JPS60181089A - ヒドラゾンまたはオキシム置換ペネム類、その製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（オキシイミノ−アルキルチオ）および２
−（ヒドラゾノーアルキルチオ）ペネム類およびこれら
の医薬として受容できる塩類ならびにエステル類に関す
る。これらの化合物類はすぐれた抗菌作用を■する。

有効な抗菌剤を継続して広範に使用していると病原菌の
耐性を高めることになるので、新たな抗菌剤を開発しな
ければならない。

本発明の新規なペネム化合物類はラセミ体形または光学
的に活性な形の次式で示される化合物およびこれらの医
薬として受容できる塩類ならびに医薬として受容できる
エステル類である。

〔式中、ルは１または２である； （ここで、Ｒ３およびＲ４は各々別個に、水素、ピロー
ル、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級
アルキル、アミノ低級アルキル、カルバミド低級アルキ
ル、シアノ低級アルキル、カルバモイルオキシ低級アル
キル、カルボキシ低級アルキル、および複素環式低級ア
ルキル（該複素環部分は５または６員の環構成原子を有
しており、該環構成原子のうちの少なくとも１つは炭素
であり、該環構成原子のうちの少なくとも１つはチッ素
、硫黄または酸素であり、そして、残りの環構成原子は
各々別個に炭素、チッ素、酸素および硫黄からなる群か
ら選択される。）からなる群から選択される。）を示す
； Ｒ１は水素、低級アルコキシカルボニルカルボニル、カ
ルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ア
ミノ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、カルバモ
イルオキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、
ハロ低級アルキル、シアノ低級アルキル、複素環式基、
または複素環式低級アルキル（ここで、該被素環部分は
５または６員の環構成原子を有しており、該環構成原子
のうちの少なくとも１つは炭素であり、該環構成原子の
うちの少なくとも１つはチッ素、酸素または硫黄であり
、そして、残りの環構成原子は各々別個に酸素、硫黄、
チッ素および炭素からなる群から選択される。）を示す
； （ココア、Ｒ２は水ｇ、低級アルキル、カルボキシ低級
アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアン低級アルキ
ル、アミン低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、
トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル
またはピリジニウム低級アルキルを示す； Ｒ”およびＲ”は各々別個に、水素、カルバモイル、低
級アルキル、カルボキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキル、アミノ低級アルキル、イミダゾリル低級アル
キル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級ア
ルキル、ピリジニウム低級アルキル、アリール、アリー
ル低級アルキルを示すか、または、Ｒ１２およびＲ”は
Ｒ１２およびＲ１３が結合しているチッ素原と一緒にな
って複素環（ここで、該複素環は５または６員の環構成
原子を有しており、該環構成原子のうちの少なくとも１
つ妹炭素であり、そして、残りの環構成原子は各々別個
に炭素、チッ素、酸素および硫黄からなる群から選択さ
れ、また、該複素環は未置換であるか、または低級アル
キル、ヒドロキシ低級アルキル、アミン低級アルキル、
カルボキシ低級アルキル、カルボキシル、アミノ、イミ
ダゾール低級アルキル、トリアゾール低級アルキル、テ
トラゾール低級アルキルまたはピリジニウム低級アルキ
ルで置換されていてもよい）を形成する。）を示す。〕 本明細書において使用される、”低級アルキル″という
用語は炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝鎖アル
キル基類、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル
、ヘキシル等である。

彎ハロ″という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。フッ素が好ましい。１複素環式基“とは特
にことわらない限り、５〜６員の環構成原子を有する脂
肪族または芳香族複素環式基を意味し、該環構成原子の
うちの少なくとも１つは炭素であり、少なくとも１つは
酸素、チッ素または硫黄であり、そして、残りの環構成
原子は各々別個に炭素、チッ素、酸素および硫黄から選
択される。好ましい複素環式基はチッ素原子を含有して
おり、そして、チッ素原子を介して分子に結合している
。

本発明の範囲内に含まれる好ましい複素環式基は例えば
、ビロール、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、
イミダゾリジン、ピラゾール、トリアゾール、インチア
ゾール、ピリジニウム、テトラゾール、チアジアゾール
、チアゾール等である。

これら複素環式基の全ての位置異性体も本発明の範囲内
に含まれる。例えば、１１２　＋　４−　トリアゾール
、４．１．２−１−リアゾール、１，２．３−トリアゾ
ール、２，１．３−）リアゾール、１．３−チアゾール
、１，２．３．４−テトラゾール、２．１．３．４−テ
トラゾール等である。

最も好ましい複素環式基はイミダゾール、１゜２．４−
トリアゾール、１，２．３−）リアゾール、１．３−チ
アゾールおよびイミダゾリジンである。

本明細書で使用されている“アリール“という用語は置
換または未置換のいずれかのフェニルを意味する。置換
基は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カ
ルボキシ低級アルキル、カルボキシまたはアミノである
。

Ｒ１として好ましい基は水素または低級アルキ３ ＢＳおよびＲ４の好ましい基は水素である。

本発明の化合物のうちで好ましい物群はＲ′。が−ｏＲ
”　（ここで、Ｒ２は水素または低級アルキルである）
を示し、Ｂ　Ｉ　、　Ｂ　Ｓ、およびＲ４が前記に定義
したとおりのものである化合物類である。Ｒ２として好
ましい基は水素であり、Ｒ１とじて好ましい基は水素ま
たはメチルである。この化合物群において、ｎは好まし
く１１１である。

本発明の化合物のうちで別の好ましい化合物群前記に定
義したとおりのものであり、そして、Ｒ”およびＲ”が
各々別個に水素またはカルバモイルを示すか、′１．た
は、Ｒ”およびＢ　１３はＥ”およびＲ”３が結合して
いるチッ素原子と一緒になって前記に定義し乱とおりの
複素環を形成する。この群で一層好ましい化合物類はｎ
が１であり、Ｂ　１２およびＲ”がトリアゾール環を形
成するか、ま１こは、Ｒ１２が水素であり、そして、Ｒ
”がカルバモイルである化合物類である。

