JPS6020398B2 - ３−デオキシブチロシン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−デオキシブチロシンＡおよび３′ーデオキ
シブチロシンＢを工業的に有利に製造する方法に関する
ものである。 ゴーデオキシブチロシンＡおよびＢは、ブチロシンＡお
よびＢ、およびカナマイシンの感受性菌および耐性菌に
強い抗菌力を示し、また非常に広範囲な抗菌スベクトラ
ムを有する、毒性の低い治療上極めて重要な医薬品であ
って、その構造は次式で示される。 従来から３′ーデオキシブチロシンＡあるいはＢを製造
する方法として｛１｝ブチロシンＡあるいはＢを出発原
料としてその３位の水酸基をデオキシ化する方法（特開
昭４９−８８８３９、特願昭４９−１１７３（特関昭５
０−９５２４ｙ号公報参照））、■３′ーデオキシリポ
スタマイシン（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２６巻７
９９頁（１９７３）〕あるいは３′ーデオキシキシロス
タシン（特開昭５０−２５５４８）を出発原料として、
これらのデオキシストレプタミン部分の１位のアミノ基
をＬ一（一）−ｙーアミノーＱ−ヒドロキシブチリル化
する方法（特関昭４９−８００３９、特開昭５０一３５
１２９）などが知られている。 しかしながら、上記（１｝の方法においては３′位の水
酸期を選択的にハロゲン化し、次いで、還元反応に付し
て脱ハロゲン化されるのであるが、この場合にはハロゲ
ン化に先立って、アミノ基および３′位の水酸基以外の
水酸基を保護するための複雑な工程や、３′位のみを選
択的にアルキルスルホニル化またはアルキルスルホニル
化する工程を必要としたり、また副反応として１位のＬ
−（一）−ｙ−アミノ−Ｑ−ヒドロキシブチリルアミノ
基のＬ−（一）−ｙ−アミノーＱ−ヒドロキシブチリル
部分が脱離して収率が低下する等の欠点を有している。
また、｛２）の方法においてはストレプタミン部分の一
位のアミノ基をＬ−（一）−ｙ−アミノーＱ−ヒドロキ
シブチリル化する工程を経るため、別途にＬ−（一）−
ｙ−アミ／−Ｑ−ヒドロキシ酉斉酸の製造工程を必要と
する他、１位のアミノ基のみをアシル化する場合の選択
性に難点があるため、製造上多くの不利益および種々の
操作上の困難をまねき易く工業的製造法としては改良さ
るべき点が多い。 さらに、アミノ糖からヱピィミノ糖（アジりジン環を含
む糖）への一般的製造法としては、例えばカーデム（Ｋ
ｈａｄｅｍ）による総説〔Ａｄｖａｎ．Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２５巻、３５２〜３
５７頁（１９７０）〕に記載されているアミノ基に隣接
する水酸基をメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルェン
スルホニルオキシ基、あるいはハロゲン原子で置換した
後にェピィミ／糖に議導する方法があるが、この方法は
、３′位の水酸基のみを選択的に置換するために複雑な
工程を経なければならないので、３−デオキシブチロシ
ンＡおよびＢの製造に適用できるとしても工業的製造法
としては適当ではない。 本発明は、ブチロシン類の２′位のアミノ基と３′位の
水酸基とのみが、互いに隣接した位置にある水酸基とア
シル化されていないアミノ基であることに着目して、こ
のアミノ基と水酸基との間で２，３′−ェピィミノ誘導
体となし、これを還元開裂せしめることによって３′ー
デオキシブチロシン類を製造することを目的とするもの
である。 すなわち、本発明は（式中Ｒ，およびＲ２は異って水素
原子または水酸基を、Ｘは置換されていてもよいペンジ
ル基を、Ｙはカルボベンゾキシ基、ｐ−メトキシカルボ
ベンゾキシ基、ｔーブチルオキシカルボニル基、フタリ
ル基またはホルミル基で保護されたアミノ基をそれぞれ
意味する）で示される化合物を接触還元反応に付し、要
すれば保護基を離脱反応に付することからなる一般式〔
１〕（式中Ｒ，およびＲ２は前記と同一の意味を有する
）で示される化合物の製造法および一般式〔ｍ〕（式中
Ｒ，およびＲ２は異って水素原子または水酸基を、Ｘは
置換されていてもよいペンジル基を、Ｙは保護されたア
ミノ基をそれぞれ意味する）で示される化合物にハロゲ
ン化されたトリフェニルリン化合物および第三級アミン
