JPS60172997A - Ｎ−アシル糖ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−アシル化された１群の新規糖ペプチド抗
生物質類を提供するものである。本発明に係る誘導体は
グラム陽性微生物に有効である。

それらの誘導体のうちのあるものは、反茹動物、豚、お
上り家禽の飼料利用効率を増大して生長を促進上また授
乳用反射動物における乳生産を改善させる。

［式中、Ｗは、一般共通式（２）： で示されるＡ３５５１２のＡ、Ｂ、Ｃ，Ｅおよび１１因
子、Ａ３５５１２Ｂのプソイドアグリコン、Ａ４１０３
０のＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ因子、Ａ　４７９
３４、リストセチンＡ、リストセチンＡのプソイドアグ
リコン、アクタプラニンのＡ、Ｂ、、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１
ａ、　Ｃ２ａ、　Ｃｓ、Ｄ、Ｄ、、Ｅｌ、Ｇ、に、Ｌ、
Ｍ、ＮおよびＯ因子、およびアクタブラニンのプソイド
アグリコンから選ば゛れる糖ペプチド抗生物質の残余部
分を表わしＲは式： ％式％ （式中、ｐ、　ｒおよびＳは０または１、Ｉｌ＋および
１１は０〜１０の整数、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＩ〜
Ｃ１のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、フェニ
ル、０５〜Ｃ８のシクロアルケニル、ナフチル、インデ
ニル、テトラリニル、デカリニル、アグマブチル、３〜
８原子から成る単環式複素環系または６〜１１原子から
成る一環式複素環系であり（ただし、環系の少なくとも
１原子は炭素であり、環系の少なくとも１原子はＯ，Ｎ
およびＳから選ばれるヘテロ原子である）、Ｒ１、およ
び−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）＋＋−で示され
る連結アルキル基は、１個または２個のハロゲン、メチ
ル、エチル、メトキシ、アミノ、Ｎが保Ｒされたアミノ
、メチルアミ７、ジメチルアミ７、アセトキシ、アセト
アミノ、カルボメトキシ基、または水酸基で置換されて
いてもよく　（但し、もしこの置換基カリ１０ゲンまた
はアルキル基以外の場合は、いずれの−ＣＨ２一連結基
上の置換基も１を超えることがない）、Ｘｌ、ｔＯ，Ｓ
、−ＮＨ−１−Ｎ（ｃｍ３）−１−７Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ
＝ＣＨ−１−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ
，）−１または一〇（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ，）−であり
、Ｒ２は水素、Ｃ１〜ＣＩ８のアルキル、またはＣ２〜
ｃ＋８のアルケニル基であり、Ａは２価の酸素、硫黄、
スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａ１は２価の酸
素、硫黄、スルフィニル、スルホニルまたは−ＮＩ７ｆ
−であり、Ｙは水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ
、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ３のア
ルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ３のフルキルチオ、カ
ルバミルまたはＣｌ−Ｃ５のアルキルカルバミルであり
、Ｙｌはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｗｌは
Ｃ，−Ｃ，、のアルキレンまたはＣ２〜ＣＩＱのアルケ
ニレンである。但し、１）ｒ＝ｏの場合は、Ｓは０でな
ければならず、２）Ｒ２およびＷ基の炭素□原子数の総
計は、４以上でなければならないが、２１を超えず、３
）Ｙカリルカプトの場合、ＡおよびＡ１はスルフィニル
またはスルホニルとはなり得す、４）ＡおよびＡ１がス
ルフィニルまたはスルホニルの場合は、両者は必ず同じ
酸化状態になければならない。） から選ばれるアシル基である１ で表わされる。これらの化合物の塩類も、本発明により
包含される。

式（１）で表わされる化合物のうち、望ましいサブグル
ープは、ｒおよび５＝Ｏ１１）＝１で、Ｒ２が０５〜Ｃ
Ｉ８のアルキルまたはＣ９〜Ｃ１８のアルケニルである
（１〕）群の化合物である。

“アルキル゛または“アルケニル”なる用語は、直鎖状
および分類状の炭化水素鎖の双方を包含する。

“アルケニル゛なる用語は、シスまたはトランスのいず
れかの配置をとる１個、２個、または３個の２重結合を
有する不飽和炭化水素基を意味する。

“Ｃ１〜Ｃ８のシクロアルキル゛なる用語は、３〜８個
の炭素原子を環内に有する飽和環を意味する。

そのような環の例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロ
オクチルがある。“Ｃ５〜Ｃ８のシクロアルケニル゛は
、５〜８個の炭素原子から成Ｉ）、１個または２個の二
重結合を有するカルボキシル環を意味する。シクロヘキ
サジェニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、お
よびシクロオクタンエニルはそのような環の例である。

“単環式または２環式複素環系”なる用語は、少なくと
も１個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選ばれ
た少なくとも１個のへテロ原子を有する飽和または不飽
和の複素環の部分を意味する。

このような複素環基には： 不飽和の３〜８貝環の単環式の基として、例えばピロリ
ル、Δ３−ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピリミンル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ
アジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−
トリアゾリル、ＩＨ−１゜２．３−トリアゾリルなど）
、テトラゾリル（例えば、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−
テトラゾリルなど）、オキサシリル、イソオキサシリル
、オキサジアゾリル（例えば、１，２．４−オキサジア
ゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル、１．２．５−
オキサジアゾリルなど）、チアゾリル、インチアゾリル
、チアジアゾリル（例えば、１，２．４−チアジアゾリ
ル、１．３．４−チアジアゾリル、１，２゜５−チアジ
アゾリルなど）、チェニル、フラニルなど；飽和した３
〜８員環の単環式の基として、例えばピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、チアゾリジニル、テトラヒドロ７ラニル、テト
ラヒドロチエニル、テ、トラヒドラピラニル、ジオキサ
ニルなど；不飽和の６〜１１員環の２環式の基として、
例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾチオ７ラニ
ル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニルなど、およびそれに類するも
の、が包含されている。