本明細書で使用される“医薬として受容できる塩類″と
いう月給はナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカ
リ金属塩類；カルシウム、マグネシウムおよびアルミニ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩類；広範な種類の適
当な有機アミン類、例えば、芳香脂肪族、脂環式、（脂
環式）脂肪族または脂肪族１級、２級または３級モノ、
ジあるいはポリアミン類若しくは複素環式塩基から誘導
された塩類、例えば、トリエチルアミン、２−ヒドロキ
シエチルアミン、ジー（２−ヒドロキシエチル）アミン
、トリー（２−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミノ
安息香酸−２−ジエチルアミノエステル、ｌ−エチルピ
ペリジン、ビシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、キノリン
、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エフエンアミン
オヨびＮ−アルキルピペリジンから誘導した塩類を意味
する。酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リ
ン酸または硫酸のような鉱酸から生成される。また、ト
リフルオロ酢酸、バラ−トルエンスルホン酸、マレイン
酸、酢酸、クエン酸、修酸、コハク酸、安息香酸、酒石
酸、フマール酸、マンゾリン酸、アスコルビン酸および
リンゴ酸からも生成される。３−カルボキシル基および
塩基性基（複素環式基）を有する本発明の化合物類は内
環、即ち、双性イオンを生成する。

１医薬として受容できるエステル類″とは、ペニシリン
、セファロスポリンおよびペネム系抗生物質分野におい
て公知の、体内で元の酸ｉこ容易に分解される生理学的
ｌこ分解可能なエステル類即ち、代謝可能なエステル類
を意味する。このようなエステル類は例えば、インダニ
ル、フタリジル、メトキシメチル、グリシルオキシメチ
ル、フェニルグリシルオキシメチル、チェニルグリシル
オキシメチル、アセトキシメチルおよびピバロイルオキ
シメチルなどである。

前記塩類およびエステル類の製造はペニシリン類、セフ
ァロスポリン類およびペネム類のようなβ−ラクタム類
の塩類を生成する常用の方法により行なうこともできる
。例えば、塩類は、適当なカルボン酸のアルカリ８：属
塩類のような金部化合物類で処理することによって、あ
るいは、アンモニアまたは適当な有機アミンで処理する
ことによって生成できる。この場合、好ましくは、化学
量論的量またはわずかに過剰量の塩形成剤を使用する。

酸付加塩は通常の方法により得られる。例えば、酸また
は適当なアニオン交換試薬で処理することによってｉら
れる。式ｌの化合物の内環、即ち、双性イオンは酸付加
塩のような塩類を等電点まで中和することによって生成
できる。エステル類祉ペニシリン類およびセファロスポ
リン類の対応するエステル類の製造方法と同様な方法に
より製造できる。

塩類は通常の方法により遊離のカルボキシ化合物類に転
化させることができる。

本発明の化合物類は下記の部分構造式Ｉ（α）において
５．６、および８位ならびに２′と３′位の炭素原子で
示される３個以上の不斉炭素原子を有する。

５．６および８位置こおいて、本発明の化合物類扛これ
らの不斉炭素のところで、５Ｒ，６Ｓ。

８Ｒまたは５Ｒ，６Ｂ、ＢＳ立体配置を有する。

これらの位置における本発明の化合物類の好ましい絶対
配置は５Ｒ，６８，８Ｂである。

炭素原子上のＲ”およびＲ′が異なる本発明の化合物類
は式ｌ（α）ζこおいて示されるように２′および３′
位に更に別の不斉炭素原子を有する。これらの炭素原子
から派生しうる立体配置は全て本発明の範囲内に含まれ
る。

標準化された微生物学的検定法で試験した場合、本発明
の化合物類は表皮ブドウ球ＷＡ（５ｔａｐｈｙｌ−ｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　）および枯草菌（Ｂ
ａｃｉｌｌ−ｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　）のようなダラ
ム陽性菌ならびに大腸菌（Ａ’、　ｃｏｌｉ）およびサ
ルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎ−ｅｌｌα）のようなグラム
陰性菌に対して０．０３〜２．０μＰ旬の試験濃度レベ
ルで活性であった。更に、本発明の化合物類はペニシリ
ナーゼおよびセファロスポリナーゼのようなβ〜ラクタ
マーゼを産生ずる微生物に対して活性を示す。即ち、こ
れらの酵素に対して耐性を示す。

本発明の化合物類はタンパク質結合性が低い。

従って、この化合物類の代謝産物は不快な臭いが、はと
んど、あるいは、全くない。

抗菌剤として、本発明の化合物類は経口、非経口、局所
および経皮投与用に常法どおりに製剤化できる。従って
、本発明の別の目的は製剤用として受容できる担体と共
に本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供すること
である。更ζこ、本発明の他の目的は、細菌感染症★こ
かかりやすい動物、特に温血動物（人間を含む）の１１
ａｌ菌感染症の治療方法を提供することである。該治療
方法は本発明の化合物または該化合物を含有する医薬組
成物を抗菌的に有効な量だけ前記動物に投与することか
らなる。前記組成物において、本発明の化合物は活性抗
菌剤として単独で使用することもできるし、あるいは、
他の抗菌剤および／または酵素阻害剤と併用することも
できる。

経口投与の場合、本発明の化合物類は例えば、錠剤、カ
プセル剤、エリキシル剤等の剤形に製剤化できる。非経
口投与の場合、溶液または懸濁液ζＣ製剤化できる。局
所用製剤は例えば、ローション剤、クリーム、軟膏、噴
霧剤および機械的投与装置で使用されるように企図され
た製剤（例えば、経皮投与用）などがあげられる。

前記の製剤において使用するのに好適な製剤用担体類は
例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトー
ルのような糖類：トウモロコシデン粉、タピオカデン粉
およびジャガイモデン粉のようなデン粉類、セルロース
およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル
セルロースおよびメチルセルロースのような誘導体；リ
ン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムのようなリ
ン酸カルシウム類：硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；
ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステア
リン酸；ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン
酸のアルカリ土類金属塩；落花生油、綿実油、ゴマ油、
オリーブ油およびトウモロコシ油のような植物油；非イ
オン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤；エチ
レングリコールポリマー類；β−サイクロデキストリン
：脂肪アルコール類；加水分解穀類固形物類；水；ポリ
アルキレングリコール類；ゴム類；およびワセリン；な
らびに医薬製剤で通常使用されるその他の非毒性、適合
性増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤などがあげられ
る。これらの医薬製剤は更にまた、保存剤、噴射剤、着
色剤、増粘剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、湿潤剤、安
定剤および緩衝剤などを含有していてもよい。

