 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | A PROCEDURE FOR PREPARING A CEPHALOSPORIN |
| DK132585A DK132585A (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | PROCEDURE FOR PREPARING A CEPHALOSPOR COMPOUND |
| DD85274353A DD234271A5 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | NEW METHOD FOR PRODUCING A CEPHALOSPORIN |
| NO851166A NO167574C (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 7- (2- (2-AMINOTIAZOL-4-YL) -2- (SYN) -ALCOXYIMINOACETAMIDO-DELTA3-CEFEM CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES. |
| AT0086985A AT386207B (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | METHOD FOR PRODUCING A CEPHALOSPORINE |
| PT80154A PT80154B (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | PROCESS FOR PREPARING CEFALOSPORINES |
| CH1282/85A CH669383A5 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | 2-Amino-4-hydroxy-thiazoline derivs. |
| CH1242/88A CH673460A5 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | |
| PL1985252525A PL145915B1 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | Method of obtaining cephalosporin |
| FI851173A FI86184C (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | Process for the preparation of cephalosporin |
| KR1019850001887A KR870001796B1 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | Process for preparing cephalosporins |
| AT478/87A AT392792B (en) | 1984-03-23 | 1987-03-03 | Process for the preparation of cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59054522A JPS60199894A (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Novel preparation of cephalosporin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60199894A JPS60199894A (en) | 1985-10-09 |
| JPH024227B2 true JPH024227B2 (en) | 1990-01-26 |
Family
ID=12972985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59054522A Granted JPS60199894A (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Novel preparation of cephalosporin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60199894A (en) |
| DD (1) | DD234271A5 (en) |
-
1984
- 1984-03-23 JP JP59054522A patent/JPS60199894A/en active Granted
-
1985
- 1985-03-22 DD DD85274353A patent/DD234271A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD234271A5 (en) | 1986-03-26 |
| JPS60199894A (en) | 1985-10-09 |
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