“Ｎが保護されたアミ７”とは、アミ７基が好適な保護
基によって置換されていることを意味する。

そのような基は、化合物内のほかの官能基と適合し得る
ものであり、また酸性条件下で容易に除去され得るもの
でなければならない。特に好適なアミノ保護基としては
、ｔ、ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基が
挙げられる。

Ｒが（、）基部分であり、Ｘが−ＣＩ−１＝　ＣＨ−１
−Ｃ（ＣＨ３）＝ｅＨ−１−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−１ま
たは−Ｃ（ＣＨ，）二Ｃ（ＣＨ，）−であるとき、Ｒ基
はシス、またはトランスのいずれの配置をもとることか
で外る。

アシル基の例を示すと、 １ １）Ｒが、Ｒ’−（ＣＨ２）ｍ−Ｘｐ−（ＣＨ２）ｎ−
Ｃ−であって、 ａ）　Ｒ’が水素、または０１〜Ｃ４のアルキルであり
、 ）））ｐがＯであり、 ｃ）　Ｒ’は置換されていることもあるフェニル基であ
り、 ｃｌ）　Ｘが酸素または−ＮＨ−で、ｎが０であるか、
または ｅ）　Ｘが酸素または硫貿で、Ｉ】が１であるもの、お
よび、 ２）ＲがＲ”−８Ｏ２であって、 ａ）　Ｒ’がＣ１〜Ｃ５のアルキル、ま７Ｑｔ−。

ｂ）　Ｒ３が置換されていることもあるフェニル基であ
るもの、などが挙げられる。

本発明の化合物は糖ペプチド抗生物質のペプチド鎖にあ
るアミ７基を当技術分野でよく知られている方法で、ア
ミド結合を形成するためのアシル化剤で処理してアシル
化することにより製造される。一般にアシル化反応は、
母体となる抗生物質を、所望のアシル側鎖基（Ｒ）に対
応する式３（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）： １ （３ａ）　Ｒ’　（Ｃ１４２）ｍ　Ｘｐ−（ＣＨ２）Ｉ
Ｉ−ＣＯＨおよび ［式中、Ｘ、Ａ、Ａ’、Ｗ’、Ｉｌｌ、　１１．１）、
ｒ、ｓ、Ｒ’およびＲ２は第１項の場合と同意義である
］で示される置換化合物の活性型誘導体と反応させるこ
とにより達成される。

“′活性型誘導体”なる用語は、アシル化剤のカルボキ
シル官能基を、第１級アミンと結合してアミド結合を形
成する様に活性化させ、母体抗生物質へそのアシル基を
連結させる誘導体を意味する。

好適な誘導体、それらの調製方法、および第１級アミン
に対するアシル化剤としてのそれらの使用法は、当業者
であれば当然よく知るところである。

好ましい活性化誘導体には、（ａ）酸ハライド（例えば
酸塩化物）、（ｂ）酸無水物（例えば、無水アルコキシ
蟻酸または無水アリルオキシ蟻酸）、ｉたは（Ｃ）活性
型エステル（例えば、２，４．５−トリクロロフェニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシベンストリアゾールエステル
、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）があ
る。カルボキシル基を活性化する別の方法は、カルボン
酸をカルボニルジイミド（例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミド）と反応させ、活性を有する中間体を
得、それが不安定であるので分離することなく、そのま
ま第１級アミンと反応させる方法である。

式（１）で示される化合物の好ましい製造方法は活性エ
ステル法である。所望する側鎖となる酸（式（３））の
２．４．５−）リクロロフェニルエステルをアシル化剤
として使用することが最も好ましぃ。この方法では、過
剰量の活性エステルを、シ゛メチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）のような反応性を持たない有機溶媒中、室温で抗生
物質と反応させる。

反応時間は、約２４〜約１２０時間が望ましいが必ずし
も臨界的ではない。反応完了後、溶媒を除去し、固定層
としてシリカゲルＣｌ　８逆層樹脂を使用する逆相系Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃのようなりロマトグラフィーによって残渣精
製する。

２．４．５−）リクロロフェニルエステルは、側鎖とな
る酸（式３）をＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのような結合剤の存在下に２．４．５−トリクロロ
フェノールで処理することにより、都合よく製造される
。その他の活性エステルの製造方法は当業者のよく知る
ところである。

式（３）の置換された側鎖、およびその活性型誘導体は
よく知られている化合物であるか、またはよく知られて
いる化合物から当技術分野でよく知られている方法によ
り製造できる。

本発明方法で出発物質として使用される母体抗生物質に
は、糖ペプチド抗生物質グループを構成するすべてが該
当する。抗生物質Ａ３５５１２のＡ、−Ｂ、Ｃ，Ｅおよ
びＩ］因子は、Ｋａｒｌ　ＨｏＭｉｃｈｅｌ　および’
Ｃａ１ｖｉｎ　Ｅ、Ｈｉｇｇｉｎｓにより米国特許第４
，１２２，１６８号（１９７８年１０月２４日登録）に
記載されている。また、Ａ３５５１２Ｂのプソイド（畢
）アグリコンは、ＭａｎｕｅｌＤｅｂｏｎｏにより米国
特許第４，０２９，７６９号（１９７７年６月１４日登
録）（註：該特許においては、この化合物はＡ３５５１
３Ｂアグリフンと命名されたか、この化合物はアミノ糖
を保持しているので、本明細書ではＡ３５５１２Ｂ！ア
グリコンと呼ぶこととする）に記載されている。アクタ
プラニン（抗生物質Ａ−４６９６）のＡおよびＢ因子は
、Ｈａ＋ｎ１ｌｌらにより米国特許第４，１１５，５５
２号（１９７８年９月１９日登録）に記載されている。

アクタプラニンのＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１ａ、Ｃ３およ
びＥ、因子は・Ｄｅｂｏｎｏらにより米国特許第４，３
２２．４０６号（１９８２年３月３０日登録）に記載さ
れている。アクタブラニンプソイドアグリコンは、Ｄ　
ｅｂｏｎｏにより米国特許第４，０２９，７６９号（１
９８２年３月３０日登録）に記載されている。

アクタプラニンのＧ因子は、ヨーロッパ特許明細書第５
５０７１号に記載されているように、ＡＴＴＣ３１６８
］を培養することによって製造できる。また、アクタプ
ラニンのＣ２ａ、　Ｄｌ、Ｂ２、ＫｌＬＳＭ、Ｎおよび
Ｏ因子は、公開されたヨーロッパ特許出願番号節８４３
０２７７９．８号に記載されている方法により製造する
ことができる。Ａ４　ｉ　（、＋　３０のＡ、　Ｂ、　
Ｃ，Ｄ、　Ｅ、　ＦおよびＧ因子は、ＳＬｒｅｐＬｏｍ
ｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ　Ｎ　ＲＲＬ　１２５２
５またはＳ　Ｌｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒＨｉｎｉ
ａｅ　Ｎ　ＲＲＬ１５１５６を培養することにより製造
でトる。Ａ４７９３４の製造方法は、ヨーロッパ特許明
細書簡１００６０５号に記載されている。リストセチン
Ａの製造方法は、Ｐｌ＋１ｌｉｐらにより米国特許第２
．９９０，３２９号（１９６１年６月２７日登録）に記
載されている。リストセチンＡｖアグリコンは、Ｗ　ｉ
　ｌ　ｌ　ｉａ＋ｎｓらによりＪ、Ｃ，Ｓ、ＣＩ＋ｅｍ
、Ｃｏｍｍ。

１９７９．９０６〜９０８（特に、９０７頁参照）に記
載されているところに従って製造される。

Ａ３５５１２Ｂおよびその平アグリコンの構造は式（４
ａ）および（４ｂ）で示される。

Ｒ”　３−エビーＬ−パンコサミニル　３−エビ−し一
パンコサミニルＲ１ラムシノルーグルフシル　１４ Ｒ２７コシル　Ｈ Ｆ２　マンノシル　Ｉ４ 従って、本発明により得られる新しいＡ３５５１２Ｂの
誘導体は式（５ａ）および（５１１）を有する。

Ｒ４３−エビ−し一パンコサミニル　３−エピ−し一パ
ンフサミニルＲ１ラムシフルーグルコシル　Ｈ Ｆ２７フシル　Ｈ Ｆ２　マンノシル　Ｉ］ 残りのＡ３５５１２のＡ、Ｃ，ＥおよびＨ因子は、完全
には特性解明がなされていないか、各因子はＨ Ｃ二〇　残基を有し従ってそれぞれ同様にＨ−Ｃ−Ｎ　
Ｈ２ ０ １ 反応し、対応する一ＮＨ−Ｃ−ＣＨ−（ＮＨＲ）−基を
含有するＭ　ｎ　Ｏ２生放物を形成する。

リストセチンＡおよびそのプソイドアグリコンは、式（
６ａ）および式（６１））で示される。

基　リストセチンＡ　リストセチンＡ Ｒ２リストサミニル　リストサミニル Ｒ，Ｏ−β−Ｄ−アラビ／ピラノシルー　１（（１→２
）−〇−α−Ｄ−マン／ピラノシルー（１→２）−〇−
α−Ｌ−ラム／ピラノンルー（１→６）−〇−β−Ｄ−
グルフビラ／シルＲ２マンノシル　Ｈ 従って、本発明により得られる新しいりストセ基　Ｎ−
アシルリストセチン　Ｎ−アシルリストセチンＲ１９ス
トサミニル　リストサミニル Ｒ，０−β−Ｄ−アラビノピラノシル−Ｈ（１→２’ｌ
−０−（２−Ｄ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−〇−
α−Ｌ−ラムノピラノシルー（１→６）−〇−β−Ｄ−
グルフビラ／シルＲ２マン／シル　１４ Ａ４？９３４の構造は式（８）で示される。

従って、本発明により得られる新しいＡ４７９３４の誘
導体は式（９）を有する。

Ａ　４．１０３０のＡ、　Ｂ、　Ｃ，Ｉ）、ＥおよびＦ
因子の構造は、式（１０ａ）〜（１０ｇ）で示される。

１０ａ　Ａ　ＣＩ　ＣＩ　Ｈ ｌｏｂ　Ｂ　Ｃ菟　Ｈ、Ｈ ｌｏｃ　ＣＣｌ３　Ｃｊｌ！　ガラクトシル１０ｄ　Ｄ
”　ＨＣＩ　Ｈ ｌｏｅ　Ｅ　ＨＨＨ ｌｏｆ　Ｆ　Ｃ，（Ｊｆｆラクトシル−〃ラクトシル１
０ｇ　Ｇａ　ＣＩ　Ｃｌｆガラクトシルがラクトシルミ
ニＤ因子とＧ因子は、ペプチド核に結合したく位置は不
明）２個の等価のｎ−ブチル基を有する。