を反応せしめ、得られる一般〔ｍ〕（Ｒ，，Ｒ２，Ｘお
よびＹはそれぞれ前記と同一の意味を有する）で示され
る化合物を接触還元反応に付し、要すれば保護基を離脱
反応に付することからなる一般式〔１〕（式中Ｒ，およ
びＲ２は前記と同一の意味を有する）で示される化合物
の製造法に関する。 本発明の出発原料である一般式〔ｍ〕で示される化合物
は、たとえば次の如き方法で製造することができる。 すなわち、一般式〔Ｗ〕 で示されるブチロシン類に、置換されていてもよい芳香
族アルデヒド、たとえばペンズアルデヒド、ｐーメトキ
シベンズアルデヒド、バニリン、べラトルアルデヒド、
サリチルアルデヒド、０−クロｏベンズアルデヒド、３
，４ーメチレンジオキシベンズアルデヒド、ｐ−トルア
ルデヒド等をたとえば水、低級アルコール、含水ジオキ
サン、含水アルコール、含水アセトン等の溶媒中、好ま
しくはアルカリ性の条件で反応させ、次いで得られたブ
チロシン類の３，２，６および４川位のアミノ基部分の
シッフ塩基議導体を例えば水、メチルアルコール、エチ
ルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジヱチレングリコールジメチルェーテル等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド等およびこれらか
ら選ばれた溶媒の混合溶媒中で水素化棚素ナトリウムを
用いて、還元する方法によって製造することができる。 この場合にブチロシン類と置換されていてもよい芳香族
アルデヒドとのシッフ塩基の生成反応と、シッフ塩基の
還元による２級アミノ基の生成反応は連続的に行なって
もよいし、または段階的に行なってもよい。またあらか
じめブチロシン類の２′位以外のアミ／基の一部または
全部を、脱離可能な公知のアミノ基の保護基たとえばカ
ルボベンゾキシ基、ｐーメトキシカルボベンゾキシ基、
ｔ−ブチルオキシカルポニル基、フタリル基、ホルミル
基等で保護した後に置換されていてもよい芳香族ァルデ
ヒドと反応させてもよい。たとえば、ブチロシン類の６
′位と４川位の−Ｃ比ＮＩｌ２基は３位および２位の＞
ＣＨ−ＮＱ基に比べて反応性に富んでいるので、まず一
ＣＨ２ＮＨ２基を脱離可能な公知のアミノ基の保護基で
保護した後、＞ＣＨＮＨ２基を置換されていてもよい芳
香族アルデヒド反応させる等の方方法を用いるのが有利
である。 一般〔ロ〕で示される化合物は、一般式〔ｍ〕で示され
る化合物にハロゲン化されたトリフェニルリン化合物お
よび第三級アミンを反応せしめることによって得られる
。 ハロゲン化されたトリフェニルリン化合物は、一般式（
Ｃ６日５）３ＰＸ２あるし、は（ＣＧ日５）ＰＸ（ＣＸ
３）（但し、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す）で示
され、公知の方法、たとえば不活性溶媒中でトリフェニ
ルホスフィンに四塩化炭素を加えることによって生成し
うるジクロロトリフェニルホスホランが有利に用いられ
る。 また第三級アミンとしては、トリェチルアミンのような
第三級低級アルキルアミンやピリジンなどが挙げらる。 上記反応は不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒や
これらの混合溶媒中で行なわれる。この反応は常温で進
行するが、反応の初期の段階ではなるべく冷却下に行な
うことが望ましい。また必要な場合には緩徐な加熱を施
してもよいが、温度は０℃乃至６ぴ０に維持するのが有
利である。反応終了後、反応液をメチルアルコール、水
等で処理した後、生成物は櫨過、溶媒抽出やク。マトグ
ラフ法のような周知の方法によって反応混合物から単離
し得る。本発明の自適化合物である一般式〔１〕で示さ
れる化合物は、一般式〔ロ〕で示される化合物を接触還
元反応に付し、要すれば保護基を離脱反応に付すことに
よって得られる。 接触還元反応は、その自体公知の手段が応用される。 すなわち、一般式

〔０〕で示される化合物を通常用いら
れる溶媒〔例、水、アルコール類（メチルアルコール、
エチルアルコール等）、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等〕に
溶媒または懸濁し、触媒〔例、ラネーニッケル、白金、
パラジウム炭素〕の存在下に水素ガスを導入することに