本発明の化合物の投与量は担当医の判断により、様々な
因子により変化する。即ち、治療されて℃・る患者の年
令と体重、投与方法、投与化合物の効力、ならびに予防
または軽減すべき細菌感染症のタイプと程度などにより
変化する。例えば、１日あたりの投与量は、多数回Ｇこ
分けて投与する場合、約１〜２５０ｍ９／に９、好まし
くは約５〜２０Ｉｎ９７権の範囲内である。例えば、適
当な生理学的に受容できる担体または希釈剤と共に活性
成分を例えば、１２５．２５０または５００〜のような
好適量含有する単位投与剤形で投与される。

本発明の化合物類は、式（［ａ）および（■６）（■α
）　Ｃｚｂ） （式中、Ｍはカルボキシ保護基である。）の互変異性化
合物を式（ＸＩ［） ｚ、−（Ｒ）、ｃ−ｎ” 塁 Ｎ−Ｒ１０（Ｘ［［） （式中、Ｌは脱離基であり、そして、Ｒ，Ｒ”、Ｒ１０
およびｎは前記に定義したとおりのものである。）の化
合物と反応させ、続いてカルボキシル基を脱保護し、そ
して、所望により、前記カルボキシルをエステル化する
か、または、塩に転化させることによって製造できる。

式■αおよび［ｂの互変異性化合物は公知化合物であり
、その製造方法は欧州特許出願第８２１１０６１２．７
号明細書（公開第００８０１６２号、１９８３年６月１
日）および特願昭５５−７４７６２号明細書に開示され
ている。

互変異性化合物の好ましい製造方法は実施例１に例証さ
れている。

好ましいカルボキシ保護基Ｍは−ＣＥ２ＣＨ，Ｒ’まだ
は−ＣＨｚＣＩｉ＝ＣＨｔ　（ここで、Ｒ６はトリメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシ
リル基、シアノまたは了り−ルスルホニル基である）で
ある。好ましいＭは−Ｃ１ｉ、Ｃｌｌ＝ＣＨ，である。

Ｌで示される好ましい脱離基Ｕ’・ロゲン（臭素または
塩素）およびトリフルオロメタンスルホニルである。

互変異性化合物と式■の化合物との反応は好ましくはテ
トラヒドロフランのような不活性有機溶剤中で、チッ素
のような不活性雰囲気中で行なう。

反応は約１〜３時間で完了する。

保護基ｙの除去は好ましくは触媒の存在下でアルカリ塩
基で処理することにより行なう。式Ｉの生成物が双性イ
オンである場合、脱保護は触媒だけでも行なえるし、ま
た、例えば水、アルコール等のような緩和な核試薬でも
行なえる。

Ｍがアリル基を示す場合、この基の除去は好ましくは、
この保護化合物をパラジウム（ゼロ）およびアルキルカ
ルボン酸アルカリ金属塩、カルボン酸またはカーボネー
ト水溶液含有済液に添加することによって行なう。この
方法は米国特許第４．３１４９４２号明細書に開示され
ている。これらの条件下で、アリル基の除去と、本発明
の化合物のアルカリ塩または遊１ｌＩｒＲの生成がおこ
る。

式唐（式中、Ｒ１０は−ＯＲ”である）の化合物は公知
化合物であり、また、オキシムを製造するための常用の
方法Ｅこまり、適当なアルデヒドまたはケトンをヒドロ
キシアミンまたは水酸化アンモニウムと反応させること
によって公知の化合物から製造される。一般的に、この
方法は仄のように行なわれるＯ １ 前記の式において、Ｌ、ｎ％Ｒ１Ｂ”およびＲ２は前記
に定義したとおりのものである。

物であり、萱だ、ヒドラゾンを製造するための常用の方
法により、適当なアルデヒドまたはケトンをヒドラジノ
化合物またはＮ−アミン置換チッ素含有複素環式化合物
と反応させることによって公知化合物から製造される。

一般的に、この方法は次のように行なわれる。

ｒ、　−Ｃｎ）ｎ−ｃ−ｎ” １ 「 −Ｒ１２ ふ・・ ■ （式中、Ｌ、Ｒ，ｎ、Ｅ”およびＲ”は前記に定義した
とおりのものである。） 以下、実施例をあげて本発明の化合物類および医薬組成
物類の製造を例証する。

実施例１ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）２−チオール−６−（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルおよび（Ｓ
Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）２−チオカルボニＡ−−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペナム−３−ルメテル）−３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−（トリフェニルメチルチオ）
アゼチジン−２−オンの製造 炭酸セシウムを０．２８６　ｇ含有するアセトニトリ／
Ｌ−１０ｗＬｌに（３Ｓ、４Ｒ）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−（）リフェニルメテルチオ）アゼチジ
ン−２−オンを３ｇ添加した。この反応混合物に酢酸α
−ヨードアリルを０．２ｇ添加した。

この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテル（
５０Ｍ）で希釈し、濾過し、そして、エーテル層を１％
リン酸水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、溶剤を除去し、発泡性の固形物
を得た。