従って、本発明によって得られる新しいＡ４１０３０の
誘導体は式（ｌｌａ）〜（Ｊｉｇ）を有する。

１１ａ　Ａ　ＣＩ　ＣＩ！、Ｉ］ １１ｂ　Ｂ　Ｃ，（Ｈ’　Ｈ ’Ｉｌｃ　ＣＣＩＣｐ　Ｉｆラクトシルｌｉｄ　Ｄ”　
ＨＣＩ　Ｈ ｌｉｅ　Ｅ　ＨＨＨ ｌｌｆ　Ｐ　ＣＩＣ（！、ガラクトシル−〃ラクトシル
アクタプラニンの各因子およびプソイドアグリコンの構
造は、式（１２ａ）〜（１２ｐ）で示される。

従って、本発明方法によって得られる新しいアクタプラ
ニン誘導体は式（１３ａ）〜（１３１１＞を有する。

本発明の透導体は病原性細菌、特ｔニゲラム陽性菌の発
育を阻止する。例示化合物の幾つかの細菌を阻止する最
少発育阻止濃度（ＭＩＣ＞を第１表に示す。第１表に示
したＭＩＣは、標準寒天希釈法により測定した。

本発明により得られた誘導体の幾つかは、実験動物に実
験的に起こした感染症に対しインビボ（生体内）で抗菌
活性を示した。試験化合物を２Ｖｉ階投与量で実験的感
染マウスに投与した時の活性を、ＥＤ５．値［試験動物
の５０％を防御する有効量（ｍ２７ｋｇ）　。Ｗａｒｒ
ｅｎ　Ｗｉｃｋ呟Ｊ　、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ。

■、２３３〜２３５（１９６１）参照］として測定し、
観察した。例示化合物について観察したＥＤ５ｏ値を第
１Ｉ表に示す。

第１Ｉ表：式（１）の化合物のマウスにおけるＥＤ５゜
値８ Ｌａｐ＋ｙ　ｏ−ｔｒｅｐＬｏ−ｔｒｅｐＬｏ−ｃｏｃ
ｃｕｓ　ｃｏｃｃｕｓ　ｃｏｃｃｕｓ試験化合物　ａｕ
ｒｅｕｓ　ｐｙｏ）Ｂｅｎｅｓ　ｐｎｅｕ＋ｎｏｎｉａ
ｅ２　５．８７　”’　−’　− ３１０，８４−− ５１４，４−− ７４，５−一 ８　１１．３４　−　、− ９　７０　−　− １０　５．７　−　− １１　１１．８　−　− １２　１０．９７　− １７　’０．０８　＞１０　８．５２ １８　、　０．４６　＞１０　＞１０ １９　＜０．３１　＞１０　＞１０ ２０　０．６　＞１．０　＞１０ ２１　、　２．１９　＞ｉｏ　＞１０ ２２　＜０．３１　＞１．０　４１ ２４　＜０．３１　−　− ２５　＜０．３１　＞１０　＞１０ ２６　３．６　＞１０　＞１０ ａ　：　Ｂ／ｋｇＸ２；感染後、１〜４時間後に皮下投
与した。

ｂ：　化合物番号＝実施例番号。

Ｃ：　試験せず。

本発明はまた、細菌感染症の治療法に関する。

本発明の方法針実施する１こは、感染しているが、また
は感染しゃすい温血動物に、式（１）の化合物の有効量
を非経口または経口で投与する。また該化合物は、通気
法、即ち動物または家禽を収容している密閉された場所
または部屋へ、粉霧状の投薬形式で化合物を吹外込むこ
とにより投与できる。

動物または家禽は、空気中に浮遊する粉霧薬物を吸入す
る。粉韮薬物はまた眼を通して体内１こ摂取される（ｌ
内注入と呼ばれる方法）。

感染の治療に有効な投与量は、感染の重篤度と、動物の
年令、体重、および状態によって異なる。

然しなから、防御に要する非経口投与の総投与量は、一
般に約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、特に望まし
くは約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇである。経ｍｇ／ｋｇ
であり、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｋｇである。

好適な投与計画を立てることかで・とる。

本発明はまた、感染症の治療に有用な組成物に関する。

これらの組成物は、式（１）の化合物とともに好適な組
木から成る。組成物は薬学的技術分野で知られている方
法により、非経口投与用または経口投与用として処方さ
れる。

これらの化合物を含有している効果的な注射用組成物は
、懸濁剤または溶液剤のいずれの剤形をとってもよい。

好適な製剤の調製においては、酸付加塩の方が遊離塩よ
りも、一般しこ水溶性がはるかに優っていることが認め
られている。塩基は、中性または塩基性溶液よりも希酸
または酸性溶液に一層よく溶解できる。

溶液剤では、化合物は生理学的に許容し得る媒質に溶解
する。そのような媒質は、好適な溶媒、要すればベンジ
ルアルコールのような防腐剤および緩衝剤から成る。有
用な溶媒としては、例えば水、および水性アルコール類
、グリコール類、ジエチルカルボネートのようなカルボ
ン酸エステル類が挙げられる。そのような水性溶液は一
般に５（）容量％以上の有機溶媒を含まない。

注射用懸濁製剤には、補助剤と共にまたは補助剤なしに
、媒質としての液状懸濁用媒体を必要とする。懸濁用媒
体としては、例えばポリビニルピロリドペ植物油または
高度に精製した鉱油のような不活性油、または水性カル
ボキシメチルセルロースか使用し得る。