より行なわれる。本反応は、一３０００乃至１５０ｏｏ
の温度で行なわれ、好ましくは０℃乃至１００００の温
度で行なわれる。また、必要に応じて行なわれる保護基
の離脱反応は、３ーデオキシブチロシン類のＬ一（一）
−ｙ−アミノーＱ−ヒドロキシブチリル基を脱離せず、
かつそれぞれの保護基の脱離に適した公知の方法で保護
基を除去することができる。たとえば、アミノ基の保護
基としてカルボベンゾキシ基、ｐ−メトキシカルボベン
ゾキシ基等が結合している場合、これらの保護基は接触
還元によって、アジりジン環の水素化開裂およびＮ−置
換されていてもよいペンジル基の脱離と同時に脱離され
るが、ｔーブチルオキシカルボニル基の場合にはたとえ
ばトリフルオロ酢酸で処理することにより、またフタリ
ル基、ホルミル基の場合にはたとえば酢酸で中和（たと
えばｐＨ６に）したヒドラジン水溶液で処理することに
よってこれを除去することができる。このようにして得
られた、一般式〔１〕で示される３−デオキシブチロシ
ン類を単離するには、０通常のアミノグリコシド系抗生
物質の単機精製に用いられる方法を用いることができる
。 たとえば、アンバーライトＣＧ−５０（ローム・アンド
・ハース社製）、ＣＭセフアデックス（ファルマシア・
ファイン・ケミカル社製）などのイオン交換樹脂または
セフアデックスカラムによるクロマトグラフィーおよび
活性炭カラムによるクロマトグラフィーなどによる方法
が有効に使用できる。かくして得られた化合物は、別途
合成法（特関昭５０−３５１２９）で合成した一般式〔
１〕で示される３−デオキシプチロシン類とそれぞれ物
理化学的性質および生物学的性質において全く一致する
。以上の様に本発明によって得られる３′ーデオキシブ
チロシン類は抗細菌剤として有用であり特にＺカナマイ
シン耐性菌を含むグラフ陽・性および陰性菌の感染症の
治療に有意義であり、したがってたとえば尿路感染症、
気管支肺炎、賢敵炎、扇逃腺＊＊炎等の細菌感染疾患に
有効である。 投与法は通常静注、筋注であるがその他の投与法をとる
こともできる。大人に対する投与量は筋肉注射で０．５
〜２夕／１日程度である。たとえば３′ーデオキシプチ
ロシンＡはグラム陽性陰性菌に対して高い感受性を示す
ほか、ブチロシンＡに対して耐性を示す肺炎樟菌、緑膿
菌や大腸菌に対しても第１表に示すように感受性を示し
、かつ他の種々の細菌に対してもブチロシンＡと同程度
の濃度で発育を阻止する。 またマウスの大腸菌、ぶどう球菌、緑膿菌の発育を阻止
し、注射した場合も高い血中濃度を示す。３′−デオキ
シブチロシンＡのプチロシンＡ耐性菌に対する抗菌スベ
クトラム ５次に本発明の参考例、実施例を示すが本
発明は下記の参考例、実施例に限定されるものではない
。 参考例 ６′，４′′′ージーＮ−ペンジルオキシカルボニル一
３，２′−ジーＮ−ｐーメトキシベンジルーフー３，２
′−ジーＮ−ｐーメトキシベンジルーフチロシンＡの製
造法ブチロシンＡ５５．５夕（０．１モル）を水４００
叫に溶解し、ジメチルホルムアミド３００の‘を加えた
後、ペンジル−ｐ−ニトロフエニカルポネート５７．３
夕（０．２１モル）を冷却下に燈拝しながら加え、さら
に室温で一夜蝿梓を続けた。 不溶物を櫨去し、藤液を減圧下に濃縮し、残留物にエチ
ルエーテル約２夕を加えると６′，４′″−ジーＮ−ペ
ンジルオキシカルボニルーブチロシンＡの粗粉末が沈澱
した。この沈澱を漣取し、エチルエーテル１夕および酢
酸エチル約２そで洗浄後乾燥すると６′，４川−ジーＮ
−ペンジルオキシカルボボニループチロシンＡ８２．０
夕が得られた。このものをエチルアルコール９００の‘
に懸濁し、トリヱチルアミン４０の‘を加えた後、燈拝
しながらＰ−アニスアルデヒド３７叫を滴下し、さらに
一夜室温で灘梓後、減圧下に濃縮し、残留物にエチルエ
ーテル約２そを加え生じる沈澱を濃取した。 この沈澱をメチルアルコール３００の‘、テトラヒドロ
フラン４００地に溶解し、冷却下に燈拝しながら水素化
ホウ素ナトリウム８夕を少しずつ加えた。反応終了後、
不溶物を猿８Ｕし減圧濃縮した。残留物をクロロホルム
で抽出し、クロロホルム抽出液を水洗後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し減圧下に濃縮した。濃縮液をシリカゲルのカ
ラム（３夕）に吸着し、クロロホルムーメチルアルコー