（Ｚ？）（ａＳ、４Ｒ）３−（ｌ−ヒドロキシエチル）
−１−アリルーオキシカルボニルメ−５−／Ｉ／−４−
スルホヒドリル−アゼチジン−２−オンの製造（３Ｐ；
、４Ｅ）−１−Ｃアリルオキシカルボニルメチル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフェニルメチ
ルチオ）アゼチジン−２−オン５００ｇおよびテトラヒ
ドロフラン２０１＋１／を容量５０ｔｎｌのフラスコに
入れた。出発物質が全て反応するまで亜鉛末および１０
％塩酸を少しずつ１時間かけて添加した。過剰量の亜鉛
を炉別することによって生成物を回収し、そして、溶剤
を除去し、標記の生成物を晶出させた。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ５　）＝６．２　５．７　（Ｌ　
Ｈ、ｒｎ　）　：　５．５−５−１５（２Ｈ，ｙｎ）；
５−０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３，９ｃ／ｓ　）　；　４．
７５−４．５５（２Ｈ、ｍ）　；　４．４５−３．９５
（ＩＨ，ｙｙｈ）；４．１４（ＩＲ，ｄ、Ｊ＝１８ｃ／
５）ｅ３．７８（１１Ｌｄ、Ｊ＝１８ｃ／５）ｐ３．１
９（１＃、ｄｄ、Ｊ＝６．３ｃ／ｓ）；２．０９（１７
ｆ、ｄ、Ｊ＝９ｃ／ｓ）；１．３４（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６ｃ／ｓ）。

（Ｃ）（３Ｓ、４Ｒ）３−（１−）リメチルシリルオキ
クエチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−４−
スルホヒドリル−アセチジン−２−オンの製造 前記の工８（Ｂ）で生成された（３Ｓ、４Ｒ）−３−（
１−ヒドロキシエチル）−１−アリルオキシカルボニル
メチル−４−スルホヒドリル−アセテジン−２−オンの
全量を塩化メチレン２５ｄに添加した。この反応混合物
にビス−シリルアセトアミド１．１ｍｌを添加した。こ
の反応混合物を室温で１５分間撹拌し、標記の化合物を
得た。

（Ｄ）（３Ｓ、＋Ｒ）１−（プリルオキシカルボニルメ
チル）−３−（１−）リメチルシリルオキシエチル）　
−４−（１’−イミダゾリルテオカルボニヱゴ−１）７
コぜ２ンズ］ニノヱヱ＞　ｌ！　：ａ−一一一前記の工
程（のが完了した後、この同じ反応法ｉＫチオカルボニ
ルジイミダゾールを３５０１ｎｇ添加した。この溶液を
濾過し、そして、沈殿を塩化メチレンで洗浄した。ｐ液
を集め、そして、ストリッピングすることにより塩化メ
チレンを除去した。残留物をシリカゲル上で２０％酢酸
エチル／塩化メチレンで溶離することによってクロマト
グラフし、標記の化合物を３３５〜得た。

ＮｈｉＲ：　８．４　（ＩＢ’　、ｓ　）　、　７．６
５　（１）−１，ｄ、Ｊ＝　ＩＨｚ）、７．０５　（Ｌ
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝　１ｌｚ）、５．９５　（１１１゜ｄ
　、　、Ｌ＝２Ｈｚ）、５．８　（ＩＨ，ｒｎ）、５．
４５−５．１（２Ｈ，ｒｒＬ）、４．３（ＩＨ，ｆｆ１
）、４．１（２Ｈ，ＱＪ＝１６Ｈｚ）、３．５　（ｄ　
、　ｄ　、７＝２．６）、１．３５（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝６
ｆｈ）。

（Ｅ）（５Ｒ，６，Ｓ、８Ｒ）２−チオール−６−（１
−）　１）　）チルシリルオキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸アリルおよび（５１＜、６Ｓ、８Ｒ）２−チ
オカルボニル−６−（１−トリメチルシリルオキ（３，
Ｓ、４７？）−１−（アリルオキシカルボニルメチル）
−３−（１−１リメチルシリルオキシエチル）　−４−
（１’−イミダゾリルチオカルボニルチオ）アゼチジン
−２−オン１７０■をチッ素雰囲気下で無水テトラヒド
ロフラン４０１Ｊに添カロした。この反応混合物を一７
８℃にまで冷却し、次いで、１Ｈジ（トリメチルシリル
）アミンリチウムのへキサン溶液０．６ａをこの反応混
合物に滴加した。この反応混合物を一７８℃で５分間撹
拌した。この反応混合物に酢酸０．２ｄを添加した。

この反応混合物を塩化メチレンで２００ｄにまで希釈し
た。有機溶液を水で洗浄し、更に、重炭酸す）　ｌ）ラ
ム水溶液で洗浄し、そして再び水で洗浄した。生成物を
シリカゲル上で５％酢酸エチル／塩化メチレンで急速に
溶離することによりクロマトグラフして精製し、目的生
成物および脱シリル化生成物を１２５ｍｇ得た。

（Ｆ）（ＳＲ，６Ｓ　、８Ｒ）２−チオール−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルお
よび（５）−，６Ｓ、８ノア）−２−チオカルボニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸
アリルの製造 容量２５１のフラスコに工程（Ｅ）で生成された混合物
の全てと、テトラヒドロフラン５ｍ、水ＩＦｎｔおよび
酢酸１ｍｌを添加した。この反応混合物を室温で２時間
撹拌した。この溶液に酢酸エチルを添加し、そして、有
機相を重炭酸ナトリウム、水およびプラインで洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そ
して、ストリッピングすることによって溶剤を除去し、
標記化合物を得た。

実施例２ （／１）（ｓＲ，６ｓ、８Ｒ）２−（２−オキシイミノ
プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）被ネム
ー３−カルボン酸アリル 実施例１（Ｆ）で生成された化合物２００ｍ＋７をテト
ラヒドロフランＣＴＨＦ）５ｙｄに溶解した。５％Ｎａ
ＨＣＯｓ　２０滴を添加し、次いで、α−ブロモアセト
ンオキシム３００μｌを添加した。反応は約３０分間で
完了し、標記のアリルエステルが得られた。

（Ｂ）（５Ｒ２６Ｓ、８Ｒ）２−（２−オキシイミノプ
ロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸 本実施例の工程（，４）で生成された化合物７００■を
ＣＨ，ＣＭ　１０ｍ、水２ｍ、ビリジ７２５０ｍ９およ
ヒＣＨｘＣ１，５ｍｌからなる混合物に入れ、この反応
混合物をトリフェニルホスフィン２００９とｐｄ　（ゼ
ロ）試薬ｘｏｏｍｇに添加し、そして、約３時間撹拌し
た。この時点で、ＴＬＣおよび逆相ＴＬＣで示されるよ
うに反応は終了した。生成物を水で溶離し、標記のカル
ボン酸を得た。