懸濁製剤において化合物の懸濁をつづけさせるには、好
適な生理学的に許容し得る補助剤が必要である。補助剤
は、カルボキシメチルセルロース、。

ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸塩のよう
な濃化剤（シックナー）の中から選んでよい。

多くの界面活性剤も懸濁化剤として有用である。

レシチン、アルキル７エ／−ル・ポリエチレンオキシド
付加物類、ナフタレンスルホネート類、アルキルベンゼ
ンスルホネート類、およびポリオキシエチレンソルビタ
ンエステル類は有用な懸濁化剤である。

液状懸濁用媒体の親水性、密度および表面張力に影響を
与える多くの物質が、個々の場合に応し、注射用懸濁製
剤の製造に役立つことができる。例えば、シリコン消泡
剤、ソルビットおよび糖類は有用な懸濁化剤である。

本発明は、また、家禽、豚、羊および牛の飼料利用効率
を増大して成長を促進する方法および反射動物の乳生産
を改善させる方法を提供するものである。飼料の利用効
率を高め、成長を促進させるためには、好適な飼料に式
（１）の化合物を、飼料総量の１トン当たり約２ｇ〜２
００ｇの量を加えて経口的に投与する。反射動物の産乳
を向上させるためには、体重当たり約０．１〜約１０ｍ
ｇ／ｋＢの１日量（即ち、反射動物１匹当た竜）約１０
０〜６００ｍｇ／日）を経口投与することが推奨される
。

特に、式（１）においてＷがアクタプラニン因子の残余
部分である化合物がこの態様に好ましい。

化合物を投与するのにしぼしぽ行なわれる最も実際的な
方法は、飼料製品または飲料水の中へこれを組み入れる
ことである。一般乾燥飼料、液体飼料、およびペレット
飼料を含む種々の飼料が使用できる。

薬物を動物飼料の中へ組み入れる方法はよく知られてい
る。好ましい方法は、濃厚な薬物プレミックスを製造し
、次いでこれを使用して投薬用飼料を調製することであ
る。典型的なプレミックスは、薬物をプレミックス１ポ
ンド当たり約１〜約２００ｇを含有する。プレミックス
は液体製剤、あるいは固形製剤のいずれでもよい。

家禽または動物飼料の最終製剤の調合は、投与すベト薬
物量によって決まる。飼料を調合し、混合し、ペレット
を作る通常の方法は、いずれも式（１）の化合物を含有
している飼料の調製に適用し得る。

下記の実施例により、更に本発明について詳細に説明す
る。

舅が Ｎ　−（ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニルルアラニン（５
００ｍｇ、１．１２ミリモル）を、Ａ３５５１２Ｂ遊離
塩基（２ｇ、１．０２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１　０
０Ｊ）溶液に加えた。反応混合物を、窒素気流中、室温
で１８時間撹拌し、次いでほぼ乾燥するまで減圧下に濃
縮した。得られた粘性のある油をジエチルエーテル（２
００ｍ４）で希釈した。生成したクリーム状の白色沈殿
をシ濾過により分取し、乾燥して粗製品２．６２ｇを得
た。

粗製品の一部（４　５　０ｍｇ）を逆相Ｃ１８シリカゲ
ルカラム（ウォーターズｐｒｅｐ　５００）クロマトグ
ラフィーに掛け、０．１％ピリジニウムアセテ−）（ｐ
Ｈ５）を含有する水：メタノール：ア七ト二トリル（３
：１：１）溶媒系で溶出した。生成物を含有する７ラク
シヨン（画分）をＴＬＣで硫めで分取し、集めて凍結乾
燥することにより、標記の化合物２８５ｍｇを得た（収
率６７％）。

実施例１に記載したようにして製造したＮ−［Ｎ（ｔ−
Ｂｏｃ）　Ｌ　’７エ＝ルアラ＝ル）Ａ　３　Ｓ　５　
１２　Ｂ（４　０　０ｍｇ）を、１％アニソールを含有
しているトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）５ｍｌに溶解した
。

反応混合物を、窒素気流中、室温で１０分間撹拌した。

反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ塩をジエチルエーテル（１
００＋ｎ，ｇ）で粉砕、濾過して採取した。

Ｔ　Ｆ　Ａを水（２０Ｊ）に溶解し、この溶液のｐＨを
ピリジンで６．８に調節した。溶液を凍結乾燥すること
により、標記の化合物３６８＋ｎｇを白色の固体として
得た（分子ｇＨ２０　９　ｓ、収率９８％）。