ルの混合溶媒（９：１および１：１）で熔出し、６，４
川ージーＮーベンジルオキシカルボニルー３，２′ージ
ーＮ−ｐ−メトキシベンジループチロシンＡの溶出区分
を集め減圧下に濃縮乾固した。収量７４．１夕。比旋光
度〔Ｑ〕客十２２．４ｏ（Ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）元素分
折、計算値（Ｃ５３日６９０，８Ｎ５として）：Ｎ：６
．５＆実験値：Ｎ、６．５４ＴＬＣ（シリカゲルＧ）：
Ｒｆｏ．１４（ＣＨＣ１３一ＭｅＯＨ４：１）、Ｒｆ０
．６７（ｎ‐ＰのＨ−ＡｃＯＥｔ−２８％Ｎ均ＯＨＩ０
５：４５：５０）実施例 １ ６，４′′′ージ−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３
−Ｎ−ｐ−メトキシベンジル−２′，３一ｐ−メトキシ
ベンジルエピイミノ−２′ーデアミノ−３−デオキシー
ブチロシンＡの製造法６，４′′′ージ−Ｎーベンジル
オキシカルボニル−３，２−ジーＮ−ｐ−メトキシベン
ジルーブチロシンＡ５．３夕（０．０５モル）をテトラ
ヒドロフラン２０のとに溶解し、アセトニトリル５０の
‘、四塩化炭２０の上、トリェチルアミン１０の（を加
え、冷却下に窒素気流中でトリフェニルホスフイン３．
９夕（０．０１５モル）を加え、冷却下に３時間さらに
室温で一夜塊杵を続けた。 反応終了後、水２０の上を加え、室温で３時間燭拝した
後、反応液を減圧下に濃縮した。 残留物を酢酸エチルで抽出し水洗後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、酢酸エチル抽出液を濃縮した。残留物にエチル
エーテル約２００机上を加えると６，４′′′−ジーＮ
ーベンジルオキシカルボニルー３一Ｎ一ｐ−メトキシベ
ンジルー２′，３−ｐ−メトキシベンジルエピイミノ−
２−デアミノ−３−デ、オキシーブチロシンＡの粗成物
が沈澱した。こ組成物をクロロホルムーメチルアルコー
ル（９：１）の混合溶媒を簾開港嬢とするシリカゲルク
ロマトにより精製すると６，４′′′ージーＮーベソジ
ルオキシカルボニルー３−Ｎ−ｐーメトキシベンジル−
２，３一ｐ−メトキシベンジルエピイミ／一２ーデアミ
ノー３′−デオキシーブチロシンＡが白色粉末として得
れた。収量３．２夕。比旋光度〔Ｑ〕客十２８．７０（
Ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）元素分析、計算値（Ｃ５３日６７
０，７Ｎ５として）：Ｎ，６．７０実験値：Ｎ，６７４
ＴＬＣ（シリカゲルＧ）：Ｒｆｏ．４２（ＣＨＣ１３−
ＭｅＯＨ４：１）、Ｒｆ０．７３（ｎ‐ＰのＨ‐ＡｃＯ
Ｅｔ‐２８％Ｎ比ＯＨＩ０５：４５：５０）実施例 ２ ３一デオキシープチロシンＡの製造法 ６′，４′′′ージーＮーベンジルオキシカルボニルー
３一Ｎ一ｐ−メトキシベンジルー２′，３−ｐーメトキ
シベンジルエピイミノー２−デアミノー３′一デオキシ
ーブチロシンＡＩ．０夕を水−ェチルア０ルコール酢酸
（９：１０：１）の混合溶媒１００の上に溶解し、パラ
ジウム−黒１００の９を加え、室温にて水素気流中約５
時間接触還元を行なった後、さらにパラジウム−黒１０
０Ｍの９を加え、７０ｑｏに加熱しながら約５時間接触
還元を行なった。 還元終了５後、パラジウム−黒を櫨則し、さらにパラジ
ウム−黒を水−酢酸（９：１）の混合溶媒約１０物上で
洗浄した。得られた猿液および洗液を集め減圧下に濃縮
乾固した。残留物を水約５０机【ｉこ溶解し、アンバー
ライトＣＧ−５０（ＮＨ＋／４型）（ローム・アン０ド
・ハース社製）２００の‘のカラムに吸着し、水２００
机【でカラムを水洗した後、１．２％アンモニア水で港
出した。３一デオキシーブチロシンＡを主として含む港
出区分を集め、減圧下に膿総乾固した後、ふたたび水に
溶解し、希硫酸でｐＨ５に調整し夕た溶液を希硫酸であ
らかじめｐＨ４に調整した活性炭（９０の‘）のカラム
に付し、展開溶媒として水を用いてクロマトを行なった
。 ３′ーデオキシブチロシンＡの港出区分を集め、ふたた
び、アンバーライトＣＧ−５０（ＮＨ十′４型）８０叫
のカラムに吸着さ０せ、水洗後、０．８％アンモニア水
で港出し３−デオキシブチロシンＡの溶出区分を集め凍
結乾燥した。 収量３４２の９。比旋光度〔Ｑ〕色５十２２．が（Ｃ＝
１，日２０）ＴＬＣ（シリカゲルＧ）：タ ＣＨＣ１３