９０ｙｙｉノｉｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）、１−３　’
Ｐ’１）ｒｌＬ　、　Ｄ　Ｊ＝６Ｈｚ　、　３Ｈ，１，
９５ｐｐｙｘ、　ｓ　、　３’１１．３．７５ｐｐｍ。

ｍ、２Ｈ，４−４，４ｐｐｍ　ｍ、ｌＨｅ４．５−４．
８１）ｐｍｅｍ、　２１Ｌ　５．１−５．５ｐｐｒｎ、
　ｍ、　２Ｈ，５，６ｐｐｍ広Ｓ　、　ＩＨ，５，６−
６，１ｐｐｒｎ、ｒｎ、　Ｉｆｆ。

実施例３ （Ａ）（ｓｎ、６８．８Ｒ）２−（２−オキシイミノエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）（ネムー３
−カルボン酸アリル Ｃ１１Ｃ１１ｔ　ＣＥＯ２，５ｇの水溶液をＨＥ、０ｆ
ｉＣＩ！１．２当量の水溶液と反応させた。得られた酸
性溶液を、７Ｖ　ａ　ＩＪＣＯａでｐＨ８にまで中和し
、塩化ナトリウムで飽和し、そして、エーテルで抽出し
、Ｃｌ−Ｃ１１２ＣＨ＝ＮＯＨを得た。

Ｔ　ＨＦ　２５　ｔｌ、　ＮａＨＣＯｓ　Ｏ，７ｇ　（
４当量）および水２５ｍからなる混合物中の実施例１（
Ｆ）の生成物約６００ｍｇにＣＩ　Ｃ＆　ＣＨ＝Ｎ　０
Ｈ２００μノを添加した。この反応は約３０秒間で完了
し、標記のアリルエステルが得られた。

９０　ｍＨｚ　ＪＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　、１．２　ｐ
Ｔｏｍ　、　ＤＪ　＝６１１ｚ、３Ｈ，３，５−３゜８
ｐｐｍ、３Ｈ，４４，３ｐｐｒｎ＋ｍｔＩＢ’、４．５
−４．７ｐｐｍｅｖｎ、２Ｈ，５，０−５，５ｐｐＭ４
゜２Ｈ、５，５５ｐｐｍ　、広５　＊　ＩＥ　、　５．
５５−６．１　、　ｒｎ。

ＩＨ，６，８および７．３５　ｐｐｍ、　２　三重−Ｊ
−６１１ｚ−異性体形オキシム・ （Ｂ）（５Ｅ、６８．８Ａ’）２−（２−オキシイミノ
エテルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）Ｋネムー
３−カルボン酸ナトリウム 実施例３（Ａ）で生成したアリルエステル３００■、Ｃ
１１３ＣＮ／ＣＨｚＣ１（５０容量１５０容量）混液２
０ｄ１インプロピルアルコール３ｍ１．　Ｐｄ（ゼロ）
　試薬１０６　ｍｇおよびトリフェニルホスフィン３０
０７Ｖからなる反応混合物を調製した。反応は４５分間
で完了した。Ｈ，０３０ｍ１、ＮａｌｉＣＯ３１当量を
添加し、そして、溶剤を除去し、標記の化合物を得た。

実施例４ （Ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）２−（２−メトキシイミノ
エチルチ、ｔ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸アリル 水２５プ中のＣｌ−ＣＨ２ＣＨ＝Ｏ約１０ｇと水２５罰
中のＣＪＩ３０−ＮＨ２Ｃｌ　１０　ｇを混合し、そし
て、この反応混合物のｐＨ値を約７にあわせた。

エーテル／酢酸エチルで抽出した。ＮＭＲはｃｉ−Ｃ＆
ＣＨ＝Ｎ　−０ＣＨｓの両方のオキツム異性体類を示し
た。

実施例１（Ｆ）で製造した化合物５００１１１ｉｉ＋、
Ｔｌ１Ｆ２５　ｍｌ、　Ｎａ１ｉＣＯｓ　６００　’？
　（４当量）および水２５罰からなる混合物にＴＬＣが
チオンの残存を示さなくなるまでＣＩ　ＣＨｚＣＩｉ＝
＝Ｎ　０ＣＲｓを少しずつ添加した。ｐ過し、そして、
溶剤を除去し、標記のアリルエステルを得た。

（Ｂ）（５）？、６Ｓ、５Ｒ）２−（２−メトキシイミ
ノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム 実施例４　（Ａ）のアリルエステルにＣＥ、ＣＮ　／Ｃ
＆Ｃ１１ｔ　（５０／　５０　）　２０ｍ、　イアプロ
ピＡ／フルコール３ｍｌ、　Ｐｄ　（ゼロ）試薬１００
■およびトリフェニルホスフィｙ３００ｍ９を添加した
。約１時間のうちにアリル基が除去された。この脱保護
化合物に、水３Ｑｒｎｌおよび）ＪａｆｉＣＯｓ　１当
量を添加し、次いで溶剤を除去し、そして、標記の化合
物を回収した。

９０　ｍｆｉｚ　ＮＭＲ（ＤｚＯ中におけるナトリウム
塩）、１．１５　ｐｐｍ、Ｄ　Ｊ＝６Ｈｚ　、　３Ｈ，
３，５ｐｐｒｎ　ＤＤＪ＝３．６Ｈｚ　、　３．７　ｐ
ｐｍ、Ｓ　、　ａＨｌ　３．６−３．８　ｐｐｒｎ　。

ｒｎｒ　２１ｉｐ　４．０−４．３ｐｐｎＬ、ｍ、１＃
、　５．５ｐｐｍ、Ｓ。

１＃、６．８５および７．４０ｐｐｒｎ２三重　Ｊ＝６
Ｈｚ−異性体形オキシム 実施例５ （Ａ）（ＳＲ，６Ｓ、８１ビ）２−（２−オキシイミノ
ブチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸アリル 水２５ｍ１中のＨＯＮＨｓＣｌｌ　８−Ｏｇを水ＩＱＱ
ｍ中のＢｒ　Ｃ＆　ＣＣＨｚ　ＣＨｓ　１″５Ｉに添加
し、得ら凸 れた反応混合物のｐＨ約１をＮ　ａＨＣＱｓ　８．４１
１を少しずつ添加することによってｐＨ６，０にあわせ
た。