実施倒ｌ二ｌ互 実施例１の方法、および適用し得る場合は実施例２の方
法を利用し、適切な出発物質か呟下記の化合物を製造し
た。

胸底１　化合物 ３　Ｎ−［Ｎ−（ヘキサノイル−し−トリプトフィル］
Ａ３５５１２Ｂ ４　Ｎ−［Ｎ−（Ｂｏｃ）−Ｄ−７エ＝ルグリシルＪＡ
３５５１２Ｂ ５　Ｎ−（Ｄ−フェニルグリシル）Ａ３５５１２Ｂ６　
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−１１−アミ７ウンデカノイ
ル］Ａ３５５１２Ｂ ７　Ｎ−（１１−アミノウンデカメイル）Ａ３５５１２
Ｂ８　Ｎ−（７ナノイル）Ａ３５５１２Ｂ９　Ｎ４ｐ−
（Ｆデシルオキシ）フェニルプロパメイル］Ａ３５５１
２Ｂ １０　Ｎ−［（１−テトラゾール）アセチル］Ａ３５５
１２Ｂ１１　Ｎ−（３．５−ジクロロベンゾイル］Ａ３
５５１２Ｂ１２　Ｎ−［（３−シト７ン）アセチル］Ａ
３５５１２Ｂ１３　Ｎ−（７ナメイル）Ａ３５５１２Ｂ
プソイドアグリコン １４　Ｎ−［Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）用−７ミノウンデカノ
イル］Ａ３５５１２Ｂプソイドアグリコン１５　Ｎ−（
１１−アミノウンデカノイル）Ａ３５５１２Ｂプソイド
アグリフン １６　Ｎ−［Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）化−フェニルアラニル
ＩＡ４１０３０Ａ １７　Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）Ａ４１０３０Ａ１
８　Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル
］Ａ４１０３０Ａ １９　Ｎ−（７ナノイル）Ａ４１０３０Ａ２０　Ｎ−（
ラウロイル）Ａ４１０３０Ａ２１　Ｎ−（３，５−ジク
ロロベンｆイル）Ａ４１０３０Ａ２３　Ｎ４Ｎ−（ｔ−
Ｂｏｃ）−Ｌ−フェニルアラニル１Ａ　４７９３４ ２４　Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）Ａ４７９３４２５
　Ｎ−（／すフィル）Ａ４７９３４２６　Ｎ−［ｐ−（
オクチルオキシ）ベンゾイル］Ａ　４７９３４ 天施当ｌユニ」段 実施例１の方法、および適用し得る場合は実施例２の方
法を利用し、過切な出発物質か呟下記の化合物を製造す
ることができる。

実蔦侶１号　北−今一１ ２７　Ｎ−（ベンゾイル）アクタプラニンＡ因子２８　
Ｎ−（デカメイル）リストセチンＡ２９　Ｎ−（アセチ
ル）アクタブラニンブソイドアグリコン ３０　Ｎ−［（キノリン−１−イル）アセチル］Ａ３５
５１２Ｈ因子 ３］、　Ｎ−［３−（シクロヘキシル）プロピオニル］
Ａ４１０３０　Ｄ因子 ３２　Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）Ａ３５５１２Ａ因
子 ３３　Ｎ−（ブタノイル）アクタプラニンＧ因子３４　
Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）リストセチンＡ３５　Ｎ
−［（ピリジン−２−イル）アセチル１アクタプラニン
Ｃ，ａ因子 ３６　Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブタ／イル）−Ｌ−）リプトフ
イル］リストセチンＡ ３７　Ｎ−（１１−７ミノウンデカメイル）リストセチ
ンＡプソイドアグリコン ３８　Ｎ−巨チエンー２−イル）アセチル１アクタプラ
ニンＡ因子 ３９Ｎ−［（フェニル）アセチル］Ａ１０３０　Ｆ因子
４０　Ｎ−［３−（フェニル）プロピオニル］Ａ４７９
３４特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー 代　理　人　弁理士青白　葆外１名 手続補正書にｌｊ　＆） 昭和６０年３月２７日 昭和５９年特許願第　２２１１２０　号２、発明の名称 Ｎ−アシル糖ペプチド誘導体 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ会衆１１インデイアナ州インデイアナポ
リス市、６補正の対象：明細書の「発明の詳細な説明」
の欄７、補正の内容 明細書中、下記の箇所を補正する。

１）第２０頁の補正 ａ）第２行〜第３行［Ｋａｒｔ　Ｈ，Ｍｉｃｈｅｌ　Ｊ
を「カール−Ｈ−７イケ／Ｌ／　（Ｋａｒｌ　Ｈ，Ｍｉ
ｃｈｅｌ　）　Ｊ　と補正する。

ｂ）′第３行ｉ　Ｃ１ａｖｉｎ　Ｅ、　Ｈｉｇｇｉｎｓ
　Ｊを「クラビアーＥ−ヒギ：／　ス（Ｃ１ａｖｉｎ　
Ｅ、Ｈｉｇｇｉｎｓ　）　Ｊと補正する。

Ｃ）第６行〜第７行丁Ｍａｎｕｅｌ　Ｄｅｂｏｎｏ　Ｊ
を「マニュ７　ル、デボ／　（Ｍａｎｕｅｌ　Ｄｅｂｏ
ｎｏ　）　Ｊと補正する。

ｄ）下箱１行および第４行「Ｄｅｂｏｎｏ」ヲ［テホノ
（Ｄｅｂｏｎｏ　）　Ｊと補正する。

２）第２１頁の補正 ａ）第１０行および第１１行「Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓｖｉｒｇｉｎｉａｅ　ｊ　ヲｒストレプトマイシス・
バージニアｘ　（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇ
ｉｎｉａｅ　）　Ｊと補正する。

ｂ）第１５行「Ｐｈ１ｌｉｐ　Ｊを「フィリップ（Ｐｈ
１ｌｉｐ）」と補正する。

Ｃ）第１８行［Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｊを［ウィリアムス
（Ｗｉｌｌｉａｍｓ　）　ｊ　と補正する。

ｄ）第１８行「Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃｂｅｍ、　Ｃｏｍｍ、
　Ｊを「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー、
ケミカルーコミニュケーショ７　（Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃ１
１ｃｍ、Ｃｏｍｍ。

）」と補正する。

３）第３５頁〜第３６頁記載の第１表の補正ａ）左側の
欄に記載した醜名を補正するにあたり、各々の醜名を（
）で囲むと共に、その前に日本名を挿入する。即ち、３
５頁第３段目ｌ−５ｔａｐｈｙｌｏ−ＣＯＣＣｕＳ　ａ
ｕｒｅｕｓ　Ｊを「スタフィロコッカスアウレウス（５
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）　ｊと
補正する。

以下同様にして次の様に行う。

ｂ）第３５頁第７段目を「スタフィロコッカス・エビデ
ルミゾイス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ）」と補正する。