・ＭｅＯＨ・１７％Ｎ比ＯＨ２：１：１の上層の場合Ｒ
ｆｏ．３１（３′−デオキシブチロシンＡ）、〔Ｒｆｏ
．３２（ブチロシンＡ）〕、１５％ＮａＣＩ水−ＭｅＯ
Ｈ５：３の場合Ｏ Ｒｆｏ．４８（３′ーデオキシプチ
ロシンＡ）、〔Ｒｆｏ．３２（ブチロシンＡ）〕、ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０）：６１．０〜２．５（紐、メチレンプロト
ン）、８５．３６（ＩＨ，Ｊ＝く１、キシローズ部分の
アノメリツクプロトン）、６５．５１（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝
３〜４，３ーヂオキシネオサミンＣの部分のアノメリツ
クプロトン）。 実施例 ３ テトラ−Ｎ一ｐーメトキシベンジルーブチロシンＡより
３ーデオキシブチロシンＡの製造法テトラ一Ｎ−ｐーメ
トキシベンジルーブチロシンＡ（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ２９筆 ６９５〜７０８頁（１９７２））１．０
夕をテトラヒドロフラン１５叫に溶解し、氷冷下に燭拝
しながら四塩化炭素５の上、トリフェニルホスフイン２
．０夕およびトリェチルアミン２舷を加え、氷冷下で２
時間、さらに室温で４加時間簿拝した。 反応液に２０肌【およびメチルアルコール２０の‘を加
え、室温で１時間擬拝した後、減圧濃縮した。濃縮液に
水１００の‘を加え、ＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ２〜３）に
した後、クロロホルム２００の【で抽出して可溶物を除
去した。水層をアンモニア水でアルカリ性（ｐＨ９〜１
０）にした後、クロロホルム１００泌で３回抽出した。
クロロホルム抽出液を水洗後、乾燥し減圧下に濃縮乾固
した。得られた粗粉末０．９夕をシリカゲルのカラムで
クロロホルムーメチルアルコール（４：１）の混合液を
展開溶媒としてクロマトグラフイーをおこない、２３−
ｐ−メトキシベンジルヱピィミノ誘導体を含む粉末０．
５夕を得た。この粉末をジオキサン−水−酢酸（２：２
：１）の混合液に溶解し、パラジウム−黒を触媒として
、６尊０にて水素気流中だ接触還元した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は異つて水素原子または水
   酸基を、Ｘは置換されていてもよいベンジル基を、Ｙは
   カルボベンゾキシ基、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基
   、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、フタリル基またはホ
   ルミル基で保護されたアミノ基をそれぞれ意味する）で
   示される化合物を接触還元反応に付し、要すれば保護基
   を離脱反応に付することを特徴とする一般式。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同一の意味を有す
   る）で示される化合物の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は異つて水素原子または水
   酸基を、Ｘは置換されていてもよいベンジル基を、Ｙは
   カルボベンゾキシ基、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基
   、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、フタリル基またはホ
   ルミル基で保護されたアミノ基をそれぞれ意味する）で
   示される化合物にハロゲン化されたトリフエニルリン化
   合物および第三級アミンを反応せしめ、得られる一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１，Ｒ＿２
   ，ＸおよびＹはそれぞれ前記と同一の意味を有する）で
   示される化合物を接触環元反応に付し、要すれば保護基
   を離脱反応に付することを特徴とする一般式。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１，およびＲ＿２は前記と同一の意味を有
   する）で示される化合物の製造法。