、７Ｖ　ａ　Ｃｌで飽和し、そして、エーテルで抽出し
た。

溶剤を除去し、二種類の異性体形オキシム（ＮＭＲで羅
認）からなる混合物を回収した。

ＣＤ３約６当量を添加し、そして、室温で一晩放置した
。ＴＨＦ溶剤を除去することにより反応を完了させ、標
記のアリルエステルを得た。

（Ｂ）（ｓｇ、　６ｓ、　８Ｒ”）２−＜２−オキシイ
ミノブチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例５（Ａ）の生成物をＣＨ３ＣＭ／１ｉｔｕ／ＣＨ
ｔＣ１ｔ（４ｓ／ｉ０／４５、容量比）混液、Ｐｄ（ゼ
ロ）試［オヨびトリフェニルホスフィンと混合すること
によって脱保護した。この生成物を水／ＣＨ，Ｃ＆（５
ｇ／ｓｏ）混液で抽出し、ＮαＥＣ０３１００〜を添加
し、標記の化合物を得た。

前記の実施例の方法に従い、公知の類似化合物または該
類似化合物の製造のために当業界で公知の方法により製
造できる化合物を使用し、次の化合物類を製造した。

シムの両方を表わし、次の群から選択される：ＣＨｔ　
−Ｆ １ Ｈ ＣＨ３ Ｃ＆ Ｎ−０Ｈ） 実施例６ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）２−（２−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イルイミノ）プロピルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム （，４）　４−アミノトリアゾール３．０．！７、蒸留
？’　ＨＦ１５０ａおよび酢酸３．８ばからなる混合物
にＣｌ−ＣＨ２Ｃ１ｔＨ，３，６ＦＪを添加し、室温で
約７時間撹拌した。ごＩＩ　Ｃ＆　Ｃ０ＣＨＢ　（３ｒ
ｎｌ　）を追加し、（−して、−晩（約１５時間）撹拌
しつづけた。反応混合物を濃縮し、濃厚な無色の油状残
留物を得た。

これをＣＥｓＣＮ　１００　ｍｌに溶解した。小さなシ
リカゲルカラムを通して濾過し、ＣＢ５ＣＮで溶離し、
ＮＭＲで確認された２−（１，２，４−１リアゾール−
４−イルイミノ）−１−クロロプロパンを得た。

（Ｂ）クロロヒドラゾン（１，２ｆＩ）のテトラヒドロ
フラン溶液（５ｍｌ）を実施例１（Ｆ）で製造した化合
物ＩＦ、’ｌ’ＨＦ２ｃｊｔｔｔｌおよび水５Ｍからな
る混合物に添加した。この反応混合物のｐＨ値をＮαＨ
ＣＯｓで約８．ＯＫあわせた。反応は約３０分間で完了
した。反応完了はＴＬＣ（２０％ＣＨ３ｃＮ／Ｃ１ｈ　
Ｃｌ１２）で確認した。ＴＨＦ溶剤を除去し、次いで、
ＣＨ２Ｃ１ｔ　１００　ｍｌを添加し、ソシテ、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。シリカゲルカラムを通して濾過し
、そして、ＣＢ、　ＣＮで溶離することによって精製し
、標記化合物のアリルエステルを得た。

（Ｃ）前記（Ｂ）工程で製造したアリルエステル（１０
０ｒｎｇ）の乾燥ＣＨ２ＣＴｏ　（５ｍｌ　）溶液ニ２
−−ｒ−チルへキサン酸０．１２ＭＪとトリフェニルホ
スフィン５０ｍｇを添加した。得られた溶液にＰ　ｃｌ
　−ＣＰ　（Ｃ６Ｈ５）ｓ　３４２０Ｆｎ９を添加した
。反応は約３０分間で完了した。

反応完了はＴＬＣＣ２０％ＣＨ３ＣＮ／酢酸エチル）で
確認した。ヘキサン酸ナトリウム（＋ｏｍ９）の酢酸エ
チル溶液を添加し、吸湿性で固体状の標記化合物の沈殿
を得た。

ＮＡ４Ｒ：　ＣＤ２０）６８．５　（ｓ　、　２Ｈ）、
５．５７　（ｓ　、　ｘＨ’）、３．７−４．２５　（
ｍ　、　４Ｈ）、２．１　（ａ　、　３Ｈ）、１．２（
ｄ、３Ｈ）。

質量スペクトル：ＦＡＢＣＭ十Ｈ〕十＝３７０、ＣＭ＋
ＮＧ）十＝ａ　９２　。

４−アミノトリアゾールのかわりにイミダゾール−２−
イルヒドラジンを使用したこと以外は実施例６の方法に
従って行ない、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）２−（２−（イミ
ダゾール−２−イルヒドラジノ）プロピルチオ］−６−
（１−ヒドロキシエチル）Ｋネムー３−カルボ７酸ナト
リウムを得た。

（５Ｒ，６８，８Ｂ）２−Ｃ２−ＣＨ２−カルバモイル
ヒドラジノ）プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ベネム−３−カルボン酸ナトリウム （４）クロロアセトン１．０１１とｙａＨｃｏ３（０，
８４ｇ）の水（ｚｏｍｇ）溶液をセミカルバジド塩酸塩
（１，１ｇ）のＴｆｉＦ（２５ｍｌ）溶液に添加し、（
−ＬＴ、−晩撹拌した。二相が形成された。上層を分離
し、そして、濃縮し、灰白色の固体状をＬ７た２−セミ
カルバソノ−１−クロロプロパンヲ得た。