Ｃ）第３５頁第９段目を「ストレプトコッカス・ピオゲ
ネス（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ
　）　Ｊと補正する。

ｄ）第３５頁第１０段目［ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｐａ
ｒｋ　ＩＪを「ニューモニアエ・パーク−■（ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅＰａｒｋ　Ｉ　）　Ｊと補正する。

ｅ）第３５頁第１１段目［Ｇｒｏｕｐ　Ｄ　ｊ　ヲ「グ
ループＤ　（Ｇｒｏｕｐ　Ｄ　）　Ｊと補正スル。

を 「）第３５頁第１３段目［ヘモフィルス　イン△ フルエンザ、＝ｃ　（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ　１ｎｆ
ｌｕｅｎｚａｅ　）　ｊと補正する。

ｇ）第３６頁第３段目を「スタフィロコッカス・アウレ
ウス（５ｔａｐＨｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　
）　Ｊと補正する。

ｈ）第３６頁第７段目を１スタフイロコツカス・エビデ
ルミゾイス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ）」と補正する。

ｌ）第３６頁第９段目を［スタフィロコッカス・ピオゲ
ネス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅ
ｓ　）　ｊと補正する。

ｊ）第３６頁第１０段目１−　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　
Ｐａｒｋ　ＩＪを「ニューモニアエ・パーク■（ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ　ＰａｒｋＩ）Ｊと補正する。

ｋ）第３６頁第１１段「Ｇｒｏｕｐ　Ｄ　Ｊを「クルー
プＤ　（Ｇｒｏｕｐ　Ｄ　）　Ｊと補正する。

１）　第３６頁第１３段目を［ヘモフィルス・インフル
エンザｘ　（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎ
ｚａｅ　）　Ｊと補正する。

４）第３７頁第６行［Ｗａｒｒｅｎ　−Ｂａｃｔｅｒｉ
ｏｌ　、Ｊを［ワレン・ウィックら、Ｊ、バタテリオロ
ジー（Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｌ、　）　Ｊ　ト補正する。