ＣＢ＞前記の工程（Ａ）で製造したセミカルバゾン１．
２ｇを、実施例１（Ｆ）で製造した化合物２．０ｇ、Ｔ
ＨＦ３０ｍｌ、水１０ｍＡおよびＮａＨＣＯ，０，６ｆ
ｌからなる混合物に添加した。反応混合物を約３０分間
撹拌して反応を完了させた。反応完了はＴＬＣ（２０％
ＣＨ３ＣＮ／酢酸エチル）で確認した。

ＴＨＦ溶剤を除去し、固形物を得た。この固形物を精製
し、標記化合物のアリルエステルを回収した。

（０前記工程（Ｂ）で製造したアリルエステル１００■
、−トリフェニルホスフィン５０　Ｎｉｌ、２−　ｘｆ
　ｋヘキサン酸０．２ｗＬｌおよびＴＨＦｌｏｍｌから
なる溶液にＰｄＣＰ（ｃ６Ｈりｓ）４　ｉ　ｏ　ｙｖを
添加した。３０分間経過後、エチルヘキサン酸Ｎａ４０
ｍ９を添加し、ゆっくりと沈殿物を生成させた。沈殿が
止まったときが反応の終了時点である。ＴＨＦ溶剤を室
温で除去し、そして、酢酸エチル１０ｄを添加した。

固形物をテ別し、次いで、精製し、そして、凍結乾燥さ
せ、白色の固体状をした標記化合物を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ５．３　（ｄ　、　ＩＨ）、３．
．９　（ｍ　、　ＩＨ）、３．５５（ｄ　ｏｆ　ｄ、Ｉ
Ｈ）、１．７　（ｓ　、　３Ｈ）、１．０　（ｄ　、　
３Ｈ） 質量スペクトル：　ＦＡＢ、　［Ｍ十Ｈ）＋＝３６１、
ＣＭ＋Ｎα）十＝３８３゜ 出発物質を適当に置換された類似化合物Ａ／およびＢ′
　（これらは公知化合物であり、また、このような化合
物を製造するために当業界で公知の方法により製造でき
る）におきかえ実施例６および７の方法に従い、式Ｉの
化合物を製造した。下１１　であり、そ 記ノ表は化合物Ａ′がＣＩ−ＣＭｔＣ−Ｒ”して、Ｂ′
が下記の表に示されるものである場合に生成されるヒド
ラゾン部分を示す。

表 Ｈ２Ａ’　Ａ’＃　ＣＨｔＣＨｔｏｌｌ　＝ＡＩ　ＮＨ
ＣＨｘＣ＆ＯＨ下記の実施例において活性成分は次のも
のである。また、”ＵＳＰ”は６米国薬局方”をまた”
ＩＪＦ”は“国民医薬品集”を意味する。

（５Ｒ，６Ｓ、８７２）−２−（２−オキシイミノブチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）（ネムー３−
カルボン酸ナトリウム； （５Ｒ，６Ｓ、８７ｉ）−２−（２−オキシイミノエチ
ルチ＃）−６−（１−ヒドロキシエチル）（ネムー３−
カルボン酸ナトリウム： （ＳＲ，６Ｓ、５Ｒ）−２−＜２−メトキシイミノエチ
ルチオ）　−６−、（１−ヒドロキシエチル）ベネム−
３−カルボン酸ナトリウム； （ＳＲ９６８，８Ｂ）−２−＜３−オキシイミノブチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム； （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２［２−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イルイミノ）−プロピルテ、ｔ〕−６−（
ｘ−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム： （５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−Ｃ２（Ｎ”〜カルバモイル
ヒドラジノ）−プロピルチオ：ｌ−６−（１−ヒドロキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム；または
等量の一般式Ｉのペネム化合物。

！Ｊ工１ カプセル剤 鷹　成　分　■／カプセル　Ｖカプセル１　活性成分　
２５０　５００ ２　乳糖ＣＵｓＰ）　ｔｏｏ　ｓ。

３　コー７スターテ（食品用）　５０　４３．５４　微
品質セルロース（ＮＦ’）　９５　５０全量　５００　
６５０ 調製方法 成分１．２．３、および４を適当な温合機中で１０〜１
５分間混合する。成分５を添加し、そして、１〜３分間
混合する。この混合物をカプセル充てん磯で適当な二片
形硬質ゼラチンカプセルに充てんする。

注射剤 成分　Ｉｎ９／ｒｔｔｌ　Ｆｎｆｒ／ｍｌ活性成分　１
００．　５００ メチルパラベン　１．８　１．８ プロピルパラベン　０．２　０．２ 重亜硫酸ナトリウム　３−２　３．２ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．１　１．５硫酸ナトリウム
　２．６　２．６ 注射用水（適量）全量　ＬＯｍ！、　１．０４調製方法 １、注射用水の一部（最終容量の８５％）に６５〜７０
℃でパラベンを溶解させる。

２．２５〜３５℃にまで冷却する。重亜硫酸ナトリウム
、ＥＤＴＡ２Ｎα、および硫酸ナトリウムを添加し、そ
して、溶解させる。

３、活性成分を添加し、そして、溶解させる。

４、この溶液に注射用水を添加し最終容量とする。

５、この溶液を０．２２　Ｐのメンプランを通過させる
ことによって濾過し、そして、適当な容器に充てんする
。

６、この充てん容器をオートクレーブで加熱滅菌する。

特許出願人　シエリング・コーポレーション（外５名） 第１頁の続き 優先権主張　■１９８稗３月１ａＯ米国（Ｕ　Ｓ）［相
］郭昭１４０発明者　パトリック・アンソニ　アメリカ
合衆国。

−〇ピント　ル、ランドルフ ＠発　明　者　リチャード・ライリア　アメリカ合衆国
−ム・ヴアーセイス　ドウレイクビュー ［相］発　明　者　ナジンブハイ・エム・　アメリカ合
衆国−パチル　ツパン・ストリー ニュージャージー州０７８０１．メイン拳ヒ・アベニュ
ー　２３２ 一ニーシャーシー州０７４５６．　リングウラ−・ドラ
イブ　２３０ ニューシャーシー州０７０３２．キアニイ、タート　１
２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　ラセミ体形または光学的に活性な形の、次式で
   示される化合物またはその医薬として受容できる塩若し
   くはその医薬として受容できるエステル。 ０式中、ｎは１または２である； ４ （ここで、Ｒ３およびＲ４は各々別個に、水素、ピロー
   ル、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級
   アルキル、アミノ低級アルキル、カルバミド低級アルキ
   ル、シアノ低級アルキル、カルバモイルオキシ低級アル
   キル、カルボキシ低級アルキル、および複素環式低級ア
   ルキル（該複素環部分は５または６負の環構成原子を有
   しており、該環構成原子のうちの少なくとも１つは炭素
   であり、該環構成原子のうちの少なくとも１つはチッ素
   、硫黄または酸素であり、そして、残りの環構成原子は
   各々別個ζこ炭素、チッ素、酸素および硫黄からなる群
   から選択される。）からなる群から選択される。）　を
   示す； Ｒ１は水素、低級アルコキシカルボニルカルボニル、カ
   ルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ア
   ミン低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、カルバモ
   イルオキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、
   ハロ低級アルキル、シアノ低級アルキル、複素環式基、
   または複素環式低級アルキル（ここで、該複素環部分は
   ５または６員の環構成原子を有しており、該環構成原子
   のうちの少なくとも１つは炭素であり、該環構成原子の
   うちの少なくとも１つはチッ素、酸素または硫黄であり
   、そして、残りの環構成原子は各々別個に酸素、硫黄、
   チッ素および炭素からなる群から選択される。）を示す
   ； （ここで、Ｒ２は水素、低級アルキル、カルボキシ低級
   アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアン低級アルキ
   ル、アミン低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、
   トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル
   またはピリジニウム低級アルキルを示す； Ｒ”およびＲ”は各々別個に、水素、カルバモイル、低
   級アルキル、カルボキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級
   アルキル、アミノ低級アルキル、イミダゾリル低級アル
   キル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級ア
   ルキル、ピリジニウム低級アルキル、アリール、了り−
   ル低級アルキルを示すか、または、Ｒ”およびＲ”はＲ
   ”およびＲ”が結合しているチッ素原と一緒になって複
   素環（ここで、該複素環は５または６員の環構成原子を
   有しており、該環構成原子のうちの少なくとも１つは炭
   素であり、そして、残りの環構成原子は各々別個に炭素
   、チッ素、酸素および硫黄からなる群から選択され、ま
   た、該複素環は未置換であるか、または低級アルキル、
   ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、カルボ
   キシ低級アルキル、カルボキシル、アミノ、イミダゾー
   ル低級アルキル、トリアゾール低級アルキル、テトラゾ
   ール低級アルキルまたはピリジニウム低級アルキルで置
   換されていてもよい）８形成する。）びＲ４は特許請求
   の範囲第１項に記載したとおりのものである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （３）式中、Ｂ　１０は−ＯＲ”を示し、Ｒ２、特許請
   求の範囲第１項記載のとおりのものである特許請求の範
   囲第１項または２項記載の化合物。 Ｒ”は特許請求の範囲第１項記載のとおりのものである
   特許請求の範囲第１項または２項記載の化合物。 （５）　式中、Ｒ１およびＲ２は各々別個に水素または
   低級アルキルである特許請求の範囲第１項〜３ｊＪのい
   ずれかに記載の化合物。 （６）　式中、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である特
   許請求の範囲第１項〜５項のいずれかに記載の化合物。 （７）　式中、Ｒ”およびＲｌｓは各々別個に水素また
   はカルバモイルを示すか、またはＢ　１２およびＲ”は
   １１２およびＲ”が結合しているチッ素原子と一緒にな
   って５〜６員の複素環を形成し、該様素環の環構成原子
   のうちの少なくとも一つは炭素であり、そして、残りの
   環構成原子は各々別個に炭素、酸素、硫黄およびチッ素
   から選択される特許請求の範囲第１項、２ｍ、４項また
   は６項のいずれかに記載の化合物。 （８）　（５Ｒ、６Ｅｌ　、　８　Ｒ）　２−　（２−
   オキシイミノプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
   チル）ペネム−３−カルボン酸； （５Ｒ，ｃ；Ｓ、５Ｒ）ｚ−１−オキシイミノエチルチ
   オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
   ルボン酸； ＣｓＲ，ｓｓ、５Ｒ）ｚ−Ｃ２−メトキシイミノエチル
   チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
   ルボン酸； （５Ｒ２６Ｓ、８Ｒ）２〜（２−オキシイミノブチルチ
   オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
   ボン酸； （５Ｒ，６８，８７？）−２−４２−（１，２゜４−ト
   リアゾール−４−イルイミノ）−プロピルチオ）−６−
   （１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸； （５Ｒ，６８，８Ｂ）−２−〔２Ｎ”−カルバモイルヒ
   ドラジノ）−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
   チル）ペネム−３−カルボン酸；またはこれらの医薬と
   して受容される塩もしくはエステルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （９）　製剤用として受容できる担体と共に特許請求の
   範囲第１項〜８項のいずれかに記載の化合物を抗菌的に
   有効な量だけ含有することからなる医薬組成物。 （ト）特許請求の範囲第１項〜８項のいずれかに記載の
   化合物を適当な製剤用担体と混合することを特徴とする
   特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物の製造方法。 ０υ特許請求の範囲第１項〜８項のいずれかに記載の化
   合物を抗菌的に有効な量だけ投与することからなる、細
   菌感染症治療を必要とする患者の細菌感染症治療方法。 （ロ）特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法
   であって、式（■α）および（［６）（式中、Ｍはカル
   ボキシ保獲基である。）の互変異性化合物を式（ｍ） （式中、Ｌは脱離基であり、そして、Ｒ，Ｒ”、Ｒ１０
   および外は前記に定義したとおりのものである。）の化
   合物と反応させて式（Ｘ■）（式中、Ｍ、Ｒ，Ｒ”、Ｒ
   ”およびｎは前記に定義したとおりのものである。）の
   化合物を生成し、該化合物から保護基を除去して式（１
   ）の化合物を生成し、続いて、所望により、斯くして得
   られた化合物を医薬として受容できる塩またはエステル
   に転化させることからなる前記製造方法。