５）第３８頁の表、第１段目の［Ｓ　ｔａｐｂｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ　Ｊを１スタフイロコツカス・
アウレウス（（５Ｌａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ
ｅｕｓ　）　Ｊ、［Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏ
ｇｅｎｅｓ　Ｊを「ストレプトコッカス・ピオゲネス（
５ｉｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）　
Ｊ、そして「５Ｌｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ　Ｊを「ストレプトコッカス・ニューモニ
アエ（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ　）　Ｊと補正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： １式中、Ｗは、一般共通式（２）： で示されるＡ３５５１２のＡ、Ｂ５Ｃ５ＥおよびＩ４囚
   子、Ａ３５５１２Ｂのプソイドアグリコン、Ａ４１０３
   ０のＡ、ＢＳ’ＣＳＤ、Ｅ、ＦおよびＧ因子、Ａ４７９
   ３４、リストセチンＡ１リストセチンＡのプソイドアグ
   リコン、アクタプラニンのＡ、Ｂ、、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ，
   ａ、　Ｃ２ａ、　Ｃ３、Ｂ９、Ｂ２、Ｅｌ、Ｇ、に、Ｌ
   、Ｍ、Ｎ＃Ｊ：Ｉ１０因子、オヨヒアクタプラニンのプ
   ソイドアグリコンから選ばれる糖ペプチド抗生物質の残
   余部分を表ねし、Ｒは式： ％式％ （式中、１）、ｒおよびＳはＯまたは１、ｍおよびｎは
   ０〜１０の整数、Ｒ１は水素、ハロゲン、０１〜Ｃ１の
   アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、フェニル、Ｃ
   ５〜Ｃ８のシクロアルキル、ナフチル、インデニル、テ
   トラリニル、デカリニル、アダマンチル、３〜８原子か
   ら成る単環式複素環系または６〜１１原子がら成る環式
   複素環系であり（ただし、環系の少なくとも１原子は炭
   素であり、環系の少なくとも１原子はＯ，ＮおよびＳか
   ら選ばれるヘテロ原子である）、Ｒ１、および−（ＣＨ
   ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−で示される連結アルキ
   ル基は、１個または２個のハロゲン、メチル、エチル、
   メトキシ、アミノ、Ｎが保護されたアミ７、メチルアミ
   ノ、ジメチルアミノ、アセトキシ、アセト、アミノ、カ
   ルボメトキシ基、または水酸基で置換されていてもよく
   　（但し、もしこの置換基がハロゲンまたはアルキル基
   以外の場合は、いずれの−ＣＨ２一連結基上の置換基も
   １を超えることがない）、ＸはＯ，Ｓ、＝ＮＨ−１−Ｎ
   （ＣＨ３）−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ＝　ＣＨ’−１−Ｃ
   （ＣＨ３）＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−１または
   ＝Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ，）−であり、Ｒ２は水素、
   Ｃ１〜Ｃ１８のアルキル、またはＣ２〜Ｃ１１１のアル
   ケニル基であり、Ａは２価の酸素、硫黄、スルフィニル
   またはスルホニルであり、Ａ１は２価の酸素、硫黄、ス
   ルフィニル、スルホニルまたは−ＮＨ−であり、Ｙは水
   素、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３のア
   ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ、メルカ
   プト、Ｃ１〜Ｃ３のフルキルチオ、カルバミルまたは０
   １〜Ｃ３のアルキルカルバミルであり、Ｙｌはクロロ、
   ブロモ、またはヨードであり、ＷｌはＣ１〜ＣＩＯのア
   ルキレンまたはＣ２〜ＣＩＯのアルケニレンである。但
   し、１）ｒ＝０の場合は、Ｓは０でなければならず、２
   ）Ｒ２およびＷ基の炭素原子数の総計は、４以上でなけ
   ればならないが、２１を超えず、３）Ｙがメルカプトの
   場合、ＡおよびＡ１はスルフィニルまたはスルホニルと
   はなり得す、４）ＡおよびＡＩがスルフィニルまたはス
   ルホニルの場合は、両者は必ず同じ酸化状態になければ
   ならない。） から選ばれるアシル基である１ で示される化合物またはその塩。 ２、Ｒが（ｂ）式で示される基であって、ＲおよびＳが
   ０、ｐが１、Ｒ２がＣ３−Ｃ，、のアルキルまたはＣ５
   〜Ｃ＋ａのアルケニルである第１項に記載の化合物。 ３、Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）Ａ３５５１２Ｂ、Ｎ
   −Ｌ［Ｎ−（ヘキサノイル）−Ｌ−トリプトフィル］Ａ
   ３５５１２Ｂ、Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
   ニル）−Ｄ−フェニルグリシル］Ａ３５５１２Ｂ、Ｎ−
   （Ｄ−フェニルグリシル）Ａ３５５１２Ｂ、　Ｎ　−［
   Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１−アミノ
   ウンデ力メイル］Ａ３５５１２Ｂ、　Ｎ−（１１−７ミ
   ノウンデカノイル）Ａ３５５１２Ｂ、Ｎ−（７ナノイル
   ）Ａ３５５１２　Ｂ、　Ｎ−ＩＩ）−（ドデシルオキシ
   ）フェニルプロパノイル］Ａ３５５１２Ｂ、Ｎ−［（１
   −テトラゾール）アセチルｌＡ３５５１２Ｂ、Ｎ−（３
   ，５−ジクロロベンゾイル）Ａ３５５１２Ｂ、Ｎ−［（
   ３−シトノン）アセチル１Ａ３５５１２Ｂ、Ｎ−（ノナ
   ノイル）Ａ３５５１２ＢプソイドアグリコペＮ　−［Ｎ
   　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１−７ミノ
   ウンデカノイル］Ａ３５５１２Ｂプソイドアグリコン、
   Ｎ−（１１−アミ７ウンデカノイル）Ａ３５５１２Ｂプ
   ソイドアグリコン、Ｎ　［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
   ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］Ａ４１０３０Ａ、
   　Ｎ−（Ｌ＝フェニルアラニル）Ａ４１０３０Ａ、Ｎ−
   ［４−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）ベンゾイル］Ａ４１
   ０３０Ａ、Ｎ−（７ナメイル）Ａ４１０３０Ａ、　Ｎ−
   （ラウロイル）Ａ４１０３０Ａ、Ｎ−［ｐ−（オクチル
   オキシ）ベンゾイル］Ａ４１０３０Ａ、Ｎ−（３，５−
   ジクロロベンゾイル）Ａ４１０３０ＡＳＮ−［Ｎ−（Ｌ
   ｅｒＬ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル
   ］Ａ４７９３４、Ｎ−（１−−フェニルアラニル）Ａ４
   ７９３４、Ｎ−（７ナノイル）Ａ　４７９３４およびＮ
   −［ｐ−（オクチルオキシ）ベンゾイル］Ａ４７９３４
   からなる群から選ばれる第１項に記載の化合物。 ４、　（ａ）式（２）： （式中、Ｗはｆｆ１１項の場合と同意義である）で示さ
   れる母体となる抗生物質を、式３（ａ）、３　゛（ｂ）
   、または３　（ｃ）： １ （３ａ）　Ｒ’　（ＣＨ２）ＩＩＩ−Ｘｐ　（ＣＨ２）
   ｎ−Ｃ−ＯＨおよび ｙ゛ （式中、Ｘ、Ａ、Ａ’、Ｗ’、ｍ、ｎ、９．’ｒ、８％
   Ｒ１およびＲ２は第１項の場合と同意義である）で表わ
   される化合物の活性誘導体でアシル化し、（１１）　（
   ａ）段階で得られた生成物のアシル基か１ Ｒ’−（ＣＨ２）ｍ−Ｘｐ　（ＣＨ２）ＩＩ−Ｃ−であ
   って、そのＲ１、（ＣＨ２）Ｉｌ）−１または−（ＣＨ
   ２）ｎ−が、Ｎに保護基を有するアミ７基で置換されて
   いる場合、所望によりそのアミノ保護基を除去して式（
   １）のアミン置換化合物を得ることから成る第１項に記
   載の化合物の製造方法。 ５、第４項に記載の方法により製造される第１剛に記載
   の式（１）で示される化合物。 ６、第１項に記載の化合物またはその塩を活性成分とし
   、１個またはそれ以上の生理学的に許容し得る賦形薬ま
   たは但体を含有している獣医学的製剤。 ７．１）第１項に記載の化合物または薬学的に許容し得
   るその塩の有効量および２）標準飼料用糧稼から成る、
   動物の飼料利用効率を増大させる一飼料組成物。 ８．１）第１項に記載の化合物または薬学的に許容し得
   るその塩の有効量および２）標準飼料用糧株から成る、
   授乳用反射動物の乳生産を改善する飼料組成物。 ９、第１項〜第３項のいずれかに記載の式（１）で示さ
   れる化合物の有効量を投与することから成る、温血動物
   の飼料利用効率の増大または成長促進方法。 １０、第１項〜第３項のいずれかに記載の式（１）で示
   される化合物の有効量を投与することから成る、授乳用
   反射動物の乳生産の改善